症狀體徵,用藥治療,飲食保健,預防護理,病理病因,疾病診斷,檢查方法,併發症,預後,發病機制,
症狀體徵
MODY是一組以胰島素分泌缺陷為特徵的慢性高血糖綜合徵，其胰島素不足程度介於1型及2型糖尿病之間，臨床表現又具有兩者的某些特點，構成了糖尿病疾病譜的中間過渡類型(表2)。
MODY的遺傳異質性決定其臨床表型的異質性特點。一般認為與葡萄糖激酶基因突變有關的MODY 2，因血糖升高而引起的臨床表現較輕，不足一半的患者表現為顯性糖尿病。該亞型外顯率較高而完全，大多數突變攜帶者在青春期即出現血糖水平的輕度升高，因無症狀而未被發現，約50%攜帶突變的婦女於妊娠期通過葡萄糖耐量篩查試驗發現糖尿病，而目前通過家系調查發現的最小MODY 2患者診斷年齡為1周歲。MODY 2病情進展緩慢，許多患者可以長期保持糖耐量減低或輕度空腹高血糖。微血管併發症包括糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病較少見且預後良好，而與大血管併發症相關的危險因素，如高血壓、肥胖、血脂紊亂等也較少在MODY 2患者中聚集，故與之相關的心腦血管併發症也較少見。葡萄糖激酶基因突變除引起血糖增高外，還影響胚胎髮育從而導致新生兒出生體重過低，這可能是胎兒期胰島素分泌不足的結果，但這種現象在其他MODY亞型中並不多見。
由肝細胞核因子突變引起的MODY 1及MODY 3臨床表現相似，外顯率相對較低而不完全，高血糖發生的時間稍晚於MODY 2，60%～70%突變攜帶者在25歲前被診斷為糖尿病，其餘在25～60歲獲得診斷，少數不外顯的突變攜帶者終身不發生糖尿病。這兩種亞型的高血糖情況較為嚴重，胰島素分泌功能以1%～4%比例逐年衰退，而胰島素的敏感性相對正常，大多數患者體重指數較低，臨床症狀明顯，病情隨年齡加重，血糖控制情況常進行性惡化，易並發糖尿病視網膜病變及糖尿病腎病，半數患者最終需要胰島素治療。少數外顯率高的患者由於起病年齡小，病情較重且進展快，易被誤診為1型糖尿病。另外由於HNF-1α還在腎臟表達，HNF-1α基因缺陷可通過改變腎遠曲小管鈉-葡萄糖協同轉運子的表達，使腎臟重吸收葡萄糖能力下降，進而降低腎糖閾，這也是MODY 3臨床表現的特點之一。
IPF1是胰腺發育及胰島β細胞內分泌特異性基因表達的重要轉錄因子，目前僅發現1例因IPF1雜合子突變引起的MODY 4家系，其臨床表現並不嚴格地符合MODY的診斷標準，如平均發病年齡較晚，約為35歲，近幾年的研究發現該基因的某些位點突變似乎與晚發的普通2型糖尿病易感性有關。HNF-1β基因突變所致的MODY 5主要在日本家系中被發現，臨床上除了具有一般MODY共有的遺傳特徵外，大多病情較輕，可伴有腎臟先天性病變(如多囊腎)及腎功能不全，這些腎臟改變可早於高血糖的發生，部分晚期患者可能需要胰島素治療。與NeuroDL/BETA2突變相關的MODY 6家系僅報導2例，其中一例臨床表型與MODY 3類似，而另一例則更接近於普通2型糖尿病，即發病年齡稍晚，體型肥胖且胰島素分泌功能正常等。
除了上述常見的不同MODY亞型之間總體的臨床表型異質性以外，同一種MODY亞型內不同家系，或同一家系的不同成員之間的臨床表現也常不一致，如發病年齡的早晚及糖尿病的嚴重程度等。除考慮突變類型對表型的影響外，環境因素如不同的生活方式及飲食習慣對疾病外顯率的作用可能是其中的原因之一。此外，某些微效基因的突變雖然不足以導致糖尿病的發生，但可對MODY的臨床表型起修飾作用，影響了高血糖的嚴重程度。
