基本介紹
- 中文名：米諾地爾搽劑
- 外文名：minoxidil
- 類型：鉀通道開放劑
- 時間：20世紀60年代
摘要,關鍵字,產品簡介,藥效學,藥動學,臨床套用,藥理作用,不良反應,結語,
摘要
文中綜述了米諾地爾治療脫髮的可能機制、臨床研究和不良反應。
關鍵字
米諾地爾；脫髮
產品簡介
米諾地爾(minoxidil)是由普強公司在20世紀60年代率先推出的鉀通道開放劑，具有擴張血管作用，主要用於治療重度、頑固性高血壓，臨床發現服藥超過1個月的患者可出現不同程度的多毛症。1996年美國食品藥品管理局(FDA)批准普強公司生產米諾地爾搽劑用於治療斑禿和雄激素性脫髮，隨後，法國和英國等歐洲國家也開始上市銷售，近年我國也有5%和2% 的米諾地爾製劑用於臨床。
藥效學
米諾地爾是治療脫髮常用而且有效的藥物，但對其藥理作用及其作用的靶細胞，卻不十分清楚，近年來研究表明，米諾地爾可能是通過以下多種途徑促進毛髮生長。
(一)刺激毛囊上皮細胞的增殖和分化：將正常人的毛囊上皮細胞在不同濃度的米諾地爾液中培養，在微摩爾濃度時米諾地爾可刺激毛囊上皮細胞增殖。米諾地爾硫酸鹽是刺激毛髮生長的活性代謝物，而硫酸轉移酶的活性在毛囊中比表皮和真皮中高。經鼠觸鬚毛囊的體外組織學培養以及採用 s標記的半胱氨酸合成頭髮角蛋白的實驗證實：米諾地爾及其硫酸鹽均具有生髮作用。體外實驗顯示米諾地爾硫酸鹽的作用是米諾地爾的l4倍，若加入磺基轉移酶的抑制劑或硫酸清除劑，可抑制米諾地爾的生髮作用，但對硫酸代謝物的作用無影響。動物實驗顯示：米諾地爾可以增加真皮乳頭、毛母質、外毛根鞘和毛周圍纖維細胞合成的數量，從而延長毛髮生長期，促進毳毛向終毛轉化 。
(二)促使血管生成，增加局部血液供應：毛髮生長依靠毛乳頭的血管網路供給營養，在毛髮的不同生長周期，血管內皮細胞生長因子的mRNA表達不同，生長期血管內皮細胞生長因子mRNA在真皮乳頭細胞中強烈表達，但在退行期和休止期則表達較少。實驗表明，米諾地爾呈劑量依賴性增加血管內皮細胞生長因子mRNA及其蛋白的表達，從而促進真皮乳頭血管形成，增加局部血液供應。
(三)開放鉀通道：鉀通道開放是調節毛髮生長的重要步驟，動物模型的體內外實驗均顯示米諾地爾是鉀通道激活劑，可增加鉀離子的通透性，阻止鈣離子流人細胞內，結果導致細胞中游離鈣離子濃度下降，而有鈣離子時，表皮生長因子抑制毛髮生長 。
(一)刺激毛囊上皮細胞的增殖和分化：將正常人的毛囊上皮細胞在不同濃度的米諾地爾液中培養，在微摩爾濃度時米諾地爾可刺激毛囊上皮細胞增殖。米諾地爾硫酸鹽是刺激毛髮生長的活性代謝物，而硫酸轉移酶的活性在毛囊中比表皮和真皮中高。經鼠觸鬚毛囊的體外組織學培養以及採用 s標記的半胱氨酸合成頭髮角蛋白的實驗證實：米諾地爾及其硫酸鹽均具有生髮作用。體外實驗顯示米諾地爾硫酸鹽的作用是米諾地爾的l4倍，若加入磺基轉移酶的抑制劑或硫酸清除劑，可抑制米諾地爾的生髮作用，但對硫酸代謝物的作用無影響。動物實驗顯示：米諾地爾可以增加真皮乳頭、毛母質、外毛根鞘和毛周圍纖維細胞合成的數量，從而延長毛髮生長期，促進毳毛向終毛轉化 。
