艾地苯醌

艾地苯醌(Idebenone, IDBN)化學名為 6-(10-羥基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌，為黃色結晶或結晶性粉末，無臭。極難溶於水，極易溶於氯仿、甲醇或無水乙醇，易溶於醋酸乙酯，難溶於正已烷。是日本武田藥品工業株式會社1986年開發上市的一種智慧型促進藥；對線粒體功能有激活作用，對腦功能代謝和腦功能障礙有改善作用，能提高腦內葡萄糖的利用率，促進ATP生成；能改善腦內神經遞質5-羥色胺的代謝，具有較強抗氧化和清除自由基的作用。在臨床上主要用於治療與氧化壓迫有關的中樞神經系統退化疾病,如帕金森病、阿爾采默氏病、多梗死性痴呆、大腦局部貧血及腦衰等，也用於弗里德賴希共濟失調症的治療，同時還可以用於化妝品配方中，具有清除自由基、抑制脂質過氧化、抑制炎症、抑制DNA損傷、光保護、減輕色素沉著等化妝品功效性。

基本介紹

• 中文名：艾地苯醌
• 外文名：Idebenone
• CAS號：58186-27-9
• 分子式：C19H30O5
• 分子量：338.43900
• 密度：1.08 g/cm3

化合物簡介

中文名稱：艾地苯醌

中文別名：2-(10-羥基癸基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌；艾地苯；2-(10-羥基癸基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-2，5-環己二烯-1，4-二酮；6-(10-羥癸)-2，3-二甲氧-5-甲-1，4-苯醌;

英文名稱：idebenone

英文別名：Idebenona [Spanish]；CV 2619；UNII-HB6PN45W4J；2-(10-hydroxydecyl)-5，6-dimethoxy-3-methylcyclohexa-2，5-diene-1，4-dione;

CAS號：58186-27-9

分子式：C₁₉H₃₀O₅

結構式：

分子量：338.43900

精確質量：338.20900

PSA：72.83000

LogP：3.46230

編號系統

CAS號：58186-27-9

RTECS號：GU5290000

物化性質

外觀與性狀：從石油醚得橙色針狀結晶，熔點46~50℃。從己烷-乙酸乙酯得結晶，熔點52~53℃。極易溶於氯仿、甲醇或無水乙醇，易溶於乙酸乙酯，溶於多數有機溶劑，難溶於正己烷，幾不溶於水。

密度：1.08 g/cm3

熔點：52-55℃

沸點：497.3ºC at 760 mmHg

閃點：170.1ºC

折射率：1.502

穩定性：常溫常壓下穩定

儲存條件：室溫

分子結構數據

1、 摩爾折射率：95.23

2、 摩爾體積（cm3/mol）：330.9

3、 等張比容（90.2K）：813.0

4、 表面張力（dyne/cm）：36.4

5、 極化率（10-24cm3）：37.75

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:4.3

2.氫鍵供體數量:1

3.氫鍵受體數量:5

4.可旋轉化學鍵數量:12

5.互變異構體數量:69

6.拓撲分子極性表面積72.8

7.重原子數量:24

8.表面電荷:0

9.複雜度:502

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

生產方法

方法1:

