氨苯碸

氨苯碸 ，本品為白色或類白色的結晶或結晶性粉末，無臭，味微苦。氨苯碸與其他抗麻風藥聯合用於由麻風分枝桿菌引起的各種類型麻風的治療。氨苯碸也可用其他皮膚病的治療。

基本介紹

• 藥品名稱：氨苯碸
• 別名：二氨基二苯碸
• 外文名稱：dapsone
• 主要適用症：抑菌作用

基本信息

中文名稱：氨苯碸

中文別名：4,4'-磺醯基二苯胺; 4,4’-二氨基苯碸; 4-氨基苯碸; 雙(4-氨基苯基)碸; 4-氨基苯基碸;

英文名稱：dapsone

英文別名：4,4'-Diaminodiphenylsulfone; Benzenamine, 4,4‘-sulfonylbis-; 4-(4-aminophenyl)sulfonylaniline;

CAS號：80-08-0

分子式：C₁₂H₁₂N₂O₂S

分子量：248.30100

精確質量：248.06200

PSA：94.56000

LogP：3.92700

物化性質

外觀與性狀：白色結晶粉末

密度：1.361 g/cm³

熔點：175-177 °C(lit.)

沸點：511.7ºC at 760 mmHg

閃點：263.2ºC

穩定性：穩定，可燃，和強氧化劑不相容

儲存條件：庫房通風低溫乾燥,與食品原料分開儲運

安全信息

符號：GHS07

信號詞：警告

危害聲明：H302

包裝等級：III

危險類別：6.1(b)

海關編碼：29309070

危險品運輸編碼：3249

WGK Germany：1

危險類別碼：R22

安全說明：S22

RTECS號：BY8925000

危險品標誌：Xn

生產方法

將4,4'-二氯二苯碸、酮粉，氯化亞酮及氨水加入高壓釜，攪拌下加熱，於170～202℃及3MPa壓力下，反應14h，然後降溫至60℃，經過濾、水洗、乾燥得粗產品4,4'-二氨基二苯碸。根據產品的用途，對粗產品進行精製。例如可將粗產品溶解於10%的鹽酸中，加活性炭脫色，過濾，冷卻至10℃以下，用碳酸鈉溶液調節pH值至2～2.5，離心過濾，再水洗至中性，經乾燥即得成品。收率78%以上。

（1）以對硝基氯苯、對氨基苯磺酸為原料
（2）以對硝基氯苯為原料
（3）以對氯苯磺醯氯和氯苯為原料

用途

胺類固化劑。

藥典標準

來源（名稱）、含量（效價）

本品為4,4'-磺醯基雙苯胺。按乾燥品計算，含C12H12N2O2S不得少於99.0%。

性狀

本品為白色或類白色的結晶或結晶性粉末；無臭，味微苦。

本品在丙酮中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶；在稀鹽酸中溶解。

熔點

本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為176～181℃。

鑑別

（1）取本品，加甲醇製成每1ml中含5μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在261nm與296nm的波長處有最大吸收。其吸光度分別為0.35～0.38與0.59～0.62。

（2）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》412圖）一致。

（3）本品顯芳香第一胺類的鑑別反應（2010年版藥典二部附錄Ⅲ）。

檢查

有關物質

取本品，加甲醇溶解並稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，分別用甲醇稀釋製成每1ml中約含20μg與100μl的溶液，作為對照溶液（1）和（2）。照薄層色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤB）試驗，吸取上述三種溶液各10μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以甲苯－丙酮（2：1）為展開劑，展開，晾乾，噴以含0.5%亞硝酸鈉的0.1mol/L鹽酸溶液，數分鐘後，再噴以0.1%二鹽酸萘基乙二胺溶液。供試品溶液如顯雜質斑點，與對照溶液（1）的主斑點比較，不得更深；如有1～2點超過時，應不得深於對照溶液（2）的主斑點。

乾燥失重

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過1.0%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

含量測定

取本品約0.25g，精密稱定，加水30ml與鹽酸溶液（1→2）20ml，照永停滴定法（2010年版藥典二部附錄ⅦA），用亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）相當於12.42mg的C₁₂H₁₂N₂O₂S。

類別

抗麻風病藥。

貯藏

密封保存。

製劑

氨苯碸片

藥物分析

方法名稱： 氨苯碸的測定—永停滴定法

套用範圍： 本方法採用滴定法測定氨苯碸的含量。

本方法適用於氨苯碸。

方法原理： 供試品加水和鹽酸溶液後，照永停滴定法，用亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，記錄亞硝酸鈉滴定液的使用量，計算，即得。

試劑： 1. 水（新沸放置至室溫）

2. 亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）

3. 鹽酸溶液（1→2）

儀器設備：

試樣製備： 1. 亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）

配製：取澄清的氫氧化鈉飽和溶液5.6mL，加新沸過的冷水使成1000mL。

標定：取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.6g，精密稱定，加新沸過的冷水50mL，振搖，使其儘量溶解；加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近終點時，應使鄰苯二甲酸氫鉀完全溶解，滴定至溶液顯粉紅色。每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度。

