脆性X綜合徵

脆性X染色體是指在Xq27~Xq28帶之間的染色體呈細絲樣,導致其相連的末端呈隨體樣結構。由於這一細絲樣部位易發生斷裂。故稱脆性部位(fragilesite)。

產生原因,臨床表現,診斷與防治,遺傳諮詢,
將Xq27處有脆性部位的X染色體稱為脆性X染色體(fragileXchromosome),簡稱fra(x),因此所導致的疾病稱為脆性X染色體綜合徵(fragileXsyndrome)(OMIM309550)。大量資料表明,fra(x)的發生率約占X連鎖智慧型發育不全的病人的1/2~1/3,在一般男性群體中,其檢出率為1.8/1000。其發生率僅次於先天愚型(唐氏綜合徵)。

產生原因

由於脆性X智力低下基因(FMR1)5'非翻譯區遺傳不穩定的(CGG)n三核苷酸重複序列,(CGG)n在正常人中約為8~50拷貝,而在正常男性傳遞者和女性攜帶者增多到52~200拷貝,同時相鄰的CpG島未被甲基化,稱為前突變(premutation)。前突變者無或只有輕微症狀。女性攜帶者的CGG區不穩定,在向後代傳遞過程中拷貝數逐代遞增(即動態突變),以致在男性患者和脆性部位高表達的女性中,CGG重複數目達到200~1000拷貝,相鄰的CpG島也被甲基化,稱為全突變(fullmutation)。幾乎所有患者不表達或只有低表達的FMR1mRNA,從而出現臨床症狀。這是動態突變的典型疾病之一。
另一種位於Xq28的FMR2基因的動態突變導致脆性E智力低下症,與該基因5'非編碼區的GCC重複片段有關,正常重複數目為7~35,前突變為130~150,全突變為230~750。

臨床表現

其典型的特徵為中度到重度的智力障礙,巨睪丸(50%患者睪丸體積達30~50ml,正常值為20ml)、大耳朵、語言障礙、智力低下,智商(IQ)為0~50。由於女性有兩條X染色體,多為攜帶者,其中2/3智力正常,1/3有輕度智力低下。

診斷與防治

根據本病典型的臨床症狀可基本作出診斷。利用染色體核型分析,可對脆性X綜合徵進行確診。脆性X染色體的檢出率受培養基成分和時間的影響。去除培養基中的葉酸或添加誘變劑有利於檢出。女性雜合子的檢出率隨年齡而降低。利用Southern雜交或擴增片段長度多態性(AFLP)檢測方法可對脆性X綜合徵作出準確的基因診斷和產前基因診斷。FMR1基因編碼蛋白的特異性抗體檢測FMRP蛋白,也是脆性X綜合徵診斷的常用方法。
目前本病尚無有效療法,產前診斷和選擇性流產是本病預防的主要手段。

遺傳諮詢

本病屬X連鎖顯性遺傳病,也是常見的染色體病之一。家系分析時,與本病相關的非經典孟德爾遺傳方式包括動態突變、基因組印跡遺傳早現,要特別注意本病前突變的傳遞方式。表型正常的男性傳遞者的前突變基因傳遞給女兒時,重複片段不變或減少,而無臨床症狀的前突變女性攜帶者在傳遞給下一代時,重複數目明顯增加,後代可出現男性患者。通常前突變發生動態擴增為全突變的機率約80%,前突變的重複數目越多,女性配子減數分裂過程中動態擴增的可能性越大,即越容易產生全突變。這一規則在產前診斷和遺傳諮詢中非常重要。
例如一個男性前突變與正常女性所懷胎兒,如果是男胎,不會有患病風險;如果是女胎,則只能是前突變攜帶者,不會是全突變患者。如果該女性攜帶者將來與正常男性結婚後,他們所懷男胎則有可能出現全突變患者。假定前突變動態擴增為全突變的機率為80%,則有1/2×80%=40%的機率生育男性患胎,而只有10%的機率生育正常男胎。同理可推斷,他們所懷女孩,有40%機率為全突變攜帶者,10%機率為完全正常女性。由於X染色體選擇性失活,約30~50%的女性攜帶者也有臨床症狀。本病嵌合體(即同時存在前突變和全突變者)的男性出現智力低下的風險與全突變女性攜帶者相同。

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