基本介紹
- 中文名：體細胞突變說
- 創始人：斯拉德
- 時間：1959
- 定義：發生在正常機體細胞中的突變
簡介,解釋,遺傳形式,腫瘤的體細胞突變,幾種人類癌症中體細胞突變,
簡介
體細胞突變說是斯拉德(1959)提出的。這學說認為體細胞突變增加，使功能基因喪失，減少了功能性蛋白質的產生。當突變的負荷超過臨界值時，衰老和死亡發生了。體細胞突變是發生在正常機體細胞中的突變，比如發生在皮膚或器官中的突變。這樣的突變不會傳給後代。體細胞突變與種系突變不同，後者是發生在將成為配子（gametes）（精子和卵子）的細胞中。生殖細胞的突變可傳遞給後代。體細胞突變不會造成後代的遺傳改變，卻可以引起當代某些細胞的遺傳結構發生改變。絕大部分體細胞突變無表型效應。在植物中某些體細胞突變可導致葉形和枝形發生一定改變。
解釋
斯拉德是根據電離輻射能引起基因突變，並縮短動物的壽命的實驗現象提出的。但這一假說不能解釋為什麼經45Gy照射的果蠅反比對照壽命長。電離輻射對人、小鼠、果蠅精原細胞照射時，按理說應是壽命越長的動物，抗輻射最強，實際上恰恰相反，人的精原細胞抗輻射最弱，最強的是果蠅。後來發現，如果照射不引起癌症的話，照射小鼠還能使壽命延長。
體細胞突變學說（somatic mutation theory）認為突變引起的細胞形態變化及功能失調或喪失是人體衰老的重要原因。二倍體細胞中兩條染色體上等位基因都被 某些突變因素擊中時，子代細胞會很快發生形成、功能的改變，甚至死亡。由此可見，二倍體細胞的衰老性改變取決於這種等位基因被擊中的比率以及所造成缺陷的水平。
但是，隨後有些學者以純系品種和非純系品種果蠅、二倍體和單倍體黃峰所做的誘發突變對比研究以及以哺乳動物進行的染色體研究卻在許多情況下不一定出現衰老性結果。所以，體細胞突變與衰老的確切關係尚有待進一步研究。
遺傳形式
惡性腫瘤的遺傳形式可以通過配子傳給後代；但是，惡性腫瘤的散發形式可以通過體細胞突變引起。可能是同一種惡性腫瘤的傳遞形式就有這兩種。 腫瘤可以看作是在個體遺傳素質的基礎上，尤其是在個體對腫瘤的遺傳易感性基礎上，致癌因子引起細胞遺傳物質結構或功能異常的結果。這種異常大多數不是由生殖細胞遺傳得來，而是在體細胞中新發生的基因突變所致。發生突變的癌前細胞在一些促癌因素的作用下發展為腫瘤。因此，有人認為，多數為腫瘤可看成是一種體細胞遺傳病。
在自然界，基因突變是經常發生的，突變如果發生在與細胞增殖有關的基因，就可能導致細胞擺脫正常的生長控制，表現出惡性細胞的表型性狀。
許多致癌物都是致突變物。它們大多數能引起DNA的損傷。這些損傷可以修復，也可以導致細胞死亡。如果DNA的修復不正常，細胞雖可繼續存活，但卻成了潛在的癌細胞，例如在著色性乾皮病時，細胞由於缺乏DNA修復酶，因而在DNA被紫外線損傷後不能正常切除修復，結果導致皮膚癌發生。
腫瘤既然是體細胞突變的結果，則它就起源於單個突變細胞（單克隆）。許多腫瘤細胞群都具有相同的染色體畸變和同工酶，就是腫瘤發生的單克隆學說的證據。
兩次突變說 一些細胞的惡性轉化需要兩次或兩次以上的突變。第一次突變可能發生在生殖細胞或由父母遺傳得來，為合子前突變,也可能發生在體細胞；第二次突變則均發生在體細胞本身，這就是兩次突變（擊中）說。兩次突變說對一些遺傳性腫瘤，如視網膜母細胞瘤的發生作出了合理解釋。遺傳型的視網膜母細胞瘤發病很早，並多雙側性或多發性。這是因為患兒出生時全身所有細胞已有一次基因突變，只需要在出生後某個視網膜母細胞再發後一次突變（第二次突變）。就會轉變成為腫瘤細胞，故較易表現為雙側性或多發性。非遺傳型視網膜母細胞瘤的發生則需要同一個細胞在出生後積累兩次突變，而且兩次都發生在同座位，因而機率很小，因此發病較晚，不具有遺傳性，並多為單側性，但該座位如果已發生過一次突變，則較易發生第二次突變，這也是非遺傳型腫瘤不是太少的原因。
腫瘤的體細胞突變
腫瘤可以看作是在個體遺傳素質的基礎上，尤其是在個體對腫瘤的遺傳易感性基礎上，致癌因子引起細胞遺傳物質結構或功能異常的結果。這種異常大多數不是由生殖細胞遺傳得來，而是在體細胞中新發生的基因突變所致。發生突變的癌前細胞在一些促癌因素的作用下發展為腫瘤。因此，有人認為，多數為腫瘤可看成是一種體細胞遺傳病。
在自然界，基因突變是經常發生的，突變如果發生在與細胞增殖有關的基因，就可能導致細胞擺脫正常的生長控制，表現出惡性細胞的表型性狀。
