遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏

凝血因子遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏是一種罕見的隱性遺傳性凝血因子缺乏。遺傳性凝血因子ⅩⅢ（FⅩⅢ）是凝血激活途徑中最後一個被激活的蛋白。主要作用是使纖維蛋白鏈α與γ發生交聯，使形成的血凝塊對纖溶作用的抵抗增強，血漿第ⅩⅢ因子是由2條a亞單位和2條b亞單位組成的四聚體糖蛋白即a2b2分子量約為340kDa-鏈蛋白質有活性位點半胱氨酸起轉醯胺酶作用b-鏈無酶作用而具有載體蛋白的功能。因子ⅩⅢ缺乏的出血表現通常比較嚴重，特別是在兒童期即可能發生致命性的臍帶出血和中樞神經系統出血。

基本介紹

• 中文名：：遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏
• 就診科室：：內科

疾病概述

凝血因子

凝血因子遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏

遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏是一種罕見的隱性遺傳性凝血因子缺乏，遺傳性凝血因子ⅩⅢ(FⅩⅢ)是凝血激活途徑中最後一個被激活的蛋白主要作用是使纖維蛋白鏈α與γ發生交聯，使形成的血凝塊對纖溶作用的抵抗增強。血漿中該因子為一個四聚體分子由2個催化A亞單位(FⅩⅢ-A)和2個載體B亞單位(FⅩⅢB)組成。FⅩⅢ和凝血酶原缺乏可能是2種最為罕見的隱性遺傳性凝血因子缺乏(1/200萬）。在遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏患者血漿中FⅩⅢ-A的活性和抗原通常都無法檢測到而FⅩⅢ-B的水平雖然下降但是仍然可以檢測到。尚沒有所謂的因子ⅩⅢ缺乏的病例報導。尚沒有FⅩⅢ基因剔除模型的報導。流行病學：自1960年首例報導以來迄今已有200例遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏。英國的發病率約為1/50萬，美國每年有3～5例新發現 的病例，此病 的常染色體隱性遺傳約1/3病例發生 在雙親有血緣關係的家庭。

疾病病因

醯胺酶遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏是由2條a亞單位和2條b亞單位組成的四聚體糖蛋白即a2b2分子量約為340kD a-鏈蛋白質有活性位點半胱氨酸起轉醯胺酶作用b-鏈無酶作用而具有載體蛋白的功能。凝血酶裂解a鏈的精氨酸37-甘氨酸38肽鍵，暴露活性位點半胱氨酸使第ⅩⅢ因子激活激活的第ⅩⅢ因子(ⅩⅢa)是一種轉醯胺酶在鈣離子參與下 ，催化纖維蛋白單體和多聚體之間的氫鍵連線轉變成以共價鍵醯胺鍵連線，即形成γ-谷氨醯胺-ε-賴氨酸鍵這種交聯連結使纖維蛋白凝塊的穩定性增加。第ⅩⅢa因子通過纖維蛋白的Aα-鏈交聯和抑制連線於交聯纖維蛋白的纖溶酶原對纖溶具有抵抗作用因子ⅩⅢa也將α2-抗纖溶酶交聯於纖維蛋白，這也增加纖溶抵抗。第ⅩⅢ因子嚴重缺乏使纖維蛋白不穩固而容易溶解並減弱了抑制纖溶酶原和交聯α2-抗纖溶酶的作用使對血塊溶解的抵抗減弱，從而引起出血。其特點是創傷後遲緩發生。

遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏

遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏不僅在血漿中存在在血小板巨核細胞和單核巨噬細胞中也存在血漿第ⅩⅢ因子為a2b2結構而在上述細胞內的第Ⅻ因子沒有b鏈分子呈a2結構。第ⅩⅢ因子多表型表達可能與這種分布不同及分子結構不同有關。雖然缺少b鏈細胞內形成的a2第ⅩⅢ因子也有纖維蛋白交聯作用細胞內第ⅩⅢ因子的特殊功能仍沒有確切了解。輸注治療提示了其生理功能輸注後出血症狀停止血漿第ⅩⅢ因子上升，但不能產生完全正常的血凝塊原因是一些患者血漿和細胞內均缺乏第ⅩⅢ因子，輸注治療只糾正血漿第ⅩⅢ因子的缺乏。表明細胞內第ⅩⅢ因子可能在生成正常血凝塊中起作用。