貯藏：置聚乙烯塑膠瓶中，密封保存；塞中有2孔，孔內各插入玻璃管1支，1管與鈉石灰管相連，1管供吸出本液使用。

將上述亞硝酸鈉滴定液（0.1 mol/L）稀釋一倍，即得濃度為0.05mol/L的亞硝酸鈉滴定液。

操作步驟： 精密稱取供試品0.25g加水30mL與鹽酸溶液（1→2）20mL，照永停滴定法，用亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，記錄消耗亞硝酸鈉滴定液的體積數（mL），每1mL亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）相當於12.42mg的氨苯碸（C12H12N2O2S），即得。

注1：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一,“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。

藥物說明

藥理作用

本品為碸類抑菌劑，對麻風桿菌有較強的抑菌作用，大劑量時顯示殺菌作用。其作用機制與磺胺類藥物相似，作用於細菌的二氫葉酸合成酶，干擾葉酸的合成。兩者的抗菌譜相似，均可為氨基苯甲酸所拮抗。本品亦可作為二氫葉酸還原酶抑制劑。此外，本品尚具免疫抑制作用，可能與抑制皰疹樣皮炎的作用有關。如長期單用，麻風桿菌易對本品產生耐藥。

藥代動力學

本品口服後吸收迅速而完全。蛋白結合率為50%～90%。吸收後廣泛分布於全身組織和體液中，以肝、腎的濃度為高，病損皮膚的濃度比正常皮膚高10倍。本品在肝內經N-乙醯轉移酶代謝。患者可分為氨苯碸慢乙醯化型和快乙醯化型，前者服藥後其血藥峰濃度亦較高，易產生不良反應，尤其血液系統的不良反應，但臨床療效未見增加。快乙醯化型患者用藥時可能需要調整劑量。口服後數分鐘即可在血液中測得本品，達峰時間為2～6小時，有時為4～8小時，本品存在肝膽循環，所以排泄緩慢，消除半衰期為10～50小時（平均為28小時）。停藥後本品在血液中仍可持續存在達數周之久。約70%～85%的給藥量以原型和代謝產物自尿中排出，少量經糞便、汗液、唾液、痰液和乳汁排泄。

氨苯碸片劑

適應症

本品與其他抑制麻風藥聯合用於由麻風分枝桿菌引起的各種類型麻風和皰疹樣皮炎的治療，也用於膿皰性皮膚病、類天皰瘡、壞死性膿皮病、復發性多軟骨炎、環形肉芽腫、系統性紅斑狼瘡的某些皮膚病變、放線菌性足分支菌病、聚會性痤瘡、銀屑病、帶狀皰疹的治療。可與甲氧苄啶聯合治療肺孢三者聯合用於預防間日瘧。

用法用量

1．抑制麻風口服，與一種或多種其他抗麻風藥合用。成人一次50～100mg，一日一次；或按體重一次0.9～1.4mg/kg，一日一次，最高劑量每日200mg。可與開始每日口服12.5～25mg，以後逐漸加量到每日100mg。小兒按體重一次0.9～1.4mg/kg，一日一次。由於本品有蓄積作用，故每服藥6日停藥1日，每服藥10周停藥2周。

2．治療皰疹樣皮炎口服，成人起始每日50mg，如症狀未完全抑制，每日劑量可增加至300mg，成人最高劑量每日500mg，待病情控制後減至最低有效維持量。小兒開始按體重一次2mg/kg，一日一次，如症狀未完全抑制，可逐漸增加劑量，待病情控制後減至最小有效量。3．預防瘧疾，本品100mg與乙胺嘧啶12.5mg聯合，1次頓服，每7日服藥1次。

氨苯碸

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品可在乳汁中達有效濃度，對新生兒具預防作用。但碸類藥物在G-6-PD缺乏的新生兒中可能引起溶血性貧血。孕婦及哺乳期婦女用藥前應充分權衡利弊後決定是否採用，如確有套用指征者應在嚴密觀察下套用。

