麻醉藥學

麻醉藥理學（Anesthetic Pharmacology）是藥理學的一個分支，主要闡明麻醉實踐過程中常用藥物和機體相互作用的規律和機制。麻醉藥理學與臨床麻醉實踐關係密切，主要教學目的是為學習臨床學科提供必要的基礎理論，指導合理用藥，制定用藥方案，為從事臨床麻醉工作奠定基礎。

一、麻醉藥理學的學科地位

麻醉藥理學根據麻醉學科專業特色，突出藥物在臨床麻醉中的套用，重點講述全身麻醉藥、局部麻醉藥、肌松藥、控制性降壓藥以及血容量擴充藥等。它是麻醉學專業課程的重要基礎課。同時，麻醉藥理學又是一門醫學橋樑課程，不僅是藥學和醫學聯繫的紐帶，還是基礎醫學和臨床醫學銜接的橋樑。深入透徹地理解掌握麻醉藥理學課程內容，有助於麻醉醫學生在將來的臨床工作中科學、合理、有效地使用藥物。

二、麻醉藥理學的發展簡史

麻醉藥理學與神經藥理學和心血管藥理學等一樣，是藥理學的一個分支，是麻醉常用藥物（全麻、局麻、肌松、鎮痛藥及其他麻醉輔助用藥）的藥理學。

中國古代用“麻沸散”及曼陀羅、烏頭、鬧洋花、茉莉花根等，與酒同服麻醉。西歐古代也曾用罌粟、曼陀羅、曼德拉草和酒精等進行麻醉。但這些麻醉效果均不確實且不安全，直到1846年乙醚麻醉的成功，才揭開近代麻醉學的序幕。

1956年氟烷套用於臨床，因麻醉作用強，誘導迅速平穩、甦醒迅速及不易燃燒爆炸等優點迅速取代乙醚而風靡數十年。隨後，甲氧氟烷（已淘汰）、恩氟烷、異氟烷、七氟烷、地氟烷等現代氟化麻醉藥相繼問世，成為吸入麻醉藥的主流。近年來，又開始試用氙氣麻醉。

1970年徐州醫學院的醫務人員率先進行了“中藥麻醉”，最初是用中藥湯劑口服，後經進一步的研究發現其主要藥物是洋金花，而洋金花的主要有效成分是東莨菪鹼，故由中藥湯劑發展為洋金花（總鹼）靜脈複合麻醉，再發展為東莨菪鹼靜脈複合麻醉。

1872年Gre用水合氯醛開啟了靜脈麻醉藥的先河。HelmutWeese於1932年報導了幾千例苯巴比妥靜脈麻醉病例。1934年出現硫噴妥鈉。普爾安1956年用於臨床，隨後羥丁酸鈉（1956年）、氯胺酮（1962年）、依託咪酯（1973）和丙泊酚（1977）先後用於臨床麻醉。

古柯鹼（1884年）是最早用於臨床麻醉的局部麻醉藥，而普魯卡因的合成（1905年）奠定了局部麻醉藥的基礎。丁卡因（1930）、利多卡因（1944）、布比卡因（1960）和羅哌卡因（1988）相繼問世，成為目前最常用的局麻藥。

1935年King從筒箭毒中分離出氯化筒箭毒鹼。1942年Griffiths將其作為肌松藥用於臨床。1951年Theolaff將琥珀膽鹼用於臨床，成為去極化肌松藥的代表。隨後泮庫溴銨、阿曲庫銨、維庫溴銨和羅庫溴銨等非去極化肌松逐漸成為肌松藥的主角。