3，4，5-三甲氧基甲苯、10-乙醯氧基癸醯氯和三氯化鋁在二氯乙烷中，冰浴冷卻攪拌2h，再室溫攪拌70h。傾入冰水，二氯甲烷提取，水洗，乾燥。蒸除溶劑，得淺棕色油狀的6-(10-乙醯氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚。然後加入甲醇和氫氧化鈉，室溫攪拌2h。蒸除溶劑，加入水，用鹽酸調至Ph值3。過濾析出的結晶，真空乾燥。粗品溶於氯仿，用矽膠柱分離，先用氯仿-甲醇(95:5)洗脫雜質，再用氯仿-甲醇(90:10)洗脫，收集所需組分，蒸去溶劑，用乙醚-己烷(1:3)重結晶，得白色結晶的6-(10-羥基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚，熔點66.5~68℃，收率63.1%(以3，4，5-三甲氧基甲苯計)。上述產物和醋酸、5%Pd-C及70%高氯酸一起，於室溫常壓加氫20h以上。濾除催化劑後濃縮，加人二氯甲烷，用5%碳酸氫鈉洗滌2次，乾燥。蒸除溶劑得淺色油狀的6-(10-羥基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚，收率95%。該油狀物和新製備的弗瑞麥鹽(Frerny’s salt)、二甲基甲醯胺-水-甲醇(1:1:1)和小量的磷酸二氫鉀於50℃攪拌7h。反應完全後加水稀釋，用二氯甲烷提取，水洗2次，乾燥。蒸除溶劑，用正己烷-乙醚(3:1)重結晶，得橘紅色針狀結晶的艾地苯醌，熔點54~55℃.收率69.6%。

方法2:

3，4，5-三甲氧基甲苯和癸二酸單乙酯的醯氯，在三氯化鋁催化下進行醯化反應，在2位醯化，再水解。然後還原生成10-(2-羥基-3，4-二甲氧基-6-甲基苯基)癸酸，接著氧化為醌，乙酯化再還原酯基為羥基而得艾地苯醌。和方法1的區別僅在於先氧化為醌，而後還原側鏈，操作方法和方法1均相似。

合成路線

如圖：

用途

艾地苯醌慢性腦血管病及腦外傷等所引起的腦功能損害。能改善主觀症狀、語言、焦慮、抑鬱、記憶減退、智慧型下降等精神行為障礙。

艾地苯醌是新型的抗老年性痴呆的特效藥及腦功能代謝及精神症狀改善藥。能改善腦能量的代謝，改善腦功能，並有輕度的降壓作用。臨床用於腦梗死、腦出血及動脈硬化後遺症引起的腦功能障礙、意識低下、情緒紊亂、語言障礙、痴呆等患者。本品有很強的抗氧化作用，艾地苯醌是現有產品中最有效的外用抗氧劑，是已知同類品種中比較優秀的一個品種。

日本武田藥品工業公司研製，1988年12月上市。艾地苯醌是新型的抗老年性痴呆的特效藥及腦功能代謝及精神症狀改善藥，並有輕度的降壓作用。可激活腦線粒體呼吸活性，改善腦缺血的腦能量代謝，改善腦內葡萄糖利用率，使腦內ATP產生增加，抑制腦線粒體生成過氧化脂質，抑制腦線粒體膜脂質過氧化作用所致的膜障礙。臨床用於腦梗死、腦出血及動脈硬化後遺症引起的腦功能障礙、意識低下、情緒紊亂、語言障礙、痴呆等患者。該品毒副反應低。

藥典標準

主要活性成分

6-（10-羥癸基）-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌。按乾燥品計算，含C19H30O5不得少於98.5%。

性狀

橙黃色或橙色結晶性粉末。

在甲醇或氯仿中極易溶解，在無水乙醇或醋酸乙酯中易溶，在水中幾乎不溶。

熔點 本品的熔點為52～55℃。

吸收係數 取本品，精密稱定，加無水乙醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄Ⅳ A）在278nm的波長處測定吸收度，吸收係數（ ）為458~486 。

鑑別

（1）取有關物質檢查項下的供試品溶液2ml，加氰基醋酸乙酯1ml，振搖，再加氫氧化鉀無水乙醇溶液（1→20）2ml，振搖，應顯藍色，放置後，變為綠色。

（2）取吸收係數項下的溶液，照分光光度法測定，在278nm的波長處有最大吸收。取該溶液25ml，加硼氫化鈉5mg，振搖使溶解後，再測定，則在278nm波長處的最大吸收消失，而在290nm的波長處出現最大吸收。

