欣百達

本品用於治療抑鬱症；用於治療廣泛性焦慮障礙；用於治療慢性肌肉骨骼疼痛。

基本介紹

• 藥品名稱：欣百達
• 藥品類型：處方藥、醫保工傷用藥
• 用途分類：其他抗抑鬱藥

藥品名稱

通用名稱：鹽酸度洛西汀腸溶膠囊

漢語拼音：Yansuan Duluoxiting Changrongjiaonang

商品名：欣百達^®，Cymbalta^®

英文名： Duloxetine Hydrochloride Enteric Capsules

警示語

對兒童、青少年及年輕成人抑鬱症和其他精神疾病中的短期研究提示，抗抑鬱藥有增加自殺想法和自殺行為（自殺）的風險，如果考慮在兒童、青少年及年輕成人中使用度洛西汀或任何其他抗抑鬱藥，必須權衡這個風險與臨床需要。短期研究顯示，與安慰劑相比，抗抑鬱藥不增加年齡大於24歲成人的自殺風險；與安慰劑相比，抗抑鬱藥治療降低年齡大於65歲成人患者的自殺風險。抑鬱症和其它精神疾病本身伴有自殺風險的提高。已經開始抗抑鬱治療的任何年齡的患者，應密切觀察其是否有臨床症狀惡化、自殺或異常的行為改變。應該建議家庭成員及照料者加強對患者的密切觀察，並和主治醫生加強溝通。度洛西汀未被批准用於兒童患者（見【注意事項】及【兒童用藥】）。

成份

主要組成成分：鹽酸度洛西汀

化學名稱： （+）-（S）-N-甲基-γ-（1-萘基氧）-2-噻吩丙醇胺鹽酸鹽

化學結構式：

分子式： C₁₈H₁₉NOS·HCl

分子量： 333.88

性狀

本品內容物為白色或類白色球狀腸溶顆粒。
30mg*膠囊：不透明白色囊體和藍色囊帽，囊體殼上印“30mg”。
60mg*膠囊：不透明綠色囊體和藍色囊帽，囊體殼上印“60mg”。

適應症

本品用於治療抑鬱症；用於治療廣泛性焦慮障礙；用於治療慢性肌肉骨骼疼痛。

規格

以度洛西汀計 (1)30mg (2)60mg

用法用量

本品應整粒吞服。不應咀嚼或碾碎服用；也不應打開膠囊殼，將內容物撒在食物上或與液體混合服用。因為這些操作可能會對腸溶衣產生影響。使用本品時無須考慮飲食情況。如果忘記用藥，一旦想起立即服用。如果已經接近下次用藥時間，忽略上次的漏服，直接按照以往用藥時間服用正常劑量。不可同時服用兩倍的劑量。

抑鬱症：

推薦劑量為40mg/日（20mg一日二次）至60mg/日（一日一次或30mg一日二次）。一些患者可能需要以30mg/日為起始劑量連續1周給藥，使患者適應藥物治療後增加至60mg每日一次。現有的臨床研究數據未證實劑量超過60mg/日將增加療效。需要定期對維持治療的必要性和所需劑量進行評估。

廣泛性焦慮障礙：

成年人－對於大多數患者，推薦的起始劑量為60mg/日。一些患者可能需要以30mg/日為起始劑量連續1周給藥，使患者適應藥物治療後增加至60mg每日一次。儘管已顯示120 mg/日的劑量的有效性，但沒有證據表明超過60 mg/日的劑量能提供額外的獲益。不過，如決定將劑量增加至超過60mg一日一次，劑量增幅應為30mg一日一次。尚未對超過120mg/日的劑量的安全性進行充分評價。需要定期對維持治療的必要性和所需劑量進行評估。

老年人－推薦的起始劑量為30mg一日一次，兩周后，可考慮將目標劑量增至60mg。之後，患者可能會從高於60mg一日一次的劑量獲益。如決定將劑量增加至超過60mg一日一次，劑量增幅應為30mg一日一次。最大劑量為120mg一日一次。尚未對超過120mg/日的劑量的安全性進行充分評價。

慢性肌肉骨骼疼痛

度洛西汀的推薦劑量為60mg每天給藥一次。起始劑量為30mg連續1周給藥，使患者適應藥物治療後增加至60mg每日一次。沒有證據表明更高劑量有額外的獲益，甚至在對60mg劑量無反應的患者中也未觀察到，且較高劑量與不良反應的較高發生率有關。

特殊人群劑量

肝功能不全的患者－建議慢性肝病和肝硬化患者避免服用本品。

腎臟功能受損患者－有嚴重腎臟功能損害(估計肌酐清除率<30 mL/min的)患者，建議不用本品。

度洛西汀停藥

與本品停藥後（驟停藥物或逐漸減藥）有關的不良反應，包括：頭暈、頭疼、噁心、腹瀉、感覺異常、易怒、嘔吐，失眠、焦慮、多汗和疲勞。建議儘可能的逐漸減藥，而不是驟停藥物。

與單胺氧化酶抑制劑（MAOI）間的換藥

MAOI停藥後至少14天才可開始本品的治療。本品停藥後至少5天才可以開始MAOI的治療。

與其他MAOI（如利奈唑胺和亞甲基藍）合用

由於會增加發生五羥色胺綜合徵的危險，正在使用MAOI（如利奈唑胺或靜脈注射用亞甲基藍）的患者不應該開始服用本品。需要緊急治療的精神疾病患者，應該考慮其他干預措施（包括住院治療）。

一些情況下，已經接受本品治療的患者可能需要使用利奈唑胺或靜脈注射亞甲基藍進行緊急治療。特殊情況下，如果不能選擇除利奈唑胺或靜脈注射亞甲基藍外的其他治療和可判定利奈唑胺或靜脈注射亞甲基藍治療的潛在獲益超過五羥色胺綜合徵風險時，應立即停用本品，開始利奈唑胺給藥或靜脈注射亞甲基藍。應該監測患者的五羥色胺綜合徵情況5天或直至最後給予利奈唑胺或靜脈注射亞甲基藍後24小時（選擇時間較短者）。利奈唑胺或靜脈注射用亞甲基藍最後一次給藥的24小時後，重新給予本品。

本品與亞甲基藍非靜脈給藥（如口服片劑或局部注射）或低於1mg/kg的靜脈給藥劑量合用的風險尚不清楚。但是，臨床醫生應該意識到這樣用藥可能會導致五羥色胺綜合徵緊急症狀的出現。