編碼a鏈蛋白質基因位於第6對染色體(6p24～p25)而b鏈的基因位於第1對染色體(1q31～q32.1)血漿中除四聚體第ⅩⅢ因子外也存在未結合的游離b鏈蛋白質。游離b鏈蛋白質的濃度在正常人、雜合子及純合子患者中幾乎恆定。因而第ⅩⅢ因子缺乏是由於a鏈蛋白質的缺乏a鏈的變化也引起a2b2複合物中b鏈濃度的改變但是游離b鏈仍接近恆定雜合子患者有這些第ⅩⅢ因子的蛋白質，止血機制正常。第ⅩⅢ因子濃度 低於1%才發生臨床出血症狀2%～3% 的濃度就可以使出血停止。第ⅩⅢ因子半衰期約10天因而輸注少量血漿即可達到治療目的b鏈蛋白質缺乏引起ⅩⅢ因子缺乏的病例僅有3例報導。許多a鏈基因缺陷已經闡明錯義突變最常見也有無義突變插入突變鹼基缺失等 。

發病機制

FⅩⅢ-A基因突變示意圖

遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏

FⅩⅢ-A和FⅩⅢ-B分別有位於6號和1號染色體上的不同的基因編碼其中 一個長200kb ，由15個外顯子組成；另 一個長28kb ，由12個外顯子組成在已知 的50種基因突變中，有47種位於A基因 3種位於B基因 總共已發現26個錯義突變、4個無義突變、8種剪下位點突變、11種小的缺失（插入）和1種大的缺失基因突變的位點沒有明顯的熱點現象，分布於FⅩⅢ基因的多個位點。有研究表明，FⅩⅢ的突變往往導致蛋白的穩定性下降發生細胞內降解。

上海瑞金醫院上海血液學研究所用尿素溶解試驗和FⅩⅢ抗原（FⅩⅢ ：Ag）測定的結果診斷兩個家系的先證者為因子ⅩⅢ缺乏用PCR核普酸測序和RT-PCR測FⅩⅢα基因的mRNA等法檢測結果顯示 ，家系1先證者在外顯子10第1241位核普酸由C→G導致Ser413→Trp(TCG→tgg)；先證者 的父母為近親婚配在DNA水平上也有同樣位點的突變呈雜合子。家系2先證者及其胞妹 在外顯子第232位核普酸由C→T，導致Arg77→Cys(CGC→TGC)；先證者的父母為近親婚配與其舅父均在DNA水平上有同樣位點的突變。上述兩種突變分別導致家系1和家系2 的因子ⅩⅢ缺乏經查詢這2個基因突變為首次報導圖1為FⅩⅢ-A基因突變示意圖。

檢查

實驗室檢查：

實驗室檢查

遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏

所有常用凝血檢查篩選試驗均正常這些實驗均以纖維蛋白凝塊形成為終點，第ⅩⅢ因子不參與凝塊形成(即纖維蛋白原成為纖維蛋白)及以上階段的凝血過程。常用篩選第ⅩⅢ因子缺乏的實驗室檢查是凝塊穩定性試驗：將纖維蛋白凝塊置於5M尿素溶液或者2%乙酸或者1%單氯乙酸溶液中，在24h內凝塊溶解表明第ⅩⅢ因子嚴重缺乏(<1%)或α2-抗纖溶酶嚴重缺乏。該試驗陰性常會造成第ⅩⅢ因子低下但沒有完全缺乏(1%以E者)的患者以及一些第Ⅻ因子抑制物患者的漏診。當然更不能鑑別雜合子。