用藥治療
MODY的治療仍以糾正代謝紊亂、防止或延緩併發症及延長壽命為目的，因為發病年齡較小，對高血糖的控制應更為嚴格，控制血糖方案可根據不同MODY亞型及高血糖的嚴重程度決定。如MODY 2一般血糖升高較輕微，約2/3的患者可單靠控制飲食和體重，以及適當的運動，而不需要依賴藥物的作用即可獲得良好的血糖控制。另外1/3的患者對磺脲類降糖藥有顯效，除妊娠期患者外，一般無需胰島素治療。對於臨床表現較嚴重的MODY亞型，如MODY 1及MODY 3則常需口服降糖藥或胰島素來控制血糖，其藥物選擇指征和血糖控制標準以及對併發症的監測等與普通2型糖尿病基本相似，但由於其主要病理生理機制為胰島β細胞分泌胰島素的不足，而胰島素敏感性基本正常，故當口服磺脲類等促胰島素分泌劑不能良好控制血糖水平時應儘早使用胰島素治療。
飲食保健
(1) 碳水化合物和纖維素的含量較高;
(2) 脂肪(特別是飽和脂肪)的含量要低;
(3) 儘量少加糖和鹽;
(4) 每次進餐的間隔時間基本相等;
(5) 食物的品種應多樣化
(6) 宜多食高膳食纖維食物，如蕎麥、燕麥、豆類和蔬菜等。
糖尿病患者應在糖尿病醫生和營養師的指導下，按每個人的具體情況制定飲食計畫。應以澱粉類食物(米、面、地瓜、土豆、山藥等)作為主食，宜多吃些蔬菜、瓜果，限量少吃糖、油脂、動物脂肪，根據需要適量進食奶及奶製品、肉類、禽蛋類及堅果類。一般來說，在糖尿病患者的飲食中，碳水化合物占總熱量的55-60%，蛋白質占15-20%，脂肪占25% 糖尿病患者的飲食原則
1、控制體重，控制食量。
肥胖是糖尿病的一個有害因素，而過度消瘦又意味著營養不良，怎樣的身型才算是理想呢?下面這個很簡單的公式可以幫助我們進行自我監測。理想體重(公斤)=身高(厘米)-105顎勬妸鐜版椂鐨勪綋閲嶄笌鐞嗘兂浣撻噸姣旇緝錛屽氨鍙?互鐭ラ亾鑷?繁鐨勪綋閲嶆槸鍚﹀悎涔庣悊鎯充簡銆?最好把體重控制在理想體重的95-105%範圍內)調整飲食和運動可以幫助你減肥或增肥，這最好在醫生指導下進行。控制食量是指在醫生協助下，根據你的身高、體重及活動量，制訂出一個既可以供給足夠的營養，又可以減輕你的胰腺負擔的飲食方案，你應按規定的份量進食。在一般情況下不應任意加減。
2、儘量保持血糖曲線平穩
正常人飢餓時血糖處於低值，每一次進食後，血糖都會升高，此時胰腺便會分泌胰島素以降低血糖。由於糖尿病患者體內胰島素不足或對胰島素不敏感，餐前餐後血糖波動就更大，這對糖尿病是很不利的，怎樣才能避免呢?有以下幾個措施：
(1)少吃多餐，同樣的份量，分次吃完會比一次吃完的效果好。
(2)多選用含膳食纖維的食物，因為膳食纖維可以減慢食物的吸收，延緩血糖的升高，同時又能降低膽固醇，通利大便。富含膳食纖維的食物有：粗糧、糙米紅米、蔬菜、麥片、麥麩、豆類等。
3、避免吃甜食。
患者可根據糖尿病和心肌病的綜合要求，對飲食加於注意。
預防護理
對家系中未發病的突變攜帶者進行早期生活方式的干預以及病情的監測和追蹤，可延緩甚或逆轉疾病的發生。
病理病因
