丹尼爾·J·皮爾斯博士（Dr. Daniel J. Pierce，艾瑞克·麥柯馬克飾演）是一位出色的神經精神病學家，在美國中西部伊利諾州（虛構的）芝加哥密西根湖大學（Chicago Lake Michigan University）任神經科學系教授，是司法神經精神病學領域的先驅權威和達文波特獎獲得者。他同時也是美國聯邦調查局特聘的專家顧問。雖然丹尼爾在課堂上遊刃有餘、魅力無限，深受學生們尊敬和喜愛，但是私下生活里的他確是一個性格自閉不願與人交流的怪人。丹尼爾其實有著難言之隱——他患有偏執型精神分裂症，曾經因此不得不被強制入院治療。然而出於自傲加上對幻想中摯友娜塔莉的留戀，使得丹尼爾對服藥十分牴觸，這也使得他的病情無法得到可靠的控制。為了防止誘發症狀，丹尼爾過著死板程式化的生活，靠數獨、填字遊戲和隨身聽交響樂打發枯燥的時間。但是他過去的學生凱特的到來打破了這個平靜。在幫助調查局破案的過程中，丹尼爾除了提供自己做為學術專家的職業知識外，他的幻覺能讓他將平時清醒往往被忽視的散落疑點和線索用非常的方式串聯起來，而娜塔莉這個“分裂人格”也經常能起到提醒支招的作用。但是同時，過去日常行程的打破也使得丹尼爾的病情在新事物的刺激下變得不穩定。而怕在凱特面前發病的恐懼也使得丹尼爾內心矛盾不堪——一方面他渴望各種疑難案件帶來的智力挑戰，一方面又擔心自己的病情失去控制。
聯邦調查局探員凱瑟琳·露絲“凱特”·莫萊蒂（FBI Agent Katherine Rose "Kate" Moretti，瑞切爾·蕾·庫克飾演）是丹尼爾過去最得意的一位學生。身為警探的女兒，凱特以第三名的優異成績在維吉尼亞州昆迪克（Quantico）的聯邦調查局學院畢業，並被派駐在華盛頓任職。本來前程似錦的凱特，卻因為查案過於積極而被副局長以“有越權調查的傾向”為理由降職打發回了芝加哥的分局。她的歸來也打破了丹尼爾枯燥的公式化生活。凱特在大學時期曾經暗戀丹尼爾，對他的精神病史也有所了解（雖然不知道他曾經被強制入院治療）。與其他人不同，她不僅能夠容忍丹尼爾的各種怪癖，而且還能從他身上找到優點。正是由於她的極力推薦，FBI才雇用丹尼爾擔任刑偵顧問。凱特也經常頂著上級和同事的多方面壓力為丹尼爾的古怪判斷和離譜方法進行辯解，並且多次惹上麻煩。可以說，她是丹尼爾在警方唯一的盟友。
聯邦特工羅傑·普羅伯特（Agent Roger Probert，喬納森·斯卡弗飾演）是凱特在FBI的副手和搭檔。他曾被凱特諷刺為“對女人的理解是一頭霧水”，但是在工作上對凱特十分關心。和其他探員一樣，他對丹尼爾離奇古怪的判斷很是嗤之以鼻，但是照著執行時也算是任勞任怨，甚至曾經冒著車禍的危險充當丹尼爾的替身。從第二季開始，普羅伯特被調往別處工作。
學院院長保羅·海利（Dean Paul Haley，勒瓦爾·布爾頓飾演）是丹尼爾在大學的系主任兼文化人類學教授，也是丹尼爾的好友和大學時期的室友。保羅對丹尼爾的精神病史也很了解，因此對他的怪癖很是包容，也不反對他為FBI辦案，但前提是不能以犧牲學術和授課為代價。因此他對身為助教的麥克斯十分嚴格，經常因為丹尼爾的問題向其施壓。因為丹尼爾在人際關係上不懂得圓滑，保羅經常在行政方面幫忙丹尼爾罩著，並且替他頂住校長方面的壓力。
聯邦助理檢察官唐納德“唐尼”·瑞恩（Assistant U.S. Attorney Donald "Donnie" Ryan，斯科特·沃爾夫飾演）是第二季剛調任芝加哥協助FBI辦案的新任公訴律師，同時也是凱特的前夫。英俊帥氣的唐尼是一位出色的訴訟律師，為了打贏官司他可以不擇手段並完全不顧及他人感受，為此丹尼爾曾經當面將其診斷為自戀型人格障礙。唐尼和凱特在華盛頓共事時相識，兩人陷入熱戀後不顧凱特父親的反對很快就結了婚。但是之後唐尼卻和凱特最要好的朋友發生了外遇，凱特知曉後怒不可竭，兩人分居後凱特也遞交了離婚申請。之後凱特被調回芝加哥工作，一部分原因是因為辦案過度得罪了上司，另一部分也是為了遠離唐尼圖個眼不見心不煩。而唐尼雖然表面上毫不在乎，並聲稱他只是因為工作原因才來到芝加哥，實際上他的真正目的是為了能夠再次接觸凱特並得到她的諒解挽回婚姻。在第二季末，凱特因為私自查案攤上了入室謀殺罪名，唐尼不惜賭上自己前程為她辯護，兩人和好。
罪案第六感 宣傳照
@美劇劇透社