氯法齊明化學名為10-（對-氯苯基）-2,10-二氫-3-（對-氯苯氨基）-2-異丙亞氨基吩嗪，為棕紅色至紅褐色的結晶或結晶性粉末；無臭。在三氯甲烷中溶解，在乙醚中微溶，在乙醇中極微溶解，在水中不溶。主要用於治療對氨苯碸耐藥的麻風桿菌感染。
基本介紹
- 中文名：氯苯吩嗪
- 英文名：Chlofazimine;Clofaziminum
- 別稱：螺旋黴素;2-對氯苯胺基-5-對氯苯基-3,5-二氫-3-異丙亞氨基吩嗪
- 化學式：C27H22Cl2N4
- 分子量：473.39600
- CAS登錄號：2030-63-9
- 沸點：566.9ºC at 760mmHg
- 水溶性：不溶
- 密度：1.29g/cm3
- 外觀：棕紅色至紅褐色的結晶或結晶性粉末
- 閃點：296.7ºC
- 套用：治療對氨苯碸耐藥的麻風桿菌感染
- 折射率：1.666
- 安全說明：S36
- 危險品標誌：Xn
化合物簡介,基本信息,物化性質,安全信息,計算化學數據,安全術語,風險術語,藥典標準,來源與含量,性狀,鑑別,檢查,含量測定,藥物分析,藥理作用,藥動學,適應症,禁忌症,用法用量,不良反應,注意事項,相互作用,專家點評,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：氯苯吩嗪;
中文別名：螺旋黴素；N,5-二(4-氯苯基)-3,5-二氫-3-(異丙基亞胺)吩嗪-2-胺;氯苯吩嗪;N,5-二(4-氯苯基)-3,5-二氫-3-(異丙亞氨基)吩嗪-2-胺;2-對氯苯胺基-5-對氯苯基-3,5-二氫-3-異丙亞氨基吩嗪;
英文名稱：clofazimine
英文別名：Lamprene;N,5-Bis(4-chlorophenyl)-3,5-dihydro-3-(isopropylimino)phenazin-2-amine;2-(4-Chlor-anilino)-5-(4-chlor-phenyl)-3-isopropylamino-phenazinium-betain;Clofaziminum [INN-Latin];Lampren;Clofazimina [INN-Spanish];Chlofazimine;Clofaziminum;Clofazimine (N,5-Bis(4-chlorophenyl)-3,5-dihydro-3-(isopropylimino)phenazin-2-amine;Clofazimina;B 663 (Pharmaceutical);2-(4-chloro-anilino)-5-(4-chloro-phenyl)-3-isopropylamino-phenazinium-betaine;Clofazimine;N,5-bis(4-chlorophenyl)-3-propan-2-yliminophenazin-2-amine;
CAS號：2030-63-9
分子式：C27H22Cl2N4
結構式：
分子量：473.39600
精確質量：472.12200
PSA：42.21000
LogP：7.61120
物化性質
密度：1.29g/cm3
沸點：566.9ºC at 760mmHg
閃點：296.7ºC
折射率：1.666
安全信息
海關編碼：35040000
危險類別碼：R22
安全說明：S36
危險品標誌：Xn
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:7.1
2.氫鍵供體數量:1
3.氫鍵受體數量:4
4.可旋轉化學鍵數量:4
5.互變異構體數量:3
6.拓撲分子極性表面積:40
7.重原子數量:33
8.表面電荷:0
9.複雜度:829
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
安全術語
S36Wear suitable protective clothing.
穿戴適當的防護服。
風險術語
R22Harmful if swallowed.
