基本介紹
疾病病因,胰島素抵抗,腎臟血流動力學改變,脂肪細胞因子,脂毒性,氧化應激,遺傳背景,環境因素,病理表現,光鏡,免疫螢光,電鏡,臨床表現,肥胖標準,肥胖相關性腎病臨床表現,診斷,肥胖相關性腎病的診斷依據,鑑別診斷,疾病治療,減輕體重,糾正胰島素抵抗,糾正腎臟局部血流動力學異常,減肥藥物及手術治療,疾病預後,
疾病病因
胰島素抵抗
肥胖、高血壓、高脂血症、高尿酸血症和高凝狀態構成胰島素抵抗的臨床綜合徵。由於胰島素抵抗的存在，肥胖患者多伴有高胰島素血症，胰島素本身能增加腎小球血漿流量和腎小球濾過率，導致腎小球高灌注、高濾過和腎小球肥大。胰島素能刺激多種細胞因子，如胰島素樣生長因子（IGF-1和 IGF-2）等，進一步加快腎小球肥大的發生。胰島素還能增加腎小管對鈉的重吸收，導致體內鈉、水瀦留和高血壓的形成。在高胰島素血症的刺激下，肝臟脂蛋白合成增加，出現高脂血症。高脂血症不僅可以通過系膜細胞上的低密度脂蛋白（LDL）受體增加細胞因子釋放和細胞外基質（ECM）產生，導致腎小球系膜病變，而且還能直接造成腎小球足細胞的損傷和局灶節段性腎小球硬化樣病變。
腎臟血流動力學改變
腎素-血管緊張素系統（RAS）及交感神經的活化是血流動力學異常導致腎臟損傷的重要通路之一。下述因素可以促發腎素 - 血管緊張素系統的活化：①交感興奮，部分與高瘦素血症有關，可能還與高胰島素血症和胰島素抵抗有關
；②內臟脂肪擠壓腎門和（或）腎實質導致腎臟缺血；③內臟脂肪合成血管緊張素和血管緊張素II-1型受體增加，血管緊張素II通過高血壓、炎症和異常脂質代謝直接或間接造成腎臟結構和功能損害。因此，阻斷RAS的活化，對於減少肥胖相關性腎病的蛋白尿以及延緩腎功能的進展均有明顯的作用。
脂肪細胞因子
脂肪細胞分泌一系列炎性因子，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素 6（IL-6）及 C 反應蛋白（CRP）等。這些細胞因子對腎小球足細胞、系膜細胞和內皮細胞具毒性作用。其他前炎性細胞因子如巨噬細胞和單核細胞趨化蛋白 -1（MCP-1）PAI-1、抵抗素（resistin）等也都參與了這個過程。上述脂肪細胞因子誘發胰島素抵抗，促進細胞游離脂肪酸攝取，增加脂蛋白水平，促進動脈粥樣硬化的形成，從而直接或間接影響腎臟結構和功能。
脂毒性
高脂血症作用於腎小球系膜細胞表面的低密度脂蛋白受體，增加巨噬細胞趨化因子的釋放和細胞外基質的產生。釋放的活性氧氧化低密度脂蛋白，形成氧化低密度脂蛋白，其被巨噬細胞和系膜細胞吞噬後，轉化為泡沫細胞，參與腎小球硬化的發生。低密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白還打亂了腎臟局部前列腺素和血栓素的動態平衡，影響腎小球血流動力學和血管通透性，改變系膜細胞的生物學行為，間接參與腎小球損傷的發生。此外，與白蛋白結合的游離脂肪酸對小管間質有一定的損傷作用，高脂血症對足細胞亦有直接毒性作用，促進蛋白尿的產生。