(二)促使血管生成，增加局部血液供應：毛髮生長依靠毛乳頭的血管網路供給營養，在毛髮的不同生長周期，血管內皮細胞生長因子的mRNA表達不同，生長期血管內皮細胞生長因子mRNA在真皮乳頭細胞中強烈表達，但在退行期和休止期則表達較少。實驗表明，米諾地爾呈劑量依賴性增加血管內皮細胞生長因子mRNA及其蛋白的表達，從而促進真皮乳頭血管形成，增加局部血液供應。
(三)開放鉀通道：鉀通道開放是調節毛髮生長的重要步驟，動物模型的體內外實驗均顯示米諾地爾是鉀通道激活劑，可增加鉀離子的通透性，阻止鈣離子流人細胞內，結果導致細胞中游離鈣離子濃度下降，而有鈣離子時，表皮生長因子抑制毛髮生長 。
藥動學
米諾地爾外用系統吸收僅為所用劑量的o．3%～ 4．5%。動物實驗證實米諾地爾皮下吸收的量較低，大約為5% ～36% ，30% 一78% 留在皮膚上。頭皮組織內米諾地爾低於給藥量的5% ，大約50%可能以某種方式在頭皮表面散失。搽劑中的藥物含量可能對血漿濃度有影響，Fiedler—Weiss等 用1% 、5%米諾地爾搽劑治療脫髮患者，每次用藥1mL，每日2次，給予1%米諾地爾搽劑3 h後，血漿濃度為0～5 g/L(平均0．63 g/L)，而給予5%米諾地爾搽劑3 h後，血漿濃度為0～48．7 g/L(平均2．1 g/L)。
臨床套用
(一)雄激素性脫髮：Saraswat等 用2%米諾地爾溶液治療男性雄激素性脫髮，每次1 mL，每日2次，3個月時1/3的患者有輕度至中度的毛髮生長，12個月時，56% 患者外觀有明顯改善。一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗比較了5% 、2%米諾地爾和安慰劑治療男性雄激素性脫髮的療效，393例男性患者分成3組，每日2次搽藥，共48周。
結果顯示：5% 米諾地爾促毛髮生長作用明顯優於2%米諾地爾和安慰劑，到48周時，毛髮生長比2%米諾地爾組多45% ，根據毛髮計數5% 米諾地爾比2% 引起的治療反應早，另外，對患者生活質量問卷顯示：5% 米諾地爾更有利於提高患者的心理感覺 。Price等 觀察了5% 米諾地爾、2% 米諾地爾和安慰劑對男性雄激素性脫髮患者頭髮重量和數量的影響，4組患者，每組9例，分別接受5%米諾地爾、2%米諾地爾、安慰劑和不治療，前3組為雙盲研究。結果：用藥96周后，毛髮重量增加依次為5%米諾地爾>2% 米諾地爾>安慰劑，組間差異均顯著，但毛髮數目增加比例差異無顯著性，停止治療再觀察24周，米諾地爾治療者的毛髮重量和數量降至安慰劑水平，表明米諾地爾並不能改變雄激素性脫髮患者的遺傳素質。雖然未做統計比較，但安慰劑和不治療組療效相似。在一項長達5年的臨床試驗中，31例男性雄激素性脫髮患者外搽2% 和3% 米諾地爾，治療1年毛髮再生達到高峰，之後毛髮增長趨緩，4年半至5年時，存在的非毳毛仍明顯多於治療初期 。