（3）紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致。

檢查

有關物質 取本品，照含量測定項下的方法，加流動相溶解並定量稀釋成每1ml中含0.2mg的溶液，作為供試品溶液；量取適量，加流動相稀釋成每1ml中含0.04mg的溶液，作為對照溶液。取對照溶液20μl注入液相色譜儀進行予試，調節檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為記錄儀滿量程的50-60%。再準確量取上述兩種溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰，保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，按峰面積歸一法計算雜質的總量，應不得大於總峰面積的0.8%。

乾燥失重 取本品，置五氧化二磷乾燥器中，減壓乾燥至恆重，減失重量不得過0.1%（。

熾灼殘渣 取本品1.0g，依法檢查（遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查含重金屬不得過百萬分之十。

含量測定

照高效液相色譜法測定。

色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，甲醇-水（72∶28）為流動相，檢測波長為278nm，柱溫30℃。理論板數按艾地苯醌峰計算應不低於2000，艾地苯醌峰與內標物質峰的分離度應大於5.0。

內標溶液的製備 取醋酸曲安奈德適量，精密稱定，加流動相製成每1ml中約含0.60mg的溶液，搖勻，即得。

測定法 取艾地苯醌對照品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中含0.2mg的溶液，精密量取對照品溶液5ml與內標溶液10ml置25ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取本品適量，同法測定，按內標法以峰面積計算，即得。

藥理作用

艾地苯醌具有抗氧化和清除自由基的活性，還可作為線粒體呼吸鏈中的電子載體加強有氧呼吸。實驗研究發現，艾地苯醌對大鼠大腦缺血和中樞膽鹼、5-HT功能下降導致的遺忘症和學習障礙有減輕作用。能抑制谷氨酸受體激動劑刺激引起的大鼠運動失調，可激活腦線粒體呼吸活性，改善腦缺血的腦能量代謝，改善腦部葡萄糖利用，刺激ATP形成，抑制腦線粒體生成過氧化脂質，抑制腦線粒體膜脂質過氧化作用所致的膜障礙。臨床研究表明，艾地苯醌對絕大多數中度老年痴呆和腦血管疾病引起的痴呆患者的臨床症狀有改善作用。

藥代動力學

6例腦卒中後遺症患者飯後口服本品30mg，Tmax為3.31小時，Cmax為290μg/ml，消除半衰期為7.69小時，尿中未檢出原形藥物，均為代謝物，24小時內尿中排泄率7.32%。

適應症

慢性腦血管病及腦外傷等所引起的腦功能損害。能改善主觀症狀、語言、焦慮、抑鬱、記憶減退、智慧型下降等精神行為障礙。

規格

30mg/片

用法用量

口服，成人每次30mg(1片)，每日3次，飯後服用。

不良反應

不良反應發生率3%左右，主要有過敏反應、皮疹、噁心、食欲不振、腹瀉、興奮、失眠、頭暈等。偶見白細胞減少、肝功能損害。

注意事項

1.長期服用，要注意檢查GOT、GPT等肝功能。

2.對孕婦給予本品安全性還未完全確定，因而對妊娠婦女禁用。

3.由於本藥可向母乳中傳遞，因而授乳婦女應慎用藥。

專家點評

艾地苯醌對自發運動障礙、情緒障礙等的腦卒中後遺症狀、多發性腦梗死所致的記憶障礙，有改善。對輕度腦梗死後遺症，腦出血後遺症，腦動脈硬化症等伴有意識低下、情緒障礙、語言障礙療效顯著。對中度以上症狀改善也有一定療效。

作用原理

艾地苯醌是輔酶Q10的類似物。輔酶Q是生物體內廣泛存在的脂溶性醌類化合物，具有促進氧化磷酸化反應和保護生物膜結構完整性的功能。不同來源的輔酶 Q 其側鏈異戊烯單位的數目不同，人類和哺乳動物是10個異戊烯單位，故稱輔酶 Q10。輔酶Q在體內呼吸鏈質子移位及電子傳遞中起重要作用，它是細胞呼吸和細胞代謝的激活劑，也是重要的抗氧化劑和非特異性免疫增強劑。