研究證實，若脂肪位於腹腔內，更易發生RAS的活化，以及胰島素抵抗、脂質等代謝紊亂。這是因為腹腔脂肪的堆積可以使脂解代謝產物直接進入門脈系統，加重脂質代謝紊亂和細胞脂毒性損傷。。此外，腹部脂肪組織堆積，腎臟被包膜下的脂肪緊緊包裹，部分脂肪滲入腎竇，構成了對腎臟的機械壓力，繼而導致間質血管受壓，腎組織缺血，間質細胞浸潤、細胞外基質增多，進一步加重腎臟損傷。
氧化應激
肥胖者體內氧化應激水平明顯增高，活性氧明顯增多。活性氧具有細胞毒性作用，其過多積聚對蛋白質、脂肪和核酸均有損害作用。活性氧不僅有一定的升高血壓的作用，腎臟活性氧明顯增多，還可能通過減少內源性一氧化氮（NO）及內皮源性血管舒張因子的合成，參與腎組織損傷過程。
遺傳背景
遺傳背景在肥胖相關性腎病的發病中起重要作用。肥胖相關性腎病患者中有 56.0% 有肥胖家族史，41.7% 的有高血壓家族史，17.9% 有糖尿病家族史。有研究認為，肥胖相關性腎病的發病有種族差異，高加索人群發生率最高，其次為非洲裔美國人、西班牙裔人，其原因與遺傳背景、社會經濟因素以及生活習性有關。
環境因素
不同種族、人群肥胖發生率的差異除與遺傳背景相關外，飲食習慣與生活習性起更重要的作用。我國的研究表明，不同地區肥胖發生率存在明顯差異，表現為北方多於南方，城市多於農村。隨著經濟的發展，飲食結構與生活習性的變更，肥胖的發生率呈驟然上升的趨勢。
病理表現
光鏡
腎活檢組織學改變包括單純腎小球肥大、局灶性節段腎小球硬化或球性硬化。部分患者伴有腎小球旁器肥大。表現為單純腎小球肥大者腎小球體積普遍增大，系膜區增寬可以不明顯，但腎小球毛細血管襻內皮細胞腫脹、成對，甚至可見泡沫變性。肥胖相關性局灶性節段性腎小球硬化腎組織中未硬化的腎小球體積仍普遍增大，毛細血管襻輕度擴張，略顯僵硬，同時伴節段基底膜增厚，可出現與經典的局灶節段性腎小球硬化相同的組織學改變，如臍部病變和頂部病變等，但以臍部病變多見。腎小管肥大，可以出現小灶性的小管萎縮、纖維化等。血管病變與糖尿病腎病的病理改變相類似，伴有輕至中度的透明變性或彈力層增厚。腎間質小動脈，常伴有進球小動脈呈均勻一致性全層透明變性。
免疫螢光
腎小球可見 IgM 和 C3 沉積，大多沉積在腎小球節段硬化區域。部分患者可表現為 IgM 在腎小球系膜區瀰漫沉積。
電鏡
電鏡下可見腎小球毛細血管襻擴張和系膜區增寬。部分患者可以觀察到腎小球節段硬化，病變部位可見基底膜物質或膜內透明樣物質導致的節段毛細血管襻固縮，足細胞密度明顯的減少。
臨床表現
肥胖標準
肥胖定義為體內貯積脂肪超過理想體重20%以上。肥胖是根據患者的體重指數來診斷的。體重指數=體重（kg）/[身高（m）]2。中國肥胖研究協作組參照國內流行病學資料，將肥胖定義為體重指數≥28.0kg/m2；腰圍：男性>84cm，女性>80cm。超重的標準為：體重指數≥25.0kg/m2。腹型肥胖定義為：體重指數≥28.0kg/m2，內臟脂肪面積>120cm2。歐美國家將肥胖分為3級，I級：體重指數30.0～34.9kg/m2，II級：體重指數35.0～39.9kg/m2，III級：體重指數>40kg/m2
肥胖及肥胖相關性腎病見於兒童、成人及老年人，其中以青壯年為主，44歲以下的患者占77.7%；以男性更為常見，男女比例為 2.1∶1。
肥胖相關性腎病臨床表現
