鄰助作用

背景知識

藥物的變質反應

藥物的變質反應有水解反應，氧化反應，還原反應，異構化反應，脫羧反應以及聚合反應等，其中以藥物的水解反應和氧化反應最為常見。

藥物的水解反應

水解是一類常見的和重要的藥物變質反應，範圍廣泛，包括：鹽的水解、酯的水解、醯胺的水解和其他一些藥物的水解。藥物具有易水解的結構，但必須在適當條件下方能變現，研究影響藥物水解的條件，以便加速、減緩或防止其水解。影響藥物水解的因素較多，主要有水分、溫度、酸鹼性、濃度、介質，鄰助作用等。

鄰助作用的定義及機理

鄰助作用是指在醯基的鄰近位置有親核基團，能引起分子內催化，使水解反應加速。如阿司匹林在中性水溶液中的水解：除酚酯較容易水解外，還由於鄰位羧基負離子的鄰助作用。

青黴素類藥物的水解除β-內醯胺環不穩定之外，還有其側鏈醯基氧原子的鄰助作用。

知識擴展

其他影響藥物水解的因素：

（1）藥物化學結構的電子效應

酯類藥物的水解反應是通過醯氧鍵的斷裂而進行的，所以水解反應的速度取決於羰基碳原子的電子云密度。如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度降低（吸電子基），則水解速度增快;如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度增加（推電子雄），則水解速度降低。

（2）空間位阻的掩蔽作用

空間位阻的掩蔽作用是指在酯類、醯胺類等藥物結構中的羰基兩側具有較大空間體積的取代基，產生較強的空間掩蔽作用，減緩水解反應的速度。酯類藥物結構中的氧原子的電負性比醯胺類藥物結構中的氮原子的電負性大，故甲氧基的吸電子能力比氨基強，誘導效應的結果使酯類藥物比醯胺類藥物水解反應速度快。二者均存在p-n共軛效應，但氨基的給電子共軛能力比甲氧基大，所以共軛效應的結果也使酯類藥物比醯胺類藥物水解反應速度快。

認識水解因素的重要意義

研究藥物的化學穩定性是十分必要的，

首先從病人安全用藥來看，這是十分重要的。當前製藥工業的趨勢是傾向於生產高度專一性、化學結構較複雜及強效的藥物。因而在藥品貯存的全部過程中，病人接受一種劑量均一的藥物是很重要的。

此外，儘管一種藥物在套用方面已經證明是安全的，但其分解產物未必如此。因此，應儘量減少藥物的分解。在製備注射劑時，這一點更加重要，因為質量差的注射劑比其他劑型對人來說具有更大的危險性。藥物的不穩定性即藥物的變質反應有水解及其他醯基轉換反應、自動氧化、異構化、聚合及脫羧等反應，其中，水解和氧化是藥物變質的主要原因。

有機藥物的水解性是其重要的化學性質之一，在藥物的生產、調配、使用、貯存、質量控制和製劑選擇以及工藝工程中，都必須十分注意。對藥物的水解規律有一定的認識，才能利用這些規律為藥物的生產、使用和質量等方面服務，採用適當措施，防止或延緩藥物水解，保證藥物質量和療效。酸、鹼性有機藥物的鹽類和某種化學藥物都具有水解性。