但自乙醚套用100多年以來，麻醉藥理學卻沒能形成獨立的學科，麻醉藥理學知識多在麻醉學著作內。直到近30年左右，國外才有麻醉藥理學的專著問世。

國內藥理學家中研究麻醉藥理學者很少。吳珏、丁光生和艾世勛是中國第一代臨床麻醉學家，也是著名的藥理學家。他們是國民黨政府根據美國政府的建議，用庚子賠款的經費，於1947年選派到美國學習臨床麻醉的。丁光生先生是唯一健在的著名藥理學家和編輯學家。此外，盛寶恆教授也做過系統的局麻藥毒性防治實驗研究。

1985年徐州醫學院率先開辦了麻醉學本科專業，組建了國內第一個麻醉藥理學教研室，出版了戴體俊主編的《麻醉藥理學》講義（內部印刷），其後又出了修訂版。隨著全國設定麻醉學專業的院校越來越多，便正式出版了全國麻醉學專業試用教材《麻醉藥理學》（鄭斯聚和段世明主編，中國醫藥科技出版社，1990年）。經幾年試用，1996年由上海科學技術文獻出版社出版了段世明和鄭斯聚主編《麻醉藥理學》。2000年，包括段世明教授主編的《麻醉藥理學》在內的麻醉學專業教材（一套7冊）被教育部列為“面向21世紀課程教材”，由人民衛生出版社出版。隨後，《麻醉藥理學》又出版了第二版（戴體俊主編）和第三版（戴體俊和喻田主編）。2006年，人民衛生出版社出版了戴體俊主編的《麻醉藥理學實習指導與習題集》，隨後發展為《麻醉機能實驗學》，後者2011年被評為江蘇省精品教材。2009年，人民衛生出版社出版了戴體俊教授主編的供護理學專業麻醉專科方向使用的《藥理學》。這些教材為麻醉學科的人才培養和麻醉藥理學的發展做出了巨大貢獻。迄今，我國開設麻醉學專業的院校已有60餘所，除本科生之外，還招收了大量的博士和碩士研究生。

為引領藥理學工作者介入麻醉藥理學研究，2010年中國藥理學會麻醉藥理學專業委員會成立，徐州醫學院戴體俊教授任首屆主任委員，2014年連任。

中國藥理學會麻醉藥理學專業委員會成立以來，積極開展活動，每年舉辦1次全國學術會議。2015年4月，還主辦“2015國際麻醉與神經科學論壇”；主編了將普通藥理學與麻醉藥理學有機融合的《簡明藥理學》，2012，2014和2015年《麻醉藥理學進展》及編寫中的《實用麻醉藥理學》和《麻醉藥理實驗方法學》等。

三、麻醉藥理學的研究進展

（一）全身麻醉藥

1.吸入麻醉藥

目前套用最廣的是七氟烷，其次是異氟烷、恩氟烷和氧化亞氮，其餘套用極少或已淘汰。

①作用機制：至今尚未闡明。自乙醚問世170年來，人們進行了大量研究，提出百餘種假說，其中，比較重要的有“脂溶性（脂質）學說”、“熱力學活性學說”、“臨界容積學說”、“相轉化學說”、“突觸學說”和“蛋白質學說”等等。現多數學者認為，“麻醉”是多效應、多機制、多部位和多靶點的。即“麻醉”包括鎮痛、肌松、催眠、意識消失、認知障礙、抑制異常應激反應等諸多效應；各效應的機制可不相同，故沒有所謂的“麻醉”受體；“麻醉”既有受體等特異性機制，也有脂質學說等非特異性機制；全麻藥作用於從腦到脊髓整箇中樞神經系統、周圍神經及肌肉等多個部位；涉及細胞膜脂質、受體、離子通道、載體、轉運體等多個靶點。

②給藥途徑：傳統的吸入麻醉藥均經呼吸道吸入給藥，但人們也在探索其他途徑，如注射和鼻內給藥等。Krantz等1962年就將甲氧氟烷溶於甘油一酯等，給兔、犬、猴靜注。戴體俊等直接給兔、小鼠注射揮發性麻醉藥（乙醚、氟烷、恩氟烷、甲氧氟烷）原液測定sc，ip，im，iv給藥途徑的ED50和LD50等，證實吸入麻醉藥是可以注射給藥的。劉進更製成乳化異氟烷，已被中國國家食品藥品監督管理總局批准臨床試驗。七氟烷還被製成微乳劑。