肥胖相關性腎病起病相對隱匿。54.4%的患者臨床無明顯症狀，多在體檢時發現尿檢異常而就診。臨床突出表現為蛋白尿，多以輕、中度蛋白尿為主，而大量蛋白尿（>3.5g/24h）僅占 10.0%。患者尿蛋白量與肥胖程度相關。在體重指數≥35kg/m2患者中，大量蛋白尿的發生率可達30.8%。肥胖相關性腎病患者臨床上雖有大量蛋白尿，但低蛋白血症並不明顯，表現出典型腎病綜合徵（水腫、低蛋白血症）的患者僅占2.22%。
肥胖相關性腎病患者病史中無肉眼血尿發作，鏡下血尿的比例也較低。約 44%的患者伴有腎小管功能異常。腎小管損傷與患者合併存在高血壓、動脈粥樣硬化致使腎缺血有關。此外，睡眠呼吸暫停者伴隨的低氧血症可損害腎小管功能。低氧血症時腎小管上皮細胞因糖酵解增強、乳酸生成增多、脂肪氧化不全，使代謝產物酮體增多，導致酸中毒。細胞內pH降低可引起磷脂酶活性增高，溶酶體膜磷脂被分解，膜通透性增高，致使細胞溶酶體腫脹、破裂和大量溶酶體酶釋放，尿NAG酶升高。如低氧血症能及時糾正，這種損害是可逆性的。部分患者伴腎功能不全，並進展至終末期腎功能不全。肥胖相關性腎病患者絕大多數合併一項或多項代謝紊亂。87.8%的患者伴有胰島素抵抗。76.7%的出現糖耐量受損，其中68%的患者表現為高三醯甘油血症，64.4%的患者為高密度脂蛋白水平降低。
肥胖相關性肝臟損害可以表現為脂肪變性，亦可以表現為肝臟纖維化甚至硬化，臨床表現隱匿，僅僅表現為肝酶升高及肝臟B超瀰漫回聲增強。我們發現肥胖相關性腎病患者有 55.6%合併脂肪肝。其發病機制目前尚未完全明了，文獻報導約6%的超重成年人群和10%的肥胖人群有不同程度的丙氨酸轉氨酶升高，同樣肝酶升高不伴肝炎的人群中有60%存在超重或肥胖。肥胖患者如有飲酒史，肝酶升高可能性更大。這一特點在肥胖相關性腎病患者接受相關藥物治療時應加以考慮。
肥胖患者咽壁黏膜下有多量脂肪堆積，舌體肥厚，舌根上抬，易使舌後墜致使咽腔通道變窄，影響呼吸氣流，產生渦流振動而發生鼾音。肥胖者打鼾比例是非肥胖的2～3倍。部分肥胖者同時合併睡眠呼吸暫停綜合徵，出現該綜合徵的患者可出現低氧血症、高碳酸血症及全身靜脈壓升高。
總之，肥胖除了引起腎臟疾病外，也使其他一些疾病發生的風險增大。
診斷
肥胖相關性腎病的診斷依據
臨床表現達到肥胖標準（我國標準為BMI>28kg/m2）,尿液檢查表現為蛋白尿伴或不伴少量鏡下血尿，部分患者可表現為腎功能不全，常不伴低蛋白血症。腎活檢病理提示腎小球肥大、局灶性節段腎小球硬化或球性硬化。排除其他原發性和繼發性腎小球疾病。
鑑別診斷
2、 局灶節段腎小球硬化症（FSGS）：臨床表現典型腎病綜合症，常伴腎小管損傷，疾病預後不佳。腎活檢病理表現為足細胞病變明顯，伴腎小球節段硬化。而肥胖相關性腎病所致的局灶節段腎小球硬化性病變常發生在血管極，低蛋白血症發生率低。
疾病治療
預防肥胖是減少肥胖相關性疾病的重要措施。肥胖的預防可分為整體預防、選擇性預防和目標預防3個層面。整體預防是針對整個群體，旨在穩定群體肥胖水平，降低肥胖發病率、患病率，提倡健康飲食、運動，戒菸酒，培養健康的生活習慣。選擇性預防是針對高危人群，採取積極的預防措施。重點目標預防則是針對超重與肥胖人群。
減輕體重