隨著生物學、遺傳學的進展、現已證實MODY的遺傳病因和單基因突變，但實變基因有遺傳異質性。最早確立的MODY基因與疾病連鎖關係是1991年G.L Bell等在研究RW家系中獲得的。他們對該家系5代共360名家系成員進行了長達30年的回顧及追蹤研究，首次發現該家族性糖尿病與第20號染色體長臂(20q12-q13.1)上腺苷脫氨酶(adenosine deaminate，ADA)基因附近區域存在緊密連鎖關係，因此將與該區域存在連鎖關係的糖尿病稱為MODY1。進一步研究發現，MODY1是由存在於該區域的轉錄因子肝細胞核因子-4α(hepatic nuclearfactor-4α，HNF-4α)基因突變引起的。隨著分子生物學技術的發展和遺傳統計方法的進步，以及人們對MODY高度異質性的認識，越來越多的MODY家系被研究報導及分型，目前至少已發現6種MODY亞型，除MODY1以外還包括MODY2/葡萄糖激酶(glucokinase，GCK)，MODY3/肝細胞核因子1α(HNF-1α)，MODY4/胰島素啟動子因子1(insulin promoter factor 1，IPF1)，MODY5/肝細胞核因子1β(HNF-1β)，MODY 6/神經源性分化因子1(NeuroDL/BETA2)。另外還有16%～45%的家系具有典型MODY臨床表現及遺傳特徵，但分子遺傳學機制尚未明確的，稱為MODY-X(表1)。各MODY亞型除遺傳背景不一樣外，臨床表型亦各有特點，是一組異質性的慢性高血糖綜合徵。
疾病診斷
目前無相關資料。
檢查方法
實驗室檢查：
依據力創表現選擇做以下檢查：
1.空腹血糖測定及餐後2小時血糖測定。
2.口服或注射葡萄糖耐量試驗。
3.血漿胰島素測定，血清C肽測定 知道糖尿病分型、治療和預後。
4.肝、腎功能檢查。
5.血總膽固醇，三醯甘油測定。
6.尿量定性、定量檢查及尿酮體定時檢查。
其他輔助檢查：
1.腹部B超檢查 及時了解肝腎及臟器器官質性改變。
2.眼底檢查 及早發現眼底併發症。
3.葡萄糖激酶活性測定。
併發症
1.微血管併發症包括糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病較少見且預後良好，而與大血管併發症相關的危險因素，如高血壓、肥胖、血脂紊亂等也較少在MODY 2患者中聚集，故與之相關的心腦血管併發症也較少見。葡萄糖激酶基因突變除引起血糖增高外，還影響胚胎髮育從而導致新生兒出生體重過低，這可能是胎兒期胰島素分泌不足的結果，但這種現象在其他MODY亞型中並不多見。
2.MODY1及MODY3 病性隨年齡加重，易出現糖尿病視網膜病變及糖尿病腎病。
預後
目前通過對符合MODY臨床表現的家系先證者進行直接測序可以確定突變的存在及疾病的亞型，從而制訂治療方案及估計疾病預後；另一方面，儘管這些MODY基因不是普通2型糖尿病的易感基因，但由這些基因突變而導致的β細胞功能缺陷，可能是普通2型糖尿病的病理生理基礎之一，因此，MODY的研究為多基因普通2型糖尿病提供了很好的模型，有助於理解與2型糖尿病相關的胰島素分泌缺陷的發生機制。
發病機制
