基本介紹
流行病學,發病原因,發病機制及病理生理,疾病分類,臨床表現,診斷鑑別,疾病治療,疾病預後,疾病預防,專家觀點,
流行病學
由藥物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%－50%，暴發性肝衰竭的15%－30%。據法國一項調查研究顯示，3年內DILI的發了率月14人/10萬居民/年，其中12%的患者住院，6%的患者死亡。可見住院患者中的DILI只占全部DILI人群中的一小部分。在我國肝病中，DILI的發生率僅次於病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），發生率較高，但由於臨床表現不特異或較隱匿，常常不能被發現或不能被確診。
發病原因
多種藥物可以引起DILI,如抗腫瘤的化療藥、抗結核藥、解熱鎮痛藥、免疫抑制劑、降糖降脂藥、抗細菌、抗真菌及抗病毒藥等。最近研究顯示中藥所致藥物性肝損傷占臨床藥物性肝損傷的4.8%-32.6%，已成為一個不容忽視的問題，另外一些“保健品”及減肥藥也經常引起DILI，需引起大家高度注意。
發病機制及病理生理
要了解藥物致肝損傷的機制，首先需了解藥物在肝臟中的代謝特點。通常經消化道吸收的藥物，經過門靜脈進入肝臟。肝臟是藥物聚集、轉化、代謝的重要器官，大多數藥物在肝內的代謝過程包括轉化與結合兩個時相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝反應主要包括氧化、還原和水解反應，藥物經過此相反應後極性增高，即水溶性增大，易於排出體外，參與Ⅰ相代謝的酶主要是細胞色素P450(CYP);Ⅱ相代謝反應主要為結合反應，經過此相反應後，藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團結合，形成極性更強的物質，通過膽汁或尿液排出體外。有些藥物僅需Ⅰ相代謝，有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態性，因此，不同個體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。在有些個體，有些藥物在此代謝過程中會產生有毒或致癌的物質，進一步造成肝損傷，或原本不具抗原性的藥物，在肝內轉化後形成具有抗原性的代謝產物，引起免疫性肝損傷。
藥物主要通過兩種機制來造成肝損傷：
① 藥物及其中間代謝產物對肝臟的直接毒性作用：
藥物經CYP代謝產生的親電子基、自由基等活性代謝產物，通常與谷胱甘肽(GSH)結台而解毒．並不產生肝損傷。但過量服藥或遺傳性藥物代謝異常時，親電子基、自由基等活性代謝產物大量生成，耗竭了肝內的GSH，並且通過與細胞膜磷脂質的不飽和脂肪酸結台發生脂質過氧化反應。造成膜的損害、鈣－ATP的自穩性受到破壞，使線粒體損傷、肝細胞壞死；親電子基團還可通過與肝細胞蛋白半胱氨酸殘基的琉基、賴氨酸殘基的氨基等親核基團共價結合，致肌動蛋白凝聚而細胞骨架破壞，使細胞膜失去其化學及生理特性而產生細胞壞死。藥物及其代謝產物亦可干擾細胞代謝的某個環節，影響蛋白的合成或膽汁酸的正常分泌，使肝細胞損傷或/和膽汁淤積。這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預測的，並在動物身上可以複製出來。