進一步應作證實試驗測定酶的活性和蛋白質濃度，並對第ⅩⅢ因子缺乏分型。可對患者纖維蛋白凝塊用放射標記胺類物質滲入蛋白質(如酪蛋白)的方法、免疫化學方法、和掃描以定量γ-和α-鏈的交聯形成。這些方法精確敏感也用於測定治療製品在體內的半衰期以幫助治療有兩種類型第ⅩⅢ因子缺乏症：最常見類型純合子a蛋白質和酶活性均測不到(<1%)，b蛋白質約為正常水平的50%，雜合子a蛋白質約為正常的50%，b蛋白質約80%；另一種少見類型見於日本人和義大利人，特點是b蛋白質缺乏和a蛋白質低水平。有1例患者a蛋白質為24%而b蛋白質約2%，a蛋白質半衰期僅3天，明顯低於正常，血小板第Ⅻ因子正常，患者有出血症狀。在最常見類型中僅很少數病例(<3%)有少量可測到的a蛋白質。

臨床表現

遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏的出血表現通常比較嚴重，特別是在兒童期即可能發生致命性的臍帶出血和中樞神經系統出血。在80%的未接受治療的患者中可能發生臍帶出血，而中樞神經系統出血的比率也高達30%。在包括血友病A和血友病B在內的所有的凝血因子缺乏中，因子ⅩⅢ缺乏發生嚴重出血的機率最高，因此，因子ⅩⅢ 缺乏也最容易被發現和早期診斷。

疾病治療

遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏可每4～6周給以FⅩⅢ濃縮劑或冷沉澱進行預防性治療有研究表明，套用血漿來源的FⅩⅢ濃縮劑可以有效的預防和治療出血。腦出血

遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏

輸注血液或血液製品為主要治療方法一般輸注新鮮冰凍血漿也可用冷沉澱，國外還有從胎盤提取物製備 的或從血漿製備的第ⅩⅢ因子濃縮物胎盤製品僅含a2， 在體內與b-鏈結合，使用安全 較少傳播肝炎和HIV的危險。血漿製品第ⅩⅢ因子濃縮物1單位相當於1ml血漿具有的第ⅩⅢ因子活性由於ⅩⅢ因子半衰期約10天，有效止血僅需少量第ⅩⅢ因子，故上述替代治療可達到滿意的療效。

兒童病例應進行預防治療，因為兒童病例腦出血的可能性很大任何頭部外傷也要積極治療，即使沒有腦出血也要進行預防治療，因為此病出血常呈遲緩性。成人病例是否進行預防治療尚有分歧。預防治療根據a-鏈半衰期及第ⅩⅢ因子低水平可達止血效果8～14天輸注1次，每次300～600ml新鮮冰凍血漿(相當於300～600U)或5～10ml/kg。儘管推薦劑量可使血漿第Ⅻ因子水平達到5%～10%但低到2%～3%也常使出血停止。女性病例妊娠期間應進行預防治療。拔牙治療前也應進行預防治療以避免拔牙後嚴重出血。出血時治療方案與預防治療相同抗纖溶藥物單獨使用止血效果不佳與替代治療合用可能有一定作用。

疾病預防

在兒童期即開始預防性治療的患者可以存活下來由於只要達到正常水平2%～5%的FⅩⅢ因子就可以滿足止血的需要，而且FⅩⅢ半衰期較長（11～14天）因此間隔1個月給以替代治療（如血漿冷沉澱或濃縮劑）就可以達到治療目的因子ⅩⅢ缺乏患者口腔和術後出血的發生率相對低於其他影響凝血酶形成的凝血因子缺乏。傷口癒合不良的發生率也沒有 一般預期的高總體上講，只要預防治療得當，因子ⅩⅢ缺乏可以從一種非常兇險的出血病轉化為臨床表現較為輕微的疾病。但是，預防治療的成功與否很大程度上與能否進行早期診斷有很大關係但是，在大多數開發中國家這種診斷往往難以實施。