6種MODY亞型中，除MODY 2與葡萄糖激酶基因突變有關外，其餘均為調節胰島素基因表達的轉錄因子變異。葡萄糖激酶是葡萄糖酵解的第一個限速酶，在胰島β細胞和肝細胞中催化葡萄糖轉變成6-磷酸葡萄糖。胰島β細胞中的葡萄糖激酶受血中葡萄糖濃度的調節，血糖升高可直接增強葡萄糖激酶活性，使葡萄糖代謝速度加快，進一步促進胰島素的分泌，故胰島β細胞中的葡萄糖激酶有“葡萄糖感受器”之稱；肝臟中的葡萄糖激酶受胰島素調節，進食後血糖升高，胰島素分泌增多，葡萄糖激酶活性增強，促進肝細胞中糖原的合成，該酶缺陷可以導致餐後血糖升高。研究表明，β細胞葡萄糖激酶活性的輕微下降將提高葡萄糖誘導的胰島素分泌的感受閾，這是MODY 2發生的主要機制。目前已發現130種以上與MODY 2相關的葡萄糖激酶突變，包括無義突變、錯義突變、缺失突變等，這些突變通過改變酶活性及酶與葡萄糖或三磷酸腺苷的結合力，使葡萄糖激酶選擇性地對血中葡萄糖濃度的“感受力”下降，胰島素分泌的快速時相延遲或消失，分泌率下降，從而導致不適當的胰島素分泌不足，而β細胞對於其他促胰島素分泌物如精氨酸的刺激反應正常。此外，肝臟葡萄糖激酶的活性降低可導致6-磷酸葡萄糖的生成及肝糖原合成的速度減慢，也是引起高血糖的原因。
另外5種與轉錄因子變異相關的MODY亞型均以原發性胰島素分泌缺陷而非胰島素抵抗為病理生理基礎，但具體發病機制目前仍未清楚。這些轉錄因子主要在肝臟、腎臟、胃腸道及胰腺細胞中表達，彼此之間形成相互調節的網路體系，共同對胚胎期胰腺發育、胰島β細胞的增殖分化以及與葡萄糖及脂代謝相關基因的表達調控起重要作用。例如HNF-1α主要由3個功能區組成，包括氨基端的二聚化區，羧基端的反式激活區，以及中間的核酸結合區，它主要以同二聚體或與HNF-1β以異二聚體形式與所調節的相應基因片斷結合；而HNF-4α是HNF-1α的上游調控因子，由於HNF-4α基因突變所導致的HNF-1α表達下降是導致葡萄糖代謝紊亂的原因之一。關於這些轉錄因子變異引起糖尿病的機制，基因敲除動物模型及體外實驗的結果提供了部分線索，如HNF-1α缺失的小鼠β細胞不能通過糖酵解生成還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide，NADH)，進而使葡萄糖誘導的三磷酸腺苷生成減少，胰島素分泌量降低；而功能性HNF-4α缺失的胚胎幹細胞，由於受該轉錄因子調控的基因包括葡萄糖轉運子-2、醛縮酶B、甘油醛-3-磷酸脫氫酶及丙酮酸激酶等的表達缺陷，影響了葡萄糖的轉運及酵解過程，結果使胰島素分泌受損。另外，HNF-4α還調節脂代謝途徑中載脂蛋白CⅢ(apoprotein CⅢ，Apo C Ⅲ)基因的表達，研究發現某些MODY 1突變攜帶者其血三醯甘油和Apo C Ⅲ濃度明顯低於其無突變的非糖尿病家系成員，這可能與HNF-4α突變引起Apo C Ⅲ表達量下降，進而導致脂蛋白脂酶的活性增加和三醯甘油水平降低有關。IPF1對胚胎期胰腺的發育以及成年期胰腺內分泌特異性基因的轉錄調節起著重要的作用，胚胎期該蛋白的表達缺失，可導致胰腺發育不良，而其雜合子突變則通過下調相關基因的表達，從而影響了胰島素的分泌。
目前已發現至少120種與MODY 3相關的基因突變，而由HNF-4α變異引起的MODY 1相對少見，至今全球共報導了13個家系，MODY 4～6則更少，各1～2例左右。突變包括移碼突變、缺失突變、錯義突變、無義突變等，一般認為，錯義突變多發生在轉錄因子的DNA連線區及同源結構區，主要通過降低轉錄因子與靶基因片斷的連線使下游基因表達減少；而無義突變及移碼突變較少影響靶基因的連線，主要由於突變的存在，改變了反式激活區的序列，從而使該蛋白的轉錄功能缺失，另外突變蛋白還可通過顯性負效應與野生型蛋白競爭靶基因的連線位點，進而使靶基因表達減少