兒童用藥

兒童用量酌減，一般對兒童的生長發育無明顯影響。

老年患者用藥

老年患者肝腎功能有所減退，用藥量應酌減。

給藥說明

1.單用氨苯碸治療麻風易產生細菌耐藥性，因此應與其他藥物如氯法齊明、利福平等聯合套用。

2.對查菌陰性即未定類和結核樣型麻風的治療需與其他抗麻風藥聯合服用，持續半年。對查菌陽性的其他類型麻風，需聯合用藥，持續2年。

3.治療皰疹樣皮炎時，應食用無麩質飲食，連續6個月後，氨苯碸的劑量可減少50%、甚至停用。

不良反應

1．本品治療初期，部分患者可產生輕度不適，如噁心、上腹不適、納差、頭痛、頭暈、失眠、無力等，但不久均可自行消失。

2．貧血，可由於溶血、缺鐵或營養不良所致，一般見於治療初期，且能自行糾正。亦可有粒細胞缺乏、白細胞減少等血液系統反應。

3．藥疹，嚴重者表現為剝脫性皮炎，如有發熱、淋巴結腫大、肝、腎功能損害和單核細胞增多，稱為“氨苯碸綜合徵”。

4．急性中毒，一次服用大劑量本品可使血紅蛋白轉為高鐵血紅蛋白，造成組織缺氧、紫紺、中毒性肝炎、腎炎和神經精神等損害，如未及時治療可致死亡。

禁忌症

對本品及磺胺類藥物過敏者、嚴重肝功能損害和精神障礙者禁用。

注意事項

1．下列情況應慎用本品：嚴重貧血、G-6-PD缺乏、變性血紅蛋白還原酶缺乏症、肝、腎功能減退、胃和十二指腸潰瘍病及有精神病史者。

2．交叉過敏：碸類藥物之間存在交叉過敏現象。此外，對磺胺類、呋塞米類、噻嗪類、磺醯脲類以及碳酸酐酶抑制藥過敏的患者亦可能對本品發生過敏。

3．隨訪檢查：(1)血常規計數，用藥前和治療第一月中每周一次，以後每月一次，連續6個月，以後每半年一次。(2)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）測定，如為G-6-PD缺乏者則本品應慎用。(3)肝功能試驗（如尿膽紅素和門冬氨酸氨基轉移酶測定），治療中患者發生食慾減退、噁心或嘔吐時應作測定，如有肝臟損害，應停用本品。(4)腎功能測定，有腎功能減退者在治療中應定期測定腎功能，並據以調整劑量。

4．原發性和繼發性耐氨苯碸麻風桿菌菌株日漸增多，本品不宜單獨用於治療麻風，應與利福平、氯法齊明、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、氧氟沙星、米諾環素、克拉黴素等聯合套用。

5．皮損查菌陰性者療程6個月，陽性者至少2年或用藥至細菌轉陰。對未定型和結核樣麻風的治療需持續3年，二型麻風需2～10年，瘤型麻風需終身服藥。

6．快乙醯化型患者本品的血藥濃度可能很低，需調整劑量。慢乙醯化型患者本品的血藥濃度可能較高，亦需調整劑量。

7．腎功能減退患者用藥時需減量，如肌酐清除率低於4ml/min時需測定血藥濃度，無尿患者應停用本品。

8．用藥過程中如出現新的或中毒性皮膚發應，應迅速停用本品。但出現麻風反應狀態時不需停藥。

9．治療中如出現嚴重“可逆性”發應（I型）或神經炎時，應合用大劑量腎上腺激素。

10．葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏患者套用本品時需減量。

11．治療庖疹樣皮炎時，應服用無麩質飲食，連續6個月，使氨苯碸的劑量可減少50%或停用本品。

藥物相互作用

與丙磺舒合用可減少腎小管分泌碸類，使碸類藥物血濃度高而持久，易發生毒性反應。因此在套用丙磺舒的同時或以後需調整碸類的劑量。2．利福平可刺激肝微粒體酶的活性，使本品血藥濃度降低1/7-1/10，故服用利福平的同時或以後套用氨苯碸時需調整後者的劑量。3．本品不宜與骨髓抑制藥物合用，因可加重白細胞和血小板減少的程度，必須合用時應密切觀察對骨髓的毒性。4．本品與其他溶血藥物合用時可加劇溶血反應。5．與甲氧苄啶合用時，兩者的血藥濃度均可增高，其機制可能為：(1)抑制氨苯碸在肝臟的代謝。(2)兩者競爭在腎臟中的排泄，本品血藥濃度增高可加重其不良反應。6．與去羥肌苷合用時可加減少本品的吸收，因為口服去羥肌苷需同時服用緩衝液以中和胃酸，而本品則需在酸性環境中增加吸收，因此如兩者必須同用時應至少間隔2小時。

藥物過量

過量服用本品主要導致高鐵血紅蛋白血症、溶血、肝腎功能損害和精神障礙。逾量的處理：(1)洗胃，給予活性炭30g，同時給予瀉藥每6小時1次，至少持續24～48小時。(2)緊急情況下，對正常及變性血紅蛋白還原酶缺乏的患者用亞甲藍1～2mg/kg緩慢靜注，如變性血紅蛋白重性積蓄，可重複注射。(3)非緊急情況時，用亞甲藍3～5mg/kg，每4～6小時口服1次，但G-6-PD缺乏患者不能使用。亦可用活性炭，即使在使用本品數小時後仍可套用。