不良反應

所有適應症的不良反應見下表：

註解：

1. 此數據來源於2011年10月19日前安慰劑對照的資料庫，包括已批准的適應症及其它條件下已完成的臨床研究。
2. 包括應激性、急迫性和混合性尿失禁。
3. 包括慢性背痛和骨關節炎。
4. 腹部疼痛、下腹部疼痛、腹部壓痛、腹部不適、胃腸道疼痛。
5. 包括腹瀉出血、下胃腸道出血、嘔血、便血、肛門出血、黑糞症、直腸出血、潰瘍出血。
6. 包括無力。
7. 在年長患者中跌倒更加普遍（≥65歲）
8. 包括收縮壓升高、舒張壓升高、收縮期高血壓、舒張期高血壓、高血壓危象、原發性高血壓和高血壓。
9. 丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高、肝酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高、肝功能測試異常、g-氨基丁酸氨基轉移酶升高、血鹼性磷酸酶升高、血膽紅素升高、肝酶異常。
10. 包括厭食症。
11. 肌肉骨骼僵硬。
12. 肌痛、頸痛。
13. 睡眠過度、鎮靜。
14. 包含感覺減退，面部感覺減退，生殖器感覺遲鈍和口腔感覺異常。
15. 中段失眠、終期失眠症和初段失眠。
16. 包含快感缺失。
17. 性慾缺乏。
18. 緊張不安感、坐立不安、緊張、精神運動過度。
19. 意識模糊狀態。
20. 夢魘。
21. 射精失敗。
22. 包括熱潮紅。

一般不良反應頭暈、噁心、頭疼，也見於度洛西汀停藥後，發生率≥ 5%。在安慰劑對照的臨床試驗中，度洛西汀治療伴隨小的ALT、AST、肌酸磷酸激酶（CPK）和鉀離子從基線至終點平均值升高；與對照組相比，度洛西汀治療的患者可有罕見的、暫時的異常值。

血糖調整―在3項治療糖尿病周圍神經痛的臨床試驗中，平均糖尿病持續時間為12年，平均空腹血糖基線值為176mg/dL，平均糖化血紅蛋白（HbA1c）基線值為7.81%。在這3項試驗的最初12周急性治療期，度洛西汀治療組患者的空腹血糖可見小幅升高。HbA1c在度洛西汀治療組和安慰劑對照組均穩定。在治療持續到52周時，度洛西汀治療組和安慰劑組均出現HbA1c升高，度洛西汀治療組平均增高值比安慰劑組高0.3%。儘管常規治療組患者顯示輕度降低，但空腹血糖和總膽固醇顯示小幅增高。

停藥後，有報告停藥後症狀，最常見報告的症狀包括下列臨床試驗中突然停服或逐漸停服度洛西汀，有頭暈、噁心、頭疼、感覺異常、疲勞、嘔吐、興奮、夢魘、失眠、腹瀉、焦慮、多汗、眩暈、嗜睡和肌痛。

上市後使用度洛西汀治療出現的自發不良反應報告

下列不良反應發生率（<0.01%）:

心臟疾患：室上性心律失常。

耳及迷路障礙：治療終止後耳鳴。

內分泌失調：不良反應包括抗利尿激素分泌過多綜合症。

眼疾：青光眼。

胃腸疾病：顯微鏡下結腸炎。

肝膽管疾患：肝炎、黃膽。

免疫系統紊亂：過敏反應、超敏反應。

實驗室檢查：ALT升高、鹼性磷酸酶升高、AST升高、膽紅素升高。

代謝、營養障礙：低鈉血症、高血糖（尤其是糖尿病患者）。

骨骼、結締組織疾病：牙關緊閉症。

神經系統障礙：錐體外系綜合症、停藥時感覺異常（包括類似電擊樣感覺）不寧腿綜合徵、5-羥色胺綜合徵、癲癇發作、停藥後癲癇發作。

精神病性障礙：躁狂症、攻擊和發怒（尤其在治療早期或治療停止後）。

皮膚及皮下組織症狀：血管神經性水腫、暗傷、皮膚脈管炎（有時伴有系統受累）、瘀斑、Stevens-Johnson綜合症、蕁麻疹。

血管病症：直立性低血壓（尤其在開始治療時）、暈厥（尤其在開始治療時）、高血壓危象。

生殖系統和乳腺障礙：婦產科出血、溢乳、高催乳素血症。

下列不良反應發生率（≥ 0.01%－<0.1%）：

精神病性障礙：幻覺。

腎、泌尿系統紊亂：尿瀦留。

皮膚及皮下組織症狀：皮疹。

注意事項

青少年和年輕成人的自殺想法和自殺行為

成年、兒童抑鬱症患者，無論是否接受抗抑鬱藥物治療，都可能發生抑鬱症狀惡化和/

或出現自殺想法與自殺行為（自殺）或行為的異常改變，在病情顯著緩解前這種風險將持續存在。自殺是抑鬱症及其它精神疾病伴有的風險，這些疾病本身是自殺的最明顯前兆。長期以來認為某些特定人群的治療早期，抗抑鬱藥物可能會誘發抑鬱症狀惡化或導致自殺。

綜合分析抗抑鬱藥物短期安慰劑對照試驗（SSRI及其它抗抑鬱藥）表明，抗抑鬱藥增加患有抑鬱症及其它精神疾病的兒童、青少年和年輕成人（年齡為18-24歲）的自殺想法和自殺行為（自殺）的風險。短期研究還顯示，與安慰劑相比，抗抑鬱藥不增加年齡大於24歲成人的自殺風險；與安慰劑相比，抗抑鬱藥治療降低年齡大於65歲成人患者的自殺風險。

對9種抗抑鬱藥（SSRI和其它抗抑鬱藥）治療兒童青少年抑鬱症、強迫症或其他精神障礙的安慰劑對照試驗（總計24個試驗包括4400例患者）的綜合分析，以及對11種抗抑鬱藥安慰劑對照試驗（總計295個短期試驗，治療期中位數2個月，包括了超過77000名患者）的綜合分析結果表明，藥物間的風險雖不相同，幾乎所有的藥物都可能增加較年輕患者的自殺風險。不同適應症間的絕對自殺風險不同，其中最高的是抑鬱症。自殺風險差異（每1000個患者中治療藥物與安慰劑自殺例數差異）見下表：

雖在兒童中進行的試驗未發生自殺事件，在成人中進行的試驗有自殺事件，但例數不足以得出任何藥物對自殺影響的結論。目前不清楚是否兒童患者中的自殺風險持續至長期治療期間，如超過數月。成人抑鬱症患者中進行的安慰劑對照維持治療試驗提供了充分的證據說明，服用抗抑鬱藥物可以延遲抑鬱症的復發。

因任何適應症接受抗抑鬱藥治療的所有患者應當密切觀察是否有臨床症狀惡化、自殺或異常行為改變，尤其是在藥物治療的開始幾個月，或者是劑量改變時，如加藥或減藥。

抗抑鬱藥物在治療成年、兒童抑鬱症和其它適應症無論是精神病性或非精神病性障礙時，下列症狀均曾有報導：焦慮、興奮、驚恐發作、失眠、易怒、敵對、攻擊性、衝動、靜坐不能（精神運動性興奮）、輕躁狂和躁狂。雖然尚未證實上述症狀的出現與抑鬱惡化和/或導致自殺之間存在因果關係，這些症狀可能是發生自殺的先兆。

當遇到抑鬱症狀持續惡化或出現自殺、或出現抑鬱惡化或自殺的前兆症狀，尤其當這些症狀非常嚴重、突然發生或出現了新的症狀時，需考慮改變治療方案，包括可能終止治療。如果決定終止治療，藥物應儘可能快的逐漸減量，但是驟然停藥會出現一些症狀（見【用法用量】和【注意事項】，終止度洛西汀治療風險的描述）。