吞食有害。
藥典標準
來源與含量
來源（名稱）、含量（效價）
本品為10-（對-氯苯基）-2,10-二氫-3-（對-氯苯氨基）-2-異丙亞氨基吩嗪。按乾燥品計算，含C27H22Cl2N4不得少於98.0%。
性狀
本品為棕紅色至紅褐色的結晶或結晶性粉末；無臭。
本品在三氯甲烷中溶解，在乙醚中微溶，在乙醇中極微溶解，在水中不溶。
熔點
本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為211～215℃，熔融時同時分解。
鑑別
（1）取本品約10mg，加硫酸5ml，振搖使溶解，溶液顯紫紅色，加水稀釋後顯櫻紅色。
（2）取本品約15mg，置100ml量瓶中，加三氯甲烷溶解並稀釋至刻度，搖勻，取5ml置另一100ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸甲醇溶液10ml，用三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在289nm與491nm的波長處有最大吸收。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》671圖）一致。
檢查
氯化物
取本品約0.40g，加冰醋酸5ml溶解，加水適量與硝酸1ml，再加水使成50ml，溶液如不澄清，濾過，將濾液分為兩等份，1份中加硝酸銀試液1ml，放置15分鐘，如顯渾濁，濾過，至溶液澄清，加水使成約40ml，加標準氯化鈉溶液2.0ml與水適量使成50ml，搖勻，在暗處放置5分鐘，作為對照液；另1份加水使成40ml，加硝酸銀試液1ml與水適量使成50ml，搖勻，在暗處放置5分鐘，如發生渾濁，與上述對照液比較，不得更濃（0.01%）。
有關物質
取本品，加三氯甲烷溶解並稀釋製成每1ml中約含20mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，分別用三氯甲烷定量稀釋製成每1ml中約含0.10mg與0.16mg的溶液，作為對照溶液（1）和（2）。照薄層色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤB）試驗，吸取上述三種溶液各5μl，分別點於同一矽膠GF254薄層板上（該板先用3%氨溶液飽和30分鐘），以二氯甲烷－正丙醇（85：4）為展開劑，展開，晾乾，再重新展開一次，晾乾，置紫外光燈（254nm）下檢視後，噴以50%硫酸溶液再檢視。供試品溶液如顯雜質斑點，不得深於對照溶液（2）的主斑點，且深於對照溶液（1）的主斑點不得多於2個。
乾燥失重
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。
熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。
鐵鹽
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，加稀鹽酸2.5ml與水10ml溶解，濾過，坩堝用水分次洗滌，洗液和濾液合併，置25ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，量取10ml，加水使成35ml，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ G），如顯色，與標準鐵溶液2.0ml用同一方法製成的對照液比較，不得更深（0.005%）。
含量測定
取本品約0.3g，精密稱定，加冰醋酸25ml溶解後，照電位滴定法（2010年版藥典二部附錄ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於47.34mg的C27H22Cl2N4。
藥物分析
方法名稱： 氯法齊明—氯法齊明的測定—電位滴定法
套用範圍： 本方法採用電位滴定法測定氯法齊明（C27H22Cl2N4）的含量。
本方法適用於氯法齊明的含量測定。
方法原理： 供試品加冰醋酸振搖溶解後，照電位滴定法，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正，即得。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於47.34mg的C27H22Cl2N4。
試劑： 1. 水（新沸放置至室溫）
2. 冰醋酸
3. 醋酐
4. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）
5. 基準鄰苯二甲酸氫鉀
6. 無水冰醋酸
7. 結晶紫指示液
儀器設備：
試樣製備： 1. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）
配製：取無水冰醋酸（按含水量計算，每1g水加醋酐5.22mL）750mL，加入高氯酸（70~72%）8.5mL，搖勻，放冷，加無水冰醋酸適量使成1000mL，搖勻，放置24小時。若所測供試品易乙醯化，則須用水分測定法測定本液的含水量，再用水和醋酐調節至本液的含水量為0.01%~0.2%。
標定：取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.16g，精密稱定，加無水冰醋酸20mL使溶解，加結晶紫指示液1滴，用本液緩緩滴定至藍色，並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度。
2. 結晶紫指示液
取結晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解。
貯藏：置棕色玻璃瓶中，密閉保存。
操作步驟： 取本品約0.3g，精密稱定，加冰醋酸25mL溶解後，照電位滴定法，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正，即得。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於47.34mg的C27H22Cl2N4。