肥胖患者提倡低熱量、低脂飲食。亞洲人每日攝入熱量約2510kJ（600kcal），其中脂肪或食用油提供的熱量不超過20%～30%，碳水化合物提供總熱量的 55%～65%，蛋白質提供的總熱量不超過15%。食物的選擇可根據各地區不同的情況而定，一天中食物分布應儘量做到均衡，餐間不應吃零食。鼓勵吃新鮮水果、蔬菜和全麥食品，限制飲酒。
運動在肥胖相關性腎病中的治療作用還包括：①運動可減少體內瘦素的分泌；②運動能改善胰島素抵抗狀態和糖耐量受損；③運動能改善脂肪代謝紊亂；④長期有規律的運動能減少兒茶酚胺的釋放，使交感神經張力下降，血管平滑肌內皮細胞源性舒張功能增強，降低血壓。對於肥胖患者提倡有氧運動與抗阻力運動，如走路、慢跑、騎腳踏車等。
肥胖相關性腎病患者應在醫生指導下，制定出個體的科學飲食和運動方案，持之以恆。減輕體重以達到從根本上治療本病，減少心血管疾病的風險和降低糖尿病的發生，改善長期預後的目的。
糾正胰島素抵抗
胰島素抵抗是肥胖相關性腎病發生的一個重要病理生理基礎，提高胰島素敏感性，是治療肥胖相關性腎病中的有效途徑。目前臨床上套用的胰島素增敏劑主要有噻唑烷二酮類和雙胍類（二甲雙胍）。噻唑烷二酮的不良反應主要為體重增加、水鈉瀦留，在治療中，患者充血性心力衰竭的發生率增加2.5倍。尤其是在與胰島素同時使用時，上述危險的發生率會進一步增加。因此，它的安全性成為臨床上套用的一個問題。
近幾年來，我們通過一系列體內和體外研究，證明大黃酸具有逆轉胰島素抵抗，改善機體代謝紊亂的作用。目前，臨床上套用的製劑為大黃酸膠囊（炎黃保腎膠囊）口服，100mg，每日2次（最大可用至200mg，每日 2 次）。除個別患者有腹痛、腹瀉外，無明顯不良反應。
糾正腎臟局部血流動力學異常
套用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）抑制腎素-血管緊張素系統活性是控制高血壓，糾正腎臟局部血流動力學異常，減少蛋白尿，減輕炎症反應和保護腎功能的有效措施。血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素II受體拮抗劑不僅是肥胖相關性腎病患者高血壓的首選藥物，在血壓正常的患者血管緊張素II受體拮抗劑也是常規治療用藥。我們主張在血壓不低於120/70mmHg的情況下，氯沙坦起始劑量為100mg/d，而纈沙坦的起始劑量為160mg/d。
減肥藥物及手術治療
中樞性減肥藥可增加中樞神經系統厭食神經遞質如去甲腎上腺素、5- 羥色胺、多巴胺等的利用度，抑制攝食中樞。非中樞性減肥藥（如奧利司他）為選擇性胃腸道脂肪酶抑制劑。
對於BMI≥40kg/m 2者，有學者建議採用垂直綁紮成形術和胃旁路手術，減小胃容積，以達到控制食物攝入量，減輕體重的目的。
疾病預後
一般認為肥胖相關性腎病是一預後相對良好的疾病，但文獻中也有一些不同的觀點。Praga 等報導了肥胖相關性腎病的遠期預後，5 年腎存活率為77%，10 年則為51%，預後似乎並不樂觀。目前，國內尚缺乏對肥胖相關性腎病遠期預後的觀察報導。需要指出的是，同樣的治療干預，表現為腎小球單純肥大者對治療反應及轉歸要比腎臟改變為局灶節段性腎小球硬化樣病變者為佳，這也從一個側面反映出腎臟病理改變差異在反映病情程度和判斷預後中的作用。另外，患者的預後還與是否存在高血壓、動脈粥樣硬化和心腦血管併發症有關。