使用抗抑鬱藥物治療的抑鬱症和其它適應症的患者，包括精神病性和非精神病性障礙，患者的家人和照料者應該警惕，需要對患者出現的激越、易怒、行為異常改變、出現自殺行為以及上面提及的其他症狀進行監測，一旦出現這些症狀立即向衛生保健機構提供信息，這些監測也應包括家人或照料者的每日觀察。度洛西汀腸溶膠囊開處方時應予以治療劑量的最小量，以減少過量的風險。

篩查雙相障礙患者：抑鬱發作可能是雙相障礙的早期表現。通常認為（雖然未經對照研究證實），單用抗抑鬱藥物治療抑鬱發作可能會增加雙相障礙患者的混合/躁狂發作。雖然無法預測會出現以上提及的哪一項症狀，但是，在抗抑鬱藥物治療前，應對抑鬱患者進行適當地篩查，確定是否患有雙相障礙的風險。篩查方法包括詳細地詢問精神病病史，有無自殺行為、雙相障礙和抑鬱的家族史。應注意度洛西汀尚未批准用於治療雙相抑鬱。

肝臟毒性

有報導度洛西汀治療患者中出現肝功能衰竭，有時是致命性的。這些病例表現為伴有腹痛、肝腫大、伴有或無黃疸的氨基轉移酶升高超過正常值上限20倍的肝炎。服用度洛西汀的患者如果出現黃疸或其它有臨床顯著意義的肝功能障礙時，應停用度洛西汀，而且不應該繼續治療，除非有其它的原因。

也有出現氨基轉移酶無明顯升高的膽汁鬱積型黃疸病例的報導。上市後報告顯示氨基轉移酶、膽紅素和鹼性磷酸酶升高也發生在患有慢性肝病或肝硬化患者中。

在研發研究中，度洛西汀有增加血清氨基轉移酶水平的風險。該酶升高導致0.3%(92/34756) 度洛西汀治療的患者中斷治療。這些患者出現氨基轉移酶升高的時間中位數為2個月。所有適應症的安慰劑對照研究中，度洛西汀組中有1.25% (144/11496)的患者ALT升高超過正常上限3倍以上,而安慰劑組中為0.45%(39/8716)。固定劑量的安慰劑對照研究中，有證據顯示ALT升高超過正常上限3倍和AST升高超過正常上限5倍，與藥物劑量有量效關係。

因為度洛西汀和酒精的相互作用可能引起肝損害或者加劇已有的肝病惡化，所以度洛西汀通常不用於有大量飲酒和慢性肝病患者的治療。

直立性低血壓、跌倒和暈厥

使用治療劑量度洛西汀治療時有直立性低血壓、跌倒和暈厥的報導。通常發生在治療的第一周內，也可以發生在治療的任何時期，特別是增加劑量以後。跌倒的發生與直立性血壓降低的程度有關，同時還與其他可能增加潛在跌倒風險的因素有關。

對所有參加安慰劑對照研究的患者進行分析，度洛西汀組患者的跌倒率高於安慰劑組。跌倒風險與直立性血壓降低的發生有關。患者同時服用其它引起直立性低血壓藥物（如降血壓藥）或強CYP1A2酶抑制劑，以及服用度洛西汀劑量超過60mg/日時，發生血壓下降的危險增加。患者接受度洛西汀治療時如果發生直立性低血壓、跌倒和暈厥，應考慮降低劑量或者停藥。

跌倒風險與患者具有的跌倒相關的潛在風險成正比，且隨著年齡的增長而增加。因為合併用藥、共存疾病和步態紊亂等風險因素在老年人中更普遍的存在，導致老年人具有更高的潛在跌倒風險，所以年齡增長本身對跌倒的影響尚不清楚。已報導的跌倒的嚴重後果包括骨折和住院治療。

五羥色胺綜合徵

SNRI和SSRI單藥治療時，曾有發展成五羥色胺綜合徵的報導，這兩種情況會威脅生命。使用度洛西汀時也會出現上述兩種情況，特別是在合併使用其他五羥色胺藥（包括曲坦類、三環類抗抑鬱藥、芬太尼、鋰鹽、曲馬多、色氨酸、丁螺環酮和聖約翰草）和損害五羥色胺代謝藥（特別是MAOI，擬定用於治療精神疾病和其他情況，如利奈唑胺或靜脈注射亞甲基藍）。

五羥色胺綜合徵包括精神狀態改變（如激越、幻覺、精神錯亂和昏迷）、自主神經功能不穩定（如心動過速、血壓不穩、頭暈、發汗、臉紅和高熱）、神經肌肉症狀（如震顫、強直、肌痙攣、腱反射亢進、共濟失調）、癲癇發作和/或胃腸道症狀（如噁心、嘔吐、腹瀉）。需要監測患者五羥色胺綜合徵。

禁止度洛西汀與MAOI合併使用治療精神疾病。正在使用MAOI（如利奈唑胺或靜脈注射亞甲基藍）的患者不應該開始服用本品。所有關於亞甲基藍給藥途徑的報告均為靜脈給藥，劑量範圍為1mg/kg-8mg/kg。沒有報告亞甲基藍的其他給藥途徑（如口服片劑或局部組織注射）或更低劑量。必要時，正在服用本品的患者可能需要MAOI治療（如利奈唑胺或靜脈注射亞甲基藍）。開始使用MAOI治療前應該停用本品。

如果臨床上需要合併使用度洛西汀和其他五羥色胺藥（包括曲坦類、三環類抗抑鬱藥、芬太尼、鋰鹽、曲馬多、色氨酸、丁螺環酮和聖約翰草），應該讓患者意識到潛在的增加發生五羥色胺綜合徵的危險，特別是開始治療和增加劑量時。

如果上述事件發生，需要立即停用度洛西汀和任何合併使用的五羥色胺藥物，並開始支持性的對症治療。

異常出血

包括度洛西汀在內的SSRI和SNRI會增加出血事件的風險。合併使用阿斯匹林、非甾體抗炎藥（NSAID）、華法林和其它抗凝劑會增加這種風險。病例報導和流行病學研究（病例對照和佇列研究）證明使用干擾5-羥色胺再攝取的藥物和胃腸道出血之間有聯繫。出血事件從斑狀出血、血腫、鼻衄、瘀點到威脅生命的出血。

患者合併使用度洛西汀和NSAID、阿斯匹林或其它影響凝血功能藥物時，需要關注出血的危險。

嚴重的皮膚反應

使用度洛西汀時可能出現嚴重的皮膚反應包括多形性紅斑和Stevens-Johnson綜合症（SJS）。度洛西汀相關的SJS報告率超過出現嚴重皮膚反應的總人口背景發生率（每一百萬人中出現1～2例）。由於少報，普遍認為該報告率被低估了。