結果顯示：5% 米諾地爾促毛髮生長作用明顯優於2%米諾地爾和安慰劑，到48周時，毛髮生長比2%米諾地爾組多45% ，根據毛髮計數5% 米諾地爾比2% 引起的治療反應早，另外，對患者生活質量問卷顯示：5% 米諾地爾更有利於提高患者的心理感覺 。Price等 觀察了5% 米諾地爾、2% 米諾地爾和安慰劑對男性雄激素性脫髮患者頭髮重量和數量的影響，4組患者，每組9例，分別接受5%米諾地爾、2%米諾地爾、安慰劑和不治療，前3組為雙盲研究。結果：用藥96周后，毛髮重量增加依次為5%米諾地爾>2% 米諾地爾>安慰劑，組間差異均顯著，但毛髮數目增加比例差異無顯著性，停止治療再觀察24周，米諾地爾治療者的毛髮重量和數量降至安慰劑水平，表明米諾地爾並不能改變雄激素性脫髮患者的遺傳素質。雖然未做統計比較，但安慰劑和不治療組療效相似。在一項長達5年的臨床試驗中，31例男性雄激素性脫髮患者外搽2% 和3% 米諾地爾，治療1年毛髮再生達到高峰，之後毛髮增長趨緩，4年半至5年時，存在的非毳毛仍明顯多於治療初期 。
藥理作用
當主要成分米諾地爾作用於頭髮表皮細胞時，可延長頭髮表皮細胞的存活期；可以作用於細胞的有絲分裂，延長毛囊上皮細胞存活時間，還可以減少毛囊血管周圍淋巴細胞的浸潤。因此，達霏欣米諾地爾搽劑治療脂溢性脫髮，可謂“多管齊下，促進頭髮再生”。
米諾地爾對女性雄激素性脫髮同樣有效。一項雙盲、安慰劑對照、多中心試驗觀察了2%米諾地爾治療女性雄激素性脫髮的療效，256例女性患者接受治療32周，用精確照像技術客觀評價再生的非毳毛數量，在1 cm 的評估區域治療組平均再生非毳毛23根，而安慰劑組為11根，觀察者認為在接受2% 米諾地爾治療者中13% 有中度的毛髮再生，50%有輕度的毛髮再生，明顯高於安慰劑組，同樣，接受2%米諾地爾治療者中60%報告有新的毛髮生長，也高於安慰劑組¨ 。Price等 觀察了2% 米諾地爾對女性雄激素性脫髮患者頭髮數量的影響，8例患者隨機分為兩組，分別接受2% 米諾地爾或安慰劑治療，32周時收集1 cm 的靶區域內毛髮，計數總的重量、數量，米諾地爾組總毛髮重量增加45% ，而安慰劑組增加1．9% ，毛髮數量平均增加分別為29．9%和一2．6% 。局部外用米諾地爾聯合口服非那雄胺可以提高療效，非那雄胺為Ⅱ型5α一還原酶的一種特異性抑制劑，可以阻斷睪酮轉化為二氫睪酮 在一項開放、隨機、平行對照研究中，100例男性雄激素性脫髮患者Hamilton分級Ⅱ到Ⅳ級，每天277口服非那雄胺1 mg聯合外用2% 米諾地爾持續1年，94．5% 的病例有輕到中度的毛髮生長，5．56% 的患者有密集的毛髮生長，優於單獨外用米諾地爾組或僅口服非那雄胺組，在動物實驗中也顯示二者聯合比單獨用效果好 。
(二)治療斑禿：斑禿是一種常見的慢性炎症性皮膚病，相當比例的患者有自愈傾向，但常見復發，病程長或脫髮廣泛者預後不佳。許多治療可促進斑禿的毛髮生長，但尚未證實哪種辦法可以改變斑禿的自然病程，而且臨床隨機對照研究很少。米諾地爾治療斑禿有一定的療效，並且呈現出一種劑量依賴性。Fiedler—Weiss等 用5%米諾地爾液治療47例嚴重斑禿患者，男20例，女27例，48～60周后，40例(85%)有終毛生長，但大部分達不到美容要求，與既往用1%米諾地爾治療的研究相比，5% 引起毛髮再生的作用明顯優於1% 米諾地爾。Fran．sway等 治療21例患者，女13例，男8例，除2例為脫髮近2/3面積外，其餘均為普禿或全禿，平均病程為11．5年，套用3% 米諾地爾每日兩次外搽1年，僅有12例出現短暫稀疏的毳毛。