許多致癌物都是致突變物。它們大多數能引起DNA的損傷。這些損傷可以修復，也可以導致細胞死亡。如果DNA的修復不正常，細胞雖可繼續存活，但卻成了潛在的癌細胞，例如在著色性乾皮病時，細胞由於缺乏DNA修復酶，因而在DNA被紫外線損傷後不能正常切除修復，結果導致皮膚癌發生。
腫瘤既然是體細胞突變的結果，則它就起源於單個突變細胞（單克隆）。許多腫瘤細胞群都具有相同的染色體畸變和同工酶，就是腫瘤發生的單克隆學說的證據。
兩次突變說 一些細胞的惡性轉化需要兩次或兩次以上的突變。第一次突變可能發生在生殖細胞或由父母遺傳得來，為合子前突變,也可能發生在體細胞；第二次突變則均發生在體細胞本身，這就是兩次突變（擊中）說。兩次突變說對一些遺傳性腫瘤，如視網膜母細胞瘤的發生作出了合理解釋。遺傳型的視網膜母細胞瘤發病很早，並多雙側性或多發性。這是因為患兒出生時全身所有細胞已有一次基因突變，只需要在出生後某個視網膜母細胞再發後一次突變（第二次突變）。就會轉變成為腫瘤細胞，故較易表現為雙側性或多發性。非遺傳型視網膜母細胞瘤的發生則需要同一個細胞在出生後積累兩次突變，而且兩次都發生在同座位，因而機率很小，因此發病較晚，不具有遺傳性，並多為單側性，但該座位如果已發生過一次突變，則較易發生第二次突變，這也是非遺傳型腫瘤不是太少的原因。
一些學者認為，體細胞癌變並不一定有基因結構的改變，當基因以外的物質或因素如蛋白質、RNA、生物膜發生了改變，而這些改變也能使與生長、分休有關的基因異常關閉或啟動，此時，細胞也能轉化為癌細胞，這一觀點稱為基因外調節學說。近年來對遺傳印記的研究表明，基因的修飾如甲基化也能影響腫瘤有關基因的表達，從而促進細胞的轉化。
幾種人類癌症中體細胞突變
來自Genentech、Affymetrix和賓夕法尼亞州立大學的研究人員使用錯配修復檢測技術和互補方法，發現了幾種人類癌症中的體細胞突變，文章發表在7月28日的《Nature》線上版上。
研究人員聚集於幾百個乳腺、肺、卵巢、前列腺和胰腺腫瘤中大約1500個編碼基因，發現了近2600個體細胞突變，包括2400多個過去未曾報導過的。正如預料的那樣，突變種類和突變頻率隨腫瘤類型而異，不過多個受影響的基因往往落入腫瘤相關的通路。
Genentech的分子生物學專家，同時也是文章的通訊作者SomasekarSeshagiri及其同事使用了錯配修復檢測技術以及Affymetrix的tilingarray技術，檢測441個腫瘤中大約400萬個DNA鹼基中的體細胞突變，這些腫瘤包括183個乳腺腫瘤、134個肺部腫瘤、58個卵巢腫瘤、58個前列腺腫瘤和8個胰腺腫瘤。
錯配修復檢測技術是由Affymetrix的研究人員MalekFaham開發的，曾於2007年發表在《NatureMethods》上。它利用大腸桿菌甲基化指導的DNA修復機制來發現某個DNA樣品與常見等位基因之間的錯配。根據突變的存在與否，細菌改變了抗生素抗性。
這一次，研究人員特別關注了可能在癌症或相關過程中起作用的基因，分析了1507個基因的編碼外顯子和鄰近的剪接位點。
總的來說，研究小組發現了2576個體細胞突變，影響了967個基因。其中95%的突變是新的，在過去的癌症研究中未曾報導或不在資料庫中。在經常突變的基因中，研究人員檢測了一些蛋白激酶基因和編碼G蛋白偶聯受體的基因。儘管突變常常發生，但突變的頻率和性質通常隨腫瘤類型而異，顯示出癌變遺傳機制的複雜性。
同時，研究小組的統計分析揭示，有77個基因在所檢測的腫瘤類型中明顯更可能突變，包括肺鱗狀細胞癌的19個基因和肺腺癌中的18個基因。當他們使用羅氏454測序來查看另外50個肺部腫瘤中一些新檢測到的突變時，研究小組發現在這些樣本中部分相同基因的突變頻率相當。
研究人員還使用了安捷倫的244K晶片來進行大部分樣本的比較基因組雜交分析，將此數據與突變信息整合，以便縮小潛在的腫瘤抑制子或癌基因。Seshagiri解釋道：“如果基因擴增並突變了，那它們很有可能是癌基因。如果它們缺失了，那么可能是腫瘤抑制子。”
在他們隨後的實驗中，研究小組對準了G蛋白偶聯受體通路中的另一個突變基因——G蛋白亞基基因GNAO1，以及JNK信號通路基因MAP2K4，尋找這些基因的突變對細胞系的影響。
研究小組還在研究更多的癌症樣本和亞型，繼續編寫癌症相關的體細胞突變目錄。通過鑑定這些突變，他們希望了解更多與特定癌症亞型相關的生物學變化，並揭開癌症治療的候選通路。