出現水泡、脫皮性皮疹、黏膜潰瘍或沒有其他病因確定的過敏症狀時，應停止服用度洛西汀。

度洛西汀停藥

已對度洛西汀的停藥症狀做過系統研究。在安慰劑對照試驗中，驟停藥物或緩慢停藥時，觀察到度洛西汀治療的患者發生率大於或等於1%，且度洛西汀治療的患者發生率明顯高於停用安慰劑患者的症狀包括：頭暈、頭痛、噁心、腹瀉、感覺異常、易激惹、嘔吐，失眠、焦慮、多汗和疲勞。

其他SSRI和SNRI上市以來，有自發性報告因為停用上述藥物而引起的藥物不良反應，尤其是驟停藥物後出現的，包括：惡劣心境、易激惹、激越、頭暈、感覺紊亂（感覺異常和電擊感）、焦慮、意識模糊、頭痛、情感脆弱、乏力、失眠、輕躁狂、耳鳴、癲癇等。雖然上述不良反應具有自限性，但有些很嚴重。

停用度洛西汀後應注意觀察患者有無上述症狀的出現。建議儘可能的逐漸減藥，而不是驟停藥物。由於減少藥物劑量或停藥而引起了無法耐受的症狀時，可以考慮套用以往的處方劑量。然後，臨床醫生再以一個更慢的速度減藥。

促發躁狂/輕躁狂

在治療抑鬱症的安慰劑對照試驗中，度洛西汀組中有0.1%(4/3779)的患者轉為躁狂/輕躁狂，安慰劑組為0.04%(1/2536)。在治療廣泛性焦慮障礙的安慰劑對照實驗中，沒有報告出現躁狂/輕躁狂行為。據報導，用其他已上市的抗抑鬱藥物治療的一小部分患者轉為躁狂/輕躁狂。與其他抗抑鬱藥一樣，既往有躁狂史的患者慎用度洛西汀。

癲癇

尚未系統評價度洛西汀在癲癇患者中的療效，臨床試驗中排除這些患者。在安慰劑對照臨床試驗中，度洛西汀組中有0.02%(3/12722)的患者出現癲癇發作，而安慰劑組為0.01% (1/9513)。既往有癲癇發作史的患者慎用度洛西汀。

對血壓的影響

在各種適應症的安慰劑對照臨床研究中，度洛西汀治療引起血壓升高，收縮壓平均升高0.5mmHg，舒張壓平均升高0.8mmHg ，安慰劑組收縮壓平均升高0.6mmHg，舒張壓平均升高0.3mmHg。持續升高的頻率（連續3次隨訪）無顯著差別。一項評估度洛西汀的多種效果，包括超過治療劑量（加速劑量滴定）對血壓影響的臨床藥理研究顯示，在劑量增加到200mg每日兩次的過程中，臥位血壓增高。在最高劑量（200mg每日兩次）到服藥12小時，平均脈搏增加5.0到6.8次，平均收縮壓升高4.7到6.8mmHg，平均舒張壓升高4.5到7.0mmHg。

治療開始前應測量血壓，治療後也應定期測量血壓。

臨床重要的藥物相互作用

度洛西汀主要通過CYP1A2和CYP2D6代謝。

其它藥物對度洛西汀的潛在影響：

CYP1A2抑制劑—應避免度洛西汀合併使用強CYP1A2抑制劑。

CYP2D6抑制劑—度洛西汀合併使用強CYP2D6抑制劑時會出現血藥濃度增加（平均60%）。

度洛西汀對其它藥物的潛在影響：

CYP2D6代謝的藥物—度洛西汀與主要由CYP2D6代謝並且治療指數窄的藥物合併使用時要慎重，這些藥物包括三環類抗抑鬱藥（TCA）（包括去甲替林、阿米替林和丙咪嗪），吩噻嗪和1C類抗心律失常藥（如普羅帕酮、氟卡胺）。如果TCA和度洛西汀一起使用，需要監測TCA的血藥濃度，並減少TCA的用量。因為甲硫達嗪血藥濃度增高會有嚴重室性心律不齊和猝死的風險，度洛西汀不能和甲硫達嗪一起使用。

其它重要的藥物相互作用：

酒精—大量飲酒同時服用度洛西汀與嚴重肝臟損害相關，所以有大量使用酒精的患者通常不能處方度洛西汀。

中樞神經系統（CNS）活性藥物—度洛西汀主要作用於中樞神經系統，與其它中樞活性藥物使用時要慎重，包括作用機制相似的藥物。

低鈉血症

包括度洛西汀在內的SSRI和SNRI治療會發生低鈉血症。在許多病例中，這種低鈉血症似乎是不適當抗利尿激素分泌綜合徵（SIADH）的結果。有血鈉濃度低於110mmol/L的病例報告，停用度洛西汀後可逆轉。老年患者服用SSRI和SNRI時出現低鈉血症的危險很高。患者出現低鈉血症時需要考慮停藥，並進行合適的治療。

低鈉血症的症狀包括頭痛、集中注意力困難、記憶損害、意識模糊、衰弱及搖擺，這會導致摔跤。更嚴重和/或緊急的情況有幻覺、昏厥、癲癇發作、昏迷、呼吸停止和死亡。

合併軀體疾病患者的用藥

在合併系統性疾病患者中使用度洛西汀的經驗有限。尚無胃動力改變對度洛西汀腸溶包衣穩定性影響的資料。在極端的胃酸環境下，如果沒有腸溶包衣保護，可能會水解形成萘酚。在胃排空減慢的患者（如某些糖尿病患者）中使用度洛西汀時需要小心。

度洛西汀在近期有心肌梗死病史或不穩定冠狀動脈疾病中使用沒有得到系統研究，因為上市前的研究中一般會排除此類患者。

肝功能不全—度洛西汀通常不應該用於此類患者。

嚴重腎功能損害—度洛西汀通常不應該使用於終末期腎病或嚴重腎臟損害的患者（肌酐清除率<30mL/分）。在終末期腎病（需要透析）患者中，血漿度洛西汀，尤其是它的代謝產物濃度增高。

已得到控制的窄角性青光眼—臨床試驗顯示，度洛西汀有增加瞳孔散大的風險，因此，度洛西汀慎用於已控制的窄角性青光眼患者。

尿遲疑和尿瀦留

度洛西汀是一類可影響尿道阻力的藥物。如果度洛西汀治療過程中出現尿遲疑，需要考慮可能與藥物有關。

上市後經驗表明，有尿瀦留病例。如果度洛西汀治療過程中出現尿瀦留，某些情況下需要住院和/或導尿。

實驗室檢查

不需要特別的實驗室檢查。

患者信息

醫生和其他衛生專業人員應告知患者、家屬及照料者度洛西汀治療的獲益和風險，建議他們合理用藥。有給患者提供的"在兒童青少年中使用抗抑鬱藥的用藥指南"，醫生和衛生專業人員應向患者、家屬或照料者介紹閱讀用藥指南，協助他們了解其中的內容。應當給患者討論用藥指南的機會，並能就患者提出的問題給出回答。