②機體對藥物的特異質反應（idiosyncracy）,包括過敏性(免疫特異質)及代謝性(代謝特異質)。前者主要是由於藥物或其活性代謝產物作為半抗原，與內源性蛋白質結合形成具有免疫原的自身抗體，可誘導肝細胞死亡或被破壞；這種免疫原還可以被CD4+細胞識別，誘導產生一些細胞因子，進一步激活CD8+T細胞，引起Fas或穿孔素介導的肝細胞凋亡、細胞損傷。後者主要與個體藥物代謝酶遺傳多態性，出現對藥物代謝能力降低，使藥物原型或/和中間代謝產物蓄積，產生對肝細胞的毒性。機體對藥物的特異質反應所誘導的DILI與用藥劑量和療程無相關性，此種肝臟損傷僅發生在個別或少數人身上，對大多數人是安全的，是不可預測的，在實驗動物模型上也常無法複製出來。
疾病分類
急性藥物性肝病按照臨床表現特徵，根據國際醫學科學理事會的標準，又分為肝細胞性藥物性肝病（ALT/ALP>5）、膽汁淤積性藥物性肝病（ALT/ALP<2）及混合性藥物性肝病（5 >ALT/ALP>2）。
慢性藥物性肝病有分為慢性肝實質損傷（包括慢性肝炎及肝脂肪變性、肝磷脂沉積症等）及慢性膽汁淤積、膽管硬化、血管病變[包括肝靜脈血栓、肝小靜脈閉塞症(VOD)、紫癜性肝病（肝紫斑病）]、非肝硬化性門脈高壓（特發性門脈高壓）。
臨床上還要亞臨床性肝損傷，亦稱肝臟的適應性反應，僅表現為血清丙氨酸氨基移酶和(或)ALP水平輕微升高，一般不超過正常範圍上限的3倍，常常自行回復,但如為特異質或過敏體質，繼續用藥有可能發生嚴重致命的不良反應，需引起注意。
臨床表現
藥物性肝病可以表現為目前所知任何類型急性或慢性肝臟疾病，其中急性肝損傷約占報告病例數的9O%以上，少數患者可發生威脅生命的暴發性或重症肝功能衰竭。
急性藥物型肝病若為肝細胞型，可表現為肝炎型，在黃疸出現前1～2天有乏力、胃納減退、上腹不適、噁心、嘔吐、尿色深等前驅症狀。嚴重病例可呈肝衰竭表現，可並發肝昏迷而死亡。生化檢查ALT、AST明顯增高，可伴有血清膽紅素升高；亦可表現為脂肪肝型，臨床特點為脂肪肝、氮質血症和胰腺炎。一般在連續用藥3～5天以上，出現噁心、嘔吐、厭食、上腹痛、尿色深、肝腫大、黃疸、腎功能減退，有少尿、血尿素氮增高及代謝性酸中毒。生化檢查ALT及AST明顯增高，血清膽紅素一般低於 17.1μmol/L，亦可高達51.3μmol/L。凝血酶原時間延長，偶有血糖過低，本病預後差，如不及時停藥，病死率很高。急性藥物型肝病還可表現為肝內膽淤型藥物性肝炎，包括單純淤膽型，臨床表現為起病隱襲，常無前驅症狀，發病時無發熱、皮痛或嗜酸粒細胞增多。黃疸輕，於停藥後很快消失。生化檢查AST增高，鹼性磷酸酶和膽固醇大多正常；淤膽伴炎症型肝炎可有發熱、畏寒、噁心、腹脹、乏力、皮疹，隨後出現黃疸，皮膚瘙癢，大便色淺，肝大並壓痛，嗜酸細胞增加。生化檢查膽紅素、ALT、AST、膽固醇及鹼性磷酸酶均中高度升高。混合型藥物性肝炎既有肝炎型的表現亦有膽汁淤積的表現。
根據臨床類型不同，慢性藥物性肝病可以有慢性活動性肝炎或脂肪性肝病、膽汁淤積性肝病等表現，如為血管病變[包括肝靜脈血栓、肝小靜脈閉塞症(VOD)]、非肝硬化性門脈高壓（特發性門脈高壓），臨床上主要為門脈高壓的表現。如出現腹水、肝臟腫大、腹部膨隆及黃疸等， VOD患者可出現肝衰竭，表現為血清膽紅素迅速升高、體重明顯增加，示V0D病情嚴重，病死率近100%。
診斷鑑別
藥物性肝病診斷是排除性診斷。參考新英格蘭雜誌（N EnglJ Med，2006;354:731-739）文獻，可按照右圖所示流程進行診斷。
目前臨床上參考的診斷標準有日本“藥物與肝”研究會診斷標準1978 、1988年，Danan提出了“藥物性肝損傷歐洲共識會診斷標準”、1993年國際共識會通過改良的Danan方案 、1997年，Maria方案、2003年DDW-Japan日本肝病學會方案等。這些診斷標準所列的參考指標包括服藥至肝損出現的時間規律性、停藥後肝臟生化指標迅速改善的病程、能排除其它病因或疾病所致的肝損傷、再次用藥後，迅速激發肝損傷，ALT至少升高至正常範圍上限的2倍以上。臨床上對藥物性肝病診斷的基本條件包括有藥物暴露史和相適應的潛伏期（通常1-4周）、排除其他原因或疾病所致的肝功能損傷、停藥後，肝功能指標應有所改善；參考條件包括有肝外系統表現、嗜酸性粒細胞增多(大於6%)、相關藥物致敏的巨噬細胞移動抑制試驗及 (或)淋巴細胞轉化試驗等免疫學檢查陽性、有藥物性肝病的組織學改變、偶爾因再次給藥，迅速激發肝病復發。