(三)化療引起的脫髮：很多藥物影響毛髮的生長周期，引起脫髮。脫髮是抗腫瘤藥物的一個顯著不良反應，米諾地爾可以減輕化療引起的脫髮。Duvic等 對22例女性在術後化療者進行隨機雙盲試驗，接受2%米諾地爾治療者脫髮的程度、毛髮的再生均比安慰劑組好。但先前的研究認為其不能預防阿黴素引起的脫髮 。
(二)治療斑禿：斑禿是一種常見的慢性炎症性皮膚病，相當比例的患者有自愈傾向，但常見復發，病程長或脫髮廣泛者預後不佳。許多治療可促進斑禿的毛髮生長，但尚未證實哪種辦法可以改變斑禿的自然病程，而且臨床隨機對照研究很少。米諾地爾治療斑禿有一定的療效，並且呈現出一種劑量依賴性。Fiedler—Weiss等 用5%米諾地爾液治療47例嚴重斑禿患者，男20例，女27例，48～60周后，40例(85%)有終毛生長，但大部分達不到美容要求，與既往用1%米諾地爾治療的研究相比，5% 引起毛髮再生的作用明顯優於1% 米諾地爾。Fran．sway等 治療21例患者，女13例，男8例，除2例為脫髮近2/3面積外，其餘均為普禿或全禿，平均病程為11．5年，套用3% 米諾地爾每日兩次外搽1年，僅有12例出現短暫稀疏的毳毛。
(三)化療引起的脫髮：很多藥物影響毛髮的生長周期，引起脫髮。脫髮是抗腫瘤藥物的一個顯著不良反應，米諾地爾可以減輕化療引起的脫髮。Duvic等 對22例女性在術後化療者進行隨機雙盲試驗，接受2%米諾地爾治療者脫髮的程度、毛髮的再生均比安慰劑組好。但先前的研究認為其不能預防阿黴素引起的脫髮 。
不良反應
米諾地爾溶液主要不良反應為多毛症。一項大規模的安全性試驗表明，米諾地爾治療雄激素性脫髮安全有效，不增加心血管事件，無明顯系統性不良反應 。由1 333例女性雄激素性脫髮患者參加的安慰劑對照的臨床試驗：自發報告和調查員詢問相結合，調查除頭皮以外的其他部位頭髮的生長。有4% 的病例出現多毛症，呈劑量相關性(5%米諾地爾>2%米諾地爾>安慰劑)，9例(7例5%米諾地爾，2例2%米諾地爾)因多毛中斷治療 。Pelu—SO等報導了5例雄激素性脫髮婦女用5% 米諾地爾治療2～3個月後，面部和四肢發生嚴重的多毛症，但停藥後1～3月面部和上肢的毛髮消失，4～5個月下肢的毛髮消失，多毛症可能與米諾地爾的系統吸收及這些部位的毛囊對米諾地爾高度敏感有關。美國FDA已通過了2% 和5%米諾地爾溶液為非處方藥，前者男女均適用，後者僅適用於男性。米諾地爾液會引起刺激性或變應性接觸性過敏反應 ，部分患者可出現瘙癢和頭皮脫屑的症狀，但對變應性接觸性皮炎患者進行斑貼試驗表明，對大部分患者而言，丙二醇溶劑是真正的過敏原，而不是米諾地爾本身 引。因此更換溶劑可以避免部分過敏反應。5%米諾地爾液比2%米諾地爾液更易引起局部刺激反應。Trattner等 報導局部套用5%米諾地爾可引起接觸性色素沉著性皮炎。
結語
米諾地爾治療脫髮的機制不明，目前的研究認為米諾地爾可以直接刺激毛囊上皮細胞增殖和分化；促進血管形成，增加局部血流量；開放鉀離子通道；使毛囊由休止期向生長期轉化。外用米諾地爾系統吸收極少。已有充分的臨床試驗證實米諾地爾對雄激素性脫髮、斑禿有較好的療效，但需長期用藥維持療效。脫髮的時間越短，面積越小，預後越好。高濃度比低濃度療效好，但引起的局部不良反應也多。大規模的臨床試驗已證實外用米諾地爾治療脫髮是安全的。