應當告誡患者注意以下問題，並且要求患者服用度洛西汀時，如果發生了這些問題，及時向醫生報告。

自殺想法和自殺行為—患者、家屬及其照料者應當對下列問題提高警惕：焦慮、激越、驚恐發作、失眠、易怒、敵視、攻擊、衝動、靜坐不能（精神運動性不安）、輕躁狂、躁狂、行為異常改變、抑鬱加重、輕生想法，尤其是在抗抑鬱藥治療早期和上調或下調劑量時。由於這些改變常突然發生，應告誡患者家屬和照料者每天觀察這些症狀。應當向患者的醫生或衛生專業人員報告這些症狀，尤其是當這些症狀極其嚴重、突然發生或不是患者平時的症狀表現時。可能導致自殺想法和行為風險升高的這些症狀需要密切監測，甚至可能改變治療。

度洛西汀腸溶膠囊應整體吞服，既不能嚼碎或壓碎，也不能灑在食物上或混在飲料中，因為這樣有可能影響腸溶包衣。

繼續治療處方—患者可能會注意到度洛西汀治療1到4周症狀改善，但他們需要繼續治療。

肝臟毒性— 應告知患者度洛西汀治療的患者中曾報告嚴重肝臟問題，有時是致命問題。如果患者服用本品期間出現可能為肝臟問題的徵兆：發癢、右上腹痛、尿色加深或皮膚/眼睛發黃，這些現象，應告知其保健醫師。服用本品期間大量飲酒可能引起嚴重肝臟損傷。

異常出血—度洛西汀合併使用阿斯匹林、 NSAID、華法林和其它抗凝劑會增加出血的風險。

嚴重的皮膚反應—患者需要注意度洛西汀可能引起嚴重的皮膚反應。嚴重的皮膚反應可能需要入院治療，也許會危及生命。如果患者出現皮膚水泡、脫皮性皮疹、口瘡、蕁麻疹或其它過敏反應，應該立即聯繫他們的醫生或獲得急診幫助。

合併用藥—由於藥物之間的相互作用，患者需要被告知如果正在或計畫服用其他處方或非處方藥物時，要通知其醫生。

五羥色胺綜合徵—合併使用度洛西汀和其他五羥色胺藥（包括曲坦類、三環類抗抑鬱藥、芬太尼、鋰鹽、曲馬多、丁螺環酮、色氨酸和聖約翰草）時需要注意發生五羥色胺綜合徵的危險。

應該告知患者五羥色胺綜合徵的相關徵兆和症狀，包括精神狀態改變（如激越、幻覺、精神錯亂和昏迷）、自主神經功能不穩定（如心動過速、血壓不穩、頭暈、發汗、臉紅和高熱）、神經肌肉症狀（如震顫、強直、肌痙攣、腱反射亢進、共濟失調）、癲癇發作和/或胃腸道症狀（如噁心、嘔吐、腹瀉）。如果患者出現這些症狀，應立即採取藥物治療。

停藥— 患者停藥可能出現頭暈、頭疼、噁心、腹瀉、感覺異常、易怒、嘔吐、失眠、焦慮、多汗和疲勞症狀，應該建議患者不要改變劑量方案或未諮詢醫生自行停藥。

躁狂或輕躁狂行為—對於具有抑鬱症狀的患者，在開始本品治療前應該充分篩查其雙向障礙（如自殺家族史、雙向障礙和抑鬱）的風險。建議患者報告任何躁狂反應的徵兆或症狀，如精力極其旺盛、嚴重的睡眠問題、思維奔逸、不計後果的行為、言語增加或語速加快、異乎尋常的想法以及過度高興或興奮。

癲癇—如果患者具有癲癇病史，應建議告知醫生。

對血壓的影響—警告患者本品可能引起血壓升高。

低鈉血症—告知患者曾報告SNRI和SSRI治療（包括度洛西汀）引起的低鈉血症。告知患者低鈉血症的徵兆和症狀。

合併軀體疾病—患者應該告知醫生其所有的疾病情況。

尿遲疑和尿瀦留—本品可能影響排尿。如果患者出現尿流速問題，應諮詢醫生。

懷孕和哺乳—出現以下情況時，患者需要諮詢醫生：

· 治療過程中懷孕

· 治療過程中計畫懷孕

· 哺乳

酒精—雖然度洛西汀不會加重酒精所造成的精神或運動技巧損害，但大量飲酒同時服用度洛西汀與嚴重肝臟損害相關。所以大量飲酒的患者通常不能服用度洛西汀。

直立性低血壓、跌倒和暈厥—患者需要被告知出現直立性低血壓、跌倒和暈厥的風險，特別是開始治療和劑量增加時，還有同時服用其它會促進直立性低血壓的藥物。

精神活動表現的干擾—任何影響精神的藥物都會損害判斷力、思維或運動能力。儘管在對照研究中並未發現度洛西汀會損害精神行為、認知功能或記憶力，但由於度洛西汀的可能引起鎮靜作用和頭暈，在操作危險機械包括機動車時應加以注意。除非患者能確定度洛西汀對其該方面的能力沒有影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠：
致畸作用，屬FDA妊娠安全分級C類—在動物生殖研究中，發現度洛西汀對胚胎/胎兒和出生後的發育有不良影響，詳見【藥理毒理】。

妊娠大鼠在整個孕期和哺乳期經口給予度洛西汀，在劑量30mg/kg/日時（相當於MRHD 5倍，按照mg/m計相當於人體劑量120mg/日的2倍），幼崽出生後存活1天、出生時和哺乳期的體重下降；無效應劑量為10mg/kg/日。而且，母體給予度洛西汀的劑量達到30mg/kg/日時，幼崽的行為表現與反應性的增高一致，如對噪音的驚詫反應增強，自主活動的習慣性降低。但母體給予度洛西汀對子代離乳後的生長和生殖行為未見負面影響。

由於缺乏足夠的、設計良好的孕期女性對照研究，因此，只有在權衡對胎兒潛在的受益超過風險時，才考慮在母孕期使用度洛西汀。近期服用度洛西汀的母親，其新生兒可能發生如下停藥症狀，包括肌張力下降、震顫、緊張不安、餵養困難、呼吸窘迫和癲癇發作。

非致畸效應—在妊娠中期三個月暴露於SSRI或SNRI的新生兒會出現併發症，導致住院時間延長、需要呼吸支持和管道餵食。這些併發症可以在出生後立刻發生。已報導的臨床發現包括呼吸窘迫、紫紺、呼吸暫停、癲癇發作、體溫不穩、餵養困難、嘔吐、低血糖症、肌張力下降、肌張力增高、反射亢進、震顫、反應過度、易怒、哭鬧不止。這些情況或者是SSRI 和SNRI的直接毒性作用所致或者可能是藥物的戒斷反應。應當注意的是，在某些病例中，其臨床表現與五羥色胺綜合徵一致。

妊娠女性在妊娠晚期接受度洛西汀治療時，醫生應對治療的潛在風險和獲益進行認真地評價。可考慮在妊娠晚期逐漸停藥。

分娩：
度洛西汀對於人類分娩的影響尚不明確。因此，只有證實度洛西汀對於胎兒的潛在獲益超過風險時才考慮在分娩期套用。

哺乳婦女：
度洛西汀可分泌進入哺乳期婦女乳汁。估計嬰兒得到的日劑量大約為母親服藥劑量的0.14%（mg/kg）。由於度洛西汀對嬰兒的作用不明，因此服用度洛西汀的患者不推薦母乳餵養。