注1：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一,“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
注2：“水分測定”用烘乾法，取供試品2~5g，平鋪於乾燥至恆重的扁形稱瓶中，厚度不超過5mm，疏鬆供試品不超過10mm，精密稱取，打開瓶蓋在100~105℃乾燥5小時，將瓶蓋蓋好，移置乾燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定重量，再在上述溫度乾燥1小時，冷卻，稱重，至連續兩次稱重的差異不超過5mg為止。根據減失的重量，計算供試品中含水量（%）。
藥理作用
氯法齊明對麻風桿菌、結核桿菌和其他多種分枝桿菌有強大的抑制活性，其抑制結核桿菌和牛型結核桿菌的MIC為0.1～3.3μg/ml，對鳥分枝桿菌的MIC為0.5～2.0μg/ml，其殺菌速度與氨苯碸相仿，30～60天可殺滅96%～99%的麻風桿菌。為治療瘤型麻風病的首選藥物，包括對氨苯碸耐藥的菌株。本品為吩嗪類染料，可抑制DNA依賴RNA聚合酶，阻止RNA的合成抑制細菌蛋白質的合成，抑制或殺滅分枝桿菌的生長。本品在大劑量時才顯示有抗炎作用，可能與穩定溶酶體膜有關。可抑制麻風的結節紅斑反應，但作用僅在用藥後2～4周才緩慢出現。
藥動學
注射給藥吸收緩慢，口服吸收率個體差異較大，吸收率在45%～62%，其吸收受劑型的影響較大，將微粒膠結晶和油脂基質製成膠囊口服，吸收率可提高至70%。吸收後分布不均勻，由於藥物具有高親脂性，主要沉積於脂肪組織和網狀內皮系統的細胞內，被全身的巨噬細胞攝取，分布至腸系膜淋巴結、腎上腺、皮下脂肪、肝、膽、膽汁、小腸、脾、肌肉、骨骼和皮膚中，不易穿透血-腦脊液屏障。每天口服100mg或300mg，平均血漿藥物濃度為0.7μg/ml或1μg/ml。每天口服100mg或300mg，平均血漿藥物濃度為0.7μg/ml或1μg/ml。每天口服300mg，連續2個月或更長時間，血漿峰濃度為1.8～3.5μg/ml。自組織中釋放很慢，排泄也極緩慢，反覆給藥的血漿半衰期約70天。24h內以原形藥物或代謝產物經尿液中排出微量，僅占口服劑量的0.01%～0.41%，3天后11%～66%由糞便中排出，少量由痰液、汗液、皮脂和乳汁中排出。
適應症
用於治療菌檢陽性的各型麻風患者，能控制反覆發作的麻風反應。對瘤型麻風和其他類型的麻風有一定的療效，對碸類耐藥的麻風病亦有效，常與利福平、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺合併套用。另對結核、結節性紅斑、痤瘡、膿瘡性皮膚病、類天皰瘡、壞死性皮膚病等也有療效。皮膚病如盤狀紅斑狼瘡、壞疽性膿皮症、掌跖膿皰病等。
禁忌症
對本品過敏者禁用。
用法用量
口服：
1.用於耐氨苯碸的各型麻風病患者，每次50～100mg，每天1次．與一種或幾種抗麻風藥合用。
2.用於伴有紅斑結節麻風反應的各型麻風病，對有神經損害或皮膚潰瘍凶兆者每天100mg～300mg，有助於減少或撤除潑尼松(每天40～50mg)，待反應控制後，逐漸減量至每天100mg，為使組織內達到足夠的藥物濃度，用藥2個月後才逐漸減少潑尼松的用量；對無神經損害或皮膚潰瘍凶兆者按耐氨苯碸治療。
3.用於氨苯碸敏感的各型麻風病，可與其他2種抗麻風藥聯合治療，如可能3藥合用，至少3年以上，直至皮膚塗片檢查轉陰，成人最大劑量為每天300mg，兒童劑量尚未確定。
4.用於耐藥的結核和非結核性分枝桿菌病，每次100mg，每天3次，與抗結核藥聯合套用。
5.治療多菌性麻風：氯法齊明每月1次，300mg，監督服，並每天50mg，自服，與利福平、DDS組成聯合化療方案、療程至少2個月，或至皮膚塗片查菌轉陰為上。
6.治療麻風反應：應從較大劑量開始，每天200～400mg，當反應控制後逐漸減量，對嚴重病例，在開始階段應配合糖皮質激素治療。
7.治療其他皮膚病：每天100～400mg口服，病情控制後逐漸減量。
不良反應
- 皮膚紅染及色素沉著：最常見，多在用藥後2～4周出現，以6～12個月時最明顯。開始皮膚呈淡紅色，以後變為棕褐色至紫黑色，以暴露部位更加明顯。另外眼結膜、尿液、痰、汗液均呈現紅色。氯法齊明可通過胎盤和進入乳汁，使新生兒和乳兒皮膚染色。皮膚紅染及色素沉著的程度與劑量、療程成正比，停藥後可逐漸消退。
- 皮膚乾燥及魚鱗病樣改變：多在用藥後2～3個月出現，以四肢伸側(特別是下肢)最為明顯，停藥後3個月左右逐漸消退，外用潤膚劑可減輕症狀。
- 消化道反應：少數患者有噁心、嘔吐、厭食、腹痛、便秘和腹瀉等不良反應，一般均較輕微，不影響治療，將氯法齊明改為進食時服用可減輕症狀。腹痛嚴重者應停藥。
- 其他：嗜睡、眩暈、失眠等。
注意事項
- 慎用：肝腎功能不全者慎用。胃及十二指腸潰瘍者慎用。母乳中可含有藥物，妊娠及哺乳婦女慎用。
- 為減少藥物反應宜與牛奶同時服用。初始治療時為減少或防止耐藥性的產生，可與一種或幾種抗麻風藥物聯合套用。用藥期間出現持續性的噁心、嘔吐、腹痛症狀者應及時減量、延長給藥間隔時間或停藥。
相互作用
治療麻風病初始時，可暫時加重麻風反應，對嚴重病例可選用腎上腺皮質激素聯合套用，以減少反應。
專家點評
本品為治療瘤型麻風病的首選藥物。臨床也多用於對碸類藥物不能耐受的患者。此外，本品對慢性盤狀紅斑狼瘡、皮膚潰瘍、壞疽性膿皮病也有一定的療效。氯法齊明對麻風有肯定療效，對於耐碸類藥的瘤型患者療效亦很明顯，表現為皮損減輕，細菌形態指數明顯下降。氯法齊明對麻風性結節性紅斑既有預防作用，又有治療作用，用該藥治療的瘤型患者，麻風性結節性紅斑的發生率及嚴重程度明顯低於DDS治療者，對於長期依賴糖皮質激素的麻風結節性紅斑，用氯法齊明治療後可逐漸撤掉糖皮質激素。另外氯法齊明對Ⅰ型麻風反應的神經炎亦有療效。