藥物性肝病診斷的結論用非常可能、很可能、可能、不象、無關等表述，而沒有確診的診斷。
疾病治療
治療原則包括立即停用有關或可疑藥物（治療關鍵）、促進致肝損藥物清除和套用解毒劑、套用肝細胞保護劑、治療肝功能衰竭。
⑴立即停藥：一旦確診或懷疑與藥有關，應立即停用一切可疑的損肝藥物，多數病例在停藥後能恢復。
⑵支持治療：
①注意休息，對重症患者應絕對臥床休息。
②補充足量熱量、足量的蛋白質、多種維生素如維生素C、E、B等以利肝細胞修復和再生。
⑶解毒治療：急性中毒的患者可採取洗胃、導瀉、活性炭吸附等措施消除胃腸殘留的藥物，採用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換等方法快速去除體內的藥物；解毒劑的套用:包括非特異性如谷胱甘肽、N-乙醯半胱氨酸、硫代硫酸納、甾體類激素、UDCA 、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂醯膽鹼等及特異性螯合劑如二巰丙醇、青黴胺、 巰丁二 酸、巰乙胺、依地酸鈣鈉等。
⑷抗炎保肝治療：根據患者的臨床情況可適當選擇抗炎保肝藥物治療，包括以抗炎保肝為主的甘草酸製劑類、水飛薊素類、抗自由基損傷為主的硫普羅寧、還原型谷胱甘肽、N-乙醯半胱氨酸、保護肝細胞膜為主的多烯磷脂醯膽鹼 、促進肝細胞代謝：腺苷蛋氨酸、葡醛內酯、複合輔酶、門冬氨酸鉀鎂、促進肝細胞修復、再生的促肝細胞生長因子、促進膽紅素及膽汁酸代謝的腺苷蛋氨酸、門冬氨酸鉀鎂、熊去氧膽酸等。一些中藥製劑如護肝寧、護肝片、雙環醇、、五酯膠囊等也可選擇。症狀嚴重者、重度黃疸在沒有禁忌症的情況下可短期套用糖皮質激素治療。原則上要儘可能的精簡用藥。
⑸肝衰竭的治療：包括內科支持治療、必要時可考慮人工肝支持療法。對病情嚴重，進展較快者，肝移植可能是唯一有效的治療措施。
疾病預後
一般來說，急性藥物性肝損害如能及時診斷、及時停藥，預後多數良好。經適當治療後，大多數於1～3個月內肝功能逐漸恢復正常。少數發生急性重型肝炎、急性脂肪肝者，需人工肝支持或肝移植治療，病死率較高；慢性藥物性肝損害，臨床表現隱匿，常常不能及時診斷和停藥而預後不好。慢性肝內膽汁淤積，輕者預後較好，重者黃疸遷延而發展到膽汁淤積性肝硬化後，預後較差。
疾病預防
要了解藥物性肝病的最新信息，儘量避免套用有肝損傷的藥物，如必須使用，應從小劑量開始，密切監測,合用保肝藥（抗腫瘤藥等）；避免超劑量服藥和療程過長，避免頻繁用藥或多種藥物混合套用，高度重視中草藥引起的肝損傷；注意原有疾病可能誘發藥物性肝損傷，對肝腎功能不良的患者應注意減量套用；避免各種促進或誘發藥物性肝損傷的因素如：空腹服藥；長期營養不良狀態下服藥；嗜酒者或飲酒後服藥；與苯巴比妥或氯丙嗪類藥物同時服用；加強宣教，合理用藥；及時報告藥物套用中出現的不良反應；加強藥物性肝病的監測；完善上市後藥物不良反應的報告系統；建立、健全藥物性肝病的資料庫。
專家觀點
中藥也可引起藥物性肝病，不容忽視；藥物性肝損傷的診斷是排除性診斷，需排除已知肝病的病因；病理檢查結果可做為藥物性肝病診斷的重要提示，但不是確診依據；藥物性肝病診斷的結論用非常可能、很可能、可能、不象、無關等表述，而沒有確診的診斷。藥物性肝病的治療是綜合治療，對於暴發性肝衰竭者，肝移植可能是唯一有效的治療措施。