兒童用藥

對於兒童患者的療效和安全性尚不清楚。如果考慮在兒童青少年中使用度洛西汀，必須權衡潛在的風險和臨床需要。

老年用藥

在參與度洛西汀治療抑鬱症的臨床研究的2418例患者中，5.9%(143)為65歲或以上年齡的患者。在治療廣泛性焦慮障礙的臨床研究中，沒有包括足夠數量的65歲或65歲以上患者，不能確定老年患者的應答是否與年輕患者有所區別。這些患者和年輕患者間未觀察到安全性和療效方面的顯著差異，其他臨床方面的報告也沒有發現老年人群和年輕人之間的明顯差異，但不能排除某些老年患者的敏感性增高。包括度洛西汀在內的SSRI和SNRI與老年患者中出現的有臨床意義的低鈉血症相關。對所有參加安慰劑對照研究的患者進行分析，度洛西汀組患者的跌倒率高於安慰劑組。跌倒風險的增加與患者具有的跌倒相關的潛在風險成正比，且隨著年齡的增長而增加。因為合併用藥、共存疾病和步態紊亂等跌倒相關風險因素在老年人中更普遍的存在，所以在度洛西汀的治療過程中，年齡增長本身對跌倒的影響尚不清楚。已報導的跌倒的嚴重後果包括骨折和住院治療。

比較健康老年女性（65～77歲）與健康中年女性（32～50歲）單次口服40mg度洛西汀後的藥代動力學，其最大血漿濃度（C_max）無差異，但老年女性的血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）稍高（約25%），並且半衰期延長4小時。人群藥代動力學分析提示：從 25至75歲中，年齡每增加1歲，藥物清除率下降約1% 。但是年齡作為一個預測因素，僅能解釋患者間個體變異的很小部分。無須根據年齡調整劑量。

藥物相互作用

度洛西汀主要通過CYP1A2和CYP2D6代謝。

CYP1A2抑制劑

度洛西汀60mg與氟伏沙明100mg（強CYP1A2抑制劑）聯合套用於男性受試者（n=14），度洛西汀AUC增加約6倍，C_max增加約2.5倍，T_1/2增加約3倍。其他對CYP1A2代謝有抑制作用的藥物包括西米替丁，喹諾酮類抗生素例如環丙沙星、依諾沙星。

CYP2D6抑制劑

合併使用度洛西汀（40mg每日一次）和帕羅西汀（20mg每日一次）增加度洛西汀AUC約60%，帕羅西汀劑量越大，抑制作用越強。其它強CYP2D6抑制劑（如氟西汀，奎尼丁）會有類似作用。

CYP1A2和CYP2D6雙重抑制

CYP2D6代謝能力差的受試者(n=14)同時服用度洛西汀40mg每日兩次和氟伏沙明100mg時，度洛西汀AUC和C_max升高6倍。

干擾凝血的藥物（如NSAID，阿斯匹林和華法林）

血小板釋放的五羥色胺在凝血過程中扮演重要角色。流行病學研究（病例對照和佇列設計）證明，使用干擾五羥色胺再攝取的精神類藥物與上消化道出血有聯繫，也表明同時使用NSAID或阿斯匹林會加大出血的危險。SSRI和SNRI合併華法林使用時，有凝血功能改變包括出血的報導。在穩定狀態下，在華法林（2～9mg每日一次）與度洛西汀60mg或120mg每日一次合併使用達14天的健康受試者（n=15）中，國際標準化比率（INR）變化與基線相比沒有明顯差異（平均INR改變範圍為0.05至+0.07）。度洛西汀沒有改變總R-華法林和總S-華法林（蛋白結合藥物和游離藥物）藥代動力學（AUC_τ,ss,C_max,ss 或T_max,ss），接受華法林治療的患者在開始或停用度洛西汀治療時需要仔細監測。

勞拉西泮

穩定狀態的度洛西汀（60mg 每 12 h一次）與勞拉西泮（2mg 每 12h一次）合用時，度洛西汀的藥代動力學不受聯合治療的影響。

替馬西泮

穩定狀態的度洛西汀（20mg每天睡前一次）與替馬西泮（30mg每天睡前一次）合用時，度洛西汀的藥代動力學不受聯合治療的影響。

影響胃酸的藥物

度洛西汀有腸溶包衣，在胃腸道中只有pH值超過5.5時才會釋放。在極端的胃酸環境下，如果沒有腸溶包衣保護，可能會水解形成萘酚。在胃排空減慢的患者（如某些糖尿病患者）中使用度洛西汀時需要小心。升高胃腸道pH值的藥物會導致度洛西汀提前釋放。然而，口服度洛西汀40mg，同時使用含鋁和鎂制酸劑（51mEq）或法莫替丁時，度洛西汀吸收的速度和程度無顯著改變。目前還不知道同時服用質子泵抑制劑是否會影響度洛西汀的吸收。

由CYP1A2代謝的藥物

體外藥物相互作用研究證明，度洛西汀不會誘導CYP1A2的活性。因此，雖然沒有進行誘導的臨床研究，預期不會出現CYP1A2底物（如茶鹼，咖啡因）代謝增加的情況。體外研究表明，度洛西汀是CYP1A2同功酶的抑制劑，而且在兩個研究中當同時服用度洛西汀60mg每日兩次時，茶鹼的AUC增加7%（90%置信區間，1～15%）和20%（90%置信區間，13～27%）。

由CYP2D6代謝的藥物

度洛西汀是中度的CYP2D6抑制劑，當度洛西汀60mg每日兩次與去甲丙咪嗪（一種CYP2D6底物）50mg單劑量一起使用時，去甲丙咪嗪AUC增高3倍。

由CYP2C9代謝的藥物

在體外，度洛西汀並不抑制CYP2C9的活性。儘管沒有進行臨床試驗，但可預見不會出現CYP2C9底物代謝抑制現象。

由CYP3A代謝的藥物

體外研究表明，度洛西汀並不抑制CYP3A的活性。儘管沒有進行臨床試驗，但可預見不會出現CYP3A底物代謝增加或減少現象。

由CYP2C19代謝的藥物

體外研究證明，在治療濃度時度洛西汀並不抑制CYP2C19的活性。儘管沒有進行臨床試驗，但可預見不會出現CYP2C19底物代謝抑制。

單胺氧化酶抑制劑

見【用法用量】和【禁忌】。

五羥色胺藥物

基於包括度洛西汀在內的SNRI和SSRI的作用機制，合併使用會影響五羥色胺神經遞質系統藥物，包括曲坦類、利奈唑胺（一種抗菌藥是可逆的非選擇性MAOI）、鋰鹽、曲馬多或聖約翰草時需要慎重。不推薦同時使用度洛西汀和其它SSRI、SNRI或色氨酸。