③其他作用：人們已開始注意吸入麻醉藥對呼吸、循環、發育期及老年期的影響，關注對器官的保護作用。

2.靜脈麻醉藥

目前套用最廣的是丙泊酚，其次是依託咪酯和氯胺酮，其餘如硫噴妥鈉和羥丁酸鈉等套用極少或已淘汰。靜脈麻醉藥的作用機制亦未闡明。僅知氯胺酮則是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的非競爭性阻斷藥，其麻醉作用即與阻斷NMDA受體有關。為減輕刺激性，丙泊酚和依託咪酯均進行劑型改造。水溶性的依託咪酯已製成乳劑。難溶於水的丙泊酚是乳劑，有諸多缺點，其水溶性“前藥”磷丙泊酚（fospropofol）已在美國註冊上市。此外，靜脈麻醉藥也多用靶控輸注。

（二）局部麻醉藥

目前使用較多的局麻藥是利多卡因、羅哌卡因、左旋布比卡因、普魯卡因、氯普魯卡因、丁卡因和布比卡因等。局麻藥的作用機制認為是局麻藥阻滯神經元細胞膜電壓門控鈉通道內側，靶點是鈉通道α亞單位的第D4區的S6節段上的胺基酸殘基。盛寶恆等通過系統實驗提出，治療局麻藥中毒不僅要抗驚厥，更要維持循環功能。

（三）肌松藥

現認為，理想的肌松藥應為非去極化型，故臨床上套用廣泛，成為主流。去極化型肌松藥僅琥珀膽鹼因超速效、短效還在使用。已知去極化型肌松藥為N2膽鹼受體激動劑，但其作用機制仍未闡明。去極化肌松藥至今還缺乏滿意和有效的拮抗藥。非去極化肌松藥除傳統的抗膽鹼酯酶藥外，還可用Sugammadex拮抗。Sugammadex（Org25969）是一個經修飾的γ-環糊精，其三維結構像一個中空的環桶型。其與甾類非去極化肌松藥如羅庫溴銨4個帶正電荷氮間依靠范德華力及氫鍵形成1∶1相對牢固的複合物，從而拮抗甾類非去極化肌松藥的作用，而對苄異喹啉類肌松藥及去極化肌松藥無明顯效果。

（四）鎮痛藥

目前臨床麻醉套用最廣的鎮痛藥是芬太尼（fentanyl）及其衍生物——舒芬太尼（sufentanil）、阿芬太尼（alfentanil）和瑞芬太尼（remifentanil）。它們均為μ型阿片受體激動藥。阿芬太尼的鎮痛強度為芬太尼的1/4，持續時間為其1/3。舒芬太尼與阿片受體親和力強，故其鎮痛作用最強，為芬太尼的5~10倍，持續時間為芬太尼的2倍。瑞芬太尼的效價與芬太尼相似，注射後起效迅速，藥效消失快，是真正的超短效阿片類藥。其結構中有酯鍵，可被非特異性膽鹼酯酶迅速水解，不論靜脈輸注時間多長，其血藥濃度減半的時間（即靜輸即時半衰期，context-sensitivehalf-time）始終在4min以內，故更適合於靜脈滴注用於手術。