曲坦類藥物

上市後SSRI合併曲坦類藥出現五羥色胺綜合徵的報告很少。如果臨床上需要同時使用度洛西汀和曲坦類藥物，建議仔細觀察，特別是開始用藥和劑量增加時。

酒精

當度洛西汀和酒精分開攝入導致兩者峰濃度重疊時，度洛西汀不加重酒精所造成的精神或運動技巧損害。

中樞神經系統藥物

見【注意事項】。

與血漿蛋白高度結合的藥物

因為度洛西汀與血漿蛋白高度結合，正接受其他高血漿蛋白結合藥物治療的患者，服用度洛西汀時，可能會增加其他藥物的游離濃度，可能導致藥物不良反應。然而，度洛西汀（60或120mg）與血漿蛋白高度結合的藥物華法林（2～9mg）同時服用時，不會顯著改變總S-華法林或總R-華法林（蛋白結合藥物和游離藥物）的INR和藥代動力學。

藥物過量

症狀與體徵

上市後有急性藥物過量致死的報告，主要是混合性藥物過量，也有單獨服用度洛西汀1000mg的報告。過量的體徵和症狀（單獨服用度洛西汀或與其它藥物混合服用）包括思睡、昏迷、五羥色胺綜合徵、癲癇發作、昏厥、心動過速、低血壓、高血壓和嘔吐。

藥物過量的處理

度洛西汀無特異解毒劑，如發生五羥色胺綜合徵，可考慮特異療法（如賽庚啶和/或體溫控制）。發生急性過量時，治療應包括處理任何一種藥物急性過量所普遍採用的方法。

保持氣道通暢、吸氧和通風，監測心率和生命體徵，不推薦催吐，對服藥不久或仍有症狀者如需要可在適當氣道保護下插大孔胃管洗胃。

活性炭可用於減少度洛西汀在胃腸道吸收，已有研究顯示活性炭可以減少AUC和C_max，減少幅度約1/3，但有些患者使用活性炭效果有限。由於本品分布容積大，強制利尿、透析、輸血、交換輸液效果均不明顯。

處理藥物過量時應考慮可能包括多種藥物，特別注意正在或最近服用度洛西汀的患者攝入過量TCA，這類患者的三環類及其活性代謝產物累積可能加重臨床症狀，需要延長密切觀察時間。在治療任何藥物過量時，醫生應考慮與中毒控制中心聯繫獲取額外信息。

臨床試驗

抑鬱症

在符合《精神疾病診斷與統計手冊》第四版（DSM-IV）抑鬱症診斷標準的成人門診患者（18～83歲）中開展的四項隨機、雙盲、安慰劑對照、固定劑量試驗，確定了度洛西汀治療抑鬱症的有效性。在兩項試驗中，患者隨機接受了9周的度洛西汀60mg每日一次（分別為N=123和N=128）或安慰劑（分別為N=122和N=139）給藥；在第三項試驗中，患者隨機接受了8周的度洛西汀20 或 40mg 每日兩次（分別為N=86和N=91）或安慰劑（N=89）給藥；在第四項試驗中，患者隨機接受了8周的度洛西汀40 或 60mg 每日兩次（分別為N=95和N=93）或安慰劑（N=93）給藥。沒有證據表明大於60mg/日的劑量會具有更大獲益。

在所有四項試驗中，根據17項漢密爾頓抑鬱量表（HAMD-17）總分的改善測量，度洛西汀優於安慰劑。

在所有這些臨床試驗中，治療效果與患者年齡、性別和種族之間關係的分析表明，有效性沒有任何差異。

在另外一項試驗中，533例符合DSM-IV診斷標準的抑鬱症患者在初始的12周開放治療階段中接受了度洛西汀60mg每日一次給藥治療。278例在開放治療中有效（定義為在第10和12周符合下列標準：HAMD-17總分≤9；臨床總體印象-嚴重程度評分（CGI-S）≤2，且不符合DSM-IV抑鬱症診斷標準）的患者隨機接受相同劑量度洛西汀（N=136）或安慰劑（N=142）的6個月繼續治療。與安慰劑治療患者相比，度洛西汀治療患者的至抑鬱復發時間更長，差異有統計學顯著性。復發定義為與第12周相比CGI–S分升高≥2分，並且在間隔至少2周的2次連續訪視時均符合DSM-IV抑鬱症診斷標準，但僅需要在第2次訪視時滿足DSM-IV診斷標準中的抑鬱症持續時間的2周標準。尚未在抑鬱症住院患者中研究度洛西汀的效果。

廣泛性焦慮障礙

在符合DSM-IV診斷標準的18～83歲成人廣泛性焦慮障礙門診患者中開展的一項固定劑量、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗及兩項非固定劑量、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，確定了度洛西汀治療廣泛性焦慮障礙的有效性。

在固定劑量試驗和一項非固定劑量試驗中，起始劑量為60mg/日，允許因耐受性原因而將起始劑量下調至30mg/日。15%的患者下調了劑量。在另一項非固定劑量試驗中，起始劑量為30mg/日，治療一周后，再上調至60mg/日。

在這兩項10周的非固定劑量試驗中，度洛西汀的劑量範圍為60～120mg/日（N=168和N=162），並與安慰劑進行比較（N=159和N=161）。在非固定劑量試驗中，完成者在終點時的平均劑量為104.75mg/日。在9周的固定劑量試驗中，對度洛西汀60mg/日（N=168）及120mg/日（N=170）進行了評估，並與安慰劑（N=175）進行了比較。儘管120mg/日的劑量有效，但是，沒有證據表明超過60mg/日的劑量具有更大獲益。

在所有3項試驗中，根據漢密爾頓焦慮量表（HAM-A)總分的更大改善，以及根據Sheehan殘疾量表（SDS）的總體功能損害分測量，度洛西汀優於安慰劑。SDS是一種套用廣泛並且已經過充分驗證的量表，它可以測量情緒症狀在生活的3個方面對患者機能損害的影響程度：工作/學習、社會生活/休閒活動和家庭生活/家庭責任。

在另外一項試驗中，887例符合DSM-IV-TR標準的廣泛性焦慮障礙患者在26周的開放治療階段中接受了度洛西汀60～120mg每日一次治療。429例在開放治療中有效（定義為在第24和26周時符合下列標準：與基線時的HAMA總分相比下降至少50%，得分不大於11分，並且臨床總體印象-改善程度[CGI-改善程度]改善1或2分）的患者隨機接受了相同劑量的度洛西汀（N=216）或安慰劑（N=213）繼續治療，並觀察復發。在隨機化患者中，73%的患者可在至少10周中保持有效狀態。復發定義為：CGI 嚴重程度評分升高到≥4，並且根據簡明國際神經精神訪談（MINI）診斷為廣泛性焦慮障礙（不包括持續時間標準），或因缺乏有效性而中止試驗。在服用度洛西汀的患者中，至廣泛性焦慮障礙復發時間比服用安慰劑的患者長，差異有統計學顯著性。