（五）血容量擴充藥

人工合成膠體液有羥乙基澱粉、右旋糖酐、明膠和氟碳化合物4類。羥乙基澱粉（HES）於20世紀70年代面世，其研製雖然較晚，但自身發展較快。第一代是高分子量高取代級的羥乙基澱粉；第二代是中分子量中取代級的羥乙基澱粉；第三代是中分子量低取代級的羥乙基澱粉。明膠製劑是以精製動物皮膠或骨膠等為原料，經化學合成的血漿容量擴充藥。目前套用於臨床的明膠製劑主要是尿素交聯明膠和變性液體明膠（琥珀醯明膠）。右旋糖酐於20世紀40年代套用於臨床。因具有擴容時間長，改善微循環和抑制術後靜脈血栓形成等優點，曾用作休克初步治療的首選膠體溶液。但隨著HES、變性明膠的出現，加上右旋糖酐對凝血功能有明顯影響，又有右旋糖酐-半抗體的潛在過敏反應等，右旋糖酐的臨床套用受到限制。目前，臨床常用的製劑是中分子右旋糖酐和低分子右旋糖酐，1966年Clark和Gollan實驗證明自主呼吸的小鼠可以淹沒在常壓下全氟液體中而存活，從而開創了全氟碳化合物作為呼吸氣體載體的生物醫學研究。全氟碳化合物（perfluorocarbons，PFC或perfluorochemicals，PFCS）是將碳氫化合物中的氫原子全部由氟原子替代而產生的合物，直徑在0.2μm以下，是不溶於水的惰性物質，化學性質非常穩定，無毒，在體內不發生代謝轉化。

目前所用的氟碳乳劑主要有2種：Fluosol-DA（20%）和Fluosol-43。PFC的載氧能力主要來自物理性溶解，且遵循亨利定律，即氧分壓和氧含量呈直線關係。隨著氧分壓的改變，氟碳化合物可以溶解或釋放出氧。由於PFC的載氧能力還不強，所以套用時必須使用高濃度氧吸入才能發揮最好作用。

（六）α2腎上腺素受體激動劑

可樂定（clonidine）為α2腎上腺素受體的激動劑，其受體選擇性（α2∶α1，）為220∶1，可鎮痛、鎮靜、降壓、抗焦慮、穩定血流動力學、抑制消化道功能及增強麻醉藥作用。但國內無商品注射液。

右旋美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）是美托咪啶的右旋異構體，為α2受體激動劑，受體選擇性（α2∶α1，）為1620∶1，受體親和力是可樂定的7~8倍，且內在活性也強於可樂定。該藥國內已生產並廣泛套用，其不良反應少，適用於重症監護治療期間氣管插管和使用呼吸機病人的鎮靜。同時，由於“可喚醒鎮靜藥”的特性，使DEX逐漸成為神經外科麻醉和危重監護病房的輔助藥和鎮靜藥。

（七）其他

由於單一藥物難以完成較大手術的麻醉，故臨床上多採用複合麻醉，這使得藥物相互作用問題更為突出。對此，麻醉藥理學工作者進行了大量的基礎與臨床研究，提出“協同”、“拮抗”等定義亟待統一及建議，提出了合併用藥定量分析的建議公式等。此外，在控制性降壓藥、手術性疼痛、神經病理性疼痛、認知功能障礙等方面也有較多進展。

四、麻醉藥理學的發展前景

麻醉藥理學是一門年輕的學科，空白甚多。由於當前麻醉藥理學研究主要是麻醉工作者，當務之急是動員更多的藥理學工作者介入麻醉藥理學研究。已有穩定科研方向者，可研究麻醉藥物在該方向的作用及機制。建議對常用的麻醉藥物進行系統、全面的藥理學研究，明確其作用譜、作用特點、適應證、不良反應及藥代動力學等。由於吸入麻醉藥亦可注射給藥，這應不是難事。麻醉藥物有多種效應，也必然有更多用途，研究成果對豐富藥理學、擴大麻醉藥物適應證均有較大意義。對全麻藥作用機制研究，除與麻醉學家密切合作外，還要與神經學家、影像學家、生物物理學家、計算機專家、藥物學家等多學科合作。相信通過大批藥理學工作者的介入，必將大大推進麻醉藥理學的發展，具有中國特色的中國麻醉藥理學必將傲然挺立！