亞組分析表明，根據年齡或性別進行分類，治療結果沒有任何差異。

慢性肌肉骨骼疼痛

度洛西汀適用於慢性肌肉骨骼疼痛的治療。這已在患有慢性腰痛和骨關節炎所致的慢性疼痛患者中進行的研究所證實。

在慢性腰痛中進行的研究

在兩項持續時間為13周的雙盲、安慰劑對照、隨機化臨床試驗（研究CLBP-1和研究CLBP-2）和一項持續時間為12周的研究（CLBP-3）中評價了度洛西汀用於慢性腰痛（CLBP）的有效性。CLBP-1和CLBP-3證明了度洛西汀在慢性腰痛治療中的有效性。所有研究中的患者均無神經根病和椎管狹窄的體徵。

研究CLBP-1：入組236例成年患者（度洛西汀組，N=115，安慰劑組，N=121），其中182例（77%）完成了13周治療期。在治療7周之後，度洛西汀組中的患者（即平均每日疼痛降低小於30%的患者和能耐受度洛西汀60mg每日一次的患者）服用了分配給他們的度洛西汀劑量，以雙盲的方式在研究的剩餘時間內將劑量增加至120mg每日一次。在範圍為0（無疼痛）-10（最嚴重的可能疼痛）的數字評定量表中，患者的平均基線疼痛等級為6。在治療13周之後，服用度洛西汀60-120mg每天一次的患者與安慰劑組相比有顯著更大程度的疼痛減輕。根據患者的基線NSAID使用情況進行隨機分層。作為NSAID使用的函式，亞組分析未顯示治療轉歸之間存在差異。

研究CLBP-2：將404例患者隨機分配至接受固定劑量的度洛西汀每日一次或匹配的安慰劑（度洛西汀20mg組，N=59；度洛西汀60mg組，N=116；度洛西汀120mg組，N=112；安慰劑組，N=117），其中267例（66%）完成了全部13周研究。在治療13周之後，與安慰劑組相比，3個度洛西汀劑量組在疼痛減輕方面均未顯示出統計學顯著性差異。

研究CLBP-3：將401例患者隨機分配至接受固定劑量的度洛西汀60mg每日一次或安慰劑（度洛西汀組，N=198；安慰劑組，N=203），其中303例（76%）完成了研究。在範圍為0（無疼痛）-10（最嚴重的可能疼痛）的數字評定量表中，患者的平均基線疼痛等級為6。在治療12周之後，與安慰劑組相比，服用度洛西汀60mg每日一次的患者與安慰劑組相比有顯著更大程度的疼痛減輕。

對於疼痛自基線至研究終點不同程度的改善，圖1和2顯示CLBP-1和CLBP-3中達到改善程度的患者分數。數據為累積性的，因此改善程度低於50%的每一水平中也包括了自基線的變化（例如）為50%的患者。將未完成研究的患者改善數據指定為0%。

圖1：經24-小時平均疼痛嚴重度測定後達到不同水平疼痛緩解的患者百分比——CLBP-1

圖2：經24-小時平均疼痛嚴重度測定後達到不同水平疼痛緩解的患者百分比——CLBP-3

在骨關節炎所致的慢性疼痛中進行的研究

在兩項持續時間為13周的雙盲、安慰劑對照、隨機化臨床試驗中評價了度洛西汀用於骨關節炎所致的慢性疼痛的有效性（研究OA-1和研究OA-2）。兩項研究中的所有患者均滿足膝原發性骨關節炎分類的ACR臨床和影像學標準。根據患者的基線NSAID使用情況進行隨機分層。在這兩項研究中，分配至度洛西汀組的患者均以30mg每天一次持續1周的劑量開始治療。在第一周之後，將度洛西汀的劑量增加至60mg每天一次。在以度洛西汀60mg每天一次治療7周之後，在OA-1中對治療有次優應答（<30%疼痛減輕）的患者和耐受度洛西汀60mg每天一次的患者，將他們的劑量增加至120mg。但是，在OA-2中，所有患者，無論他們對7周后的治療應答如何，在研究的剩餘時間內將再次隨機繼續接受度洛西汀60mg每天一次或將其劑量增加至120mg每天一次。在兩項研究安慰劑治療組中的患者，在研究的整個持續時間內均接受匹配的安慰劑。對於這兩項研究而言，採用從合併的度洛西汀60mg和120mg每天一次治療組與安慰劑組相比而獲得的13周數據進行了有效性分析。

研究OA-1：入組256例患者（度洛西汀組，N=128；安慰劑組，N=128），其中204例（80%）完成了研究。在範圍為0（無疼痛）-10（最嚴重的可能疼痛）的數字評定量表中，患者的平均基線疼痛等級為6。在治療13周之後，服用度洛西汀的患者有顯著更大的疼痛減輕。作為NSAID使用的函式，亞組分析未顯示治療轉歸之間存在差異。

研究OA-2：入組231例患者（度洛西汀組，N=111；安慰劑組，N=120），其中173例（75%）完成了研究。在範圍為0（無疼痛）-10（最嚴重的可能疼痛）的數字評定量表中，患者的平均基線疼痛等級為6。在治療13周之後，服用度洛西汀的患者未顯示出較大程度的顯著疼痛減輕。

在研究OA-1中，對於疼痛自基線至研究終點不同程度的改善，圖3顯示達到改善程度的患者分數。數據為累積性的，因此改善程度低於50%的每一水平中也包括了自基線的變化（例如）為50%的患者。將未完成研究的患者改善數據指定為0%。

圖3：經24-小時平均疼痛嚴重度測定後達到不同水平疼痛緩解的患者百分比——OA-1

藥理毒理

藥理作用
作用機制

度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑。度洛西汀抗抑鬱與中樞鎮痛作用的確切機制尚未明確，但認為與其增強中樞神經系統5-羥色胺與去甲腎上腺素功能有關。

藥效學

臨床前研究結果顯示，度洛西汀是神經元五羥色胺與去甲腎上腺素再攝取的強抑制劑，對多巴胺再攝取的抑制作用相對較弱。體外研究結果顯示，度洛西汀與多巴胺受體、腎上腺素受體、膽鹼受體、組胺受體、阿片受體、谷氨酸受體、g-氨基丁酸（GABA）受體無明顯親和力。度洛西汀不抑制單胺氧化酶。

度洛西汀是一類可影響尿道阻力的藥物。如果度洛西汀治療過程中出現遲疑，需要考慮可能與藥物有關。

毒理研究
遺傳毒性：
度洛西汀Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞正向基因突變試驗、大鼠肝細胞程式外DNA合成（UDS）試驗、中國倉鼠骨髓細胞姊妹染色單體交換試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性：
雌性或雄性大鼠在交配前和交配中經口給予度洛西汀劑量達45mg/kg/天（MRHD的7倍，根據mg/m推算，是人類120mg/天的4倍），未見對交配或生育力的影響。

大鼠和家兔致畸敏感期經口給予度洛西汀達45mg/kg/天（根據mg/m推算，大鼠和家兔分別相當於MRHD的7倍和15倍），可見胎仔體重降低，未見致畸作用。無影響劑量為10mg/kg/天（根據mg/m推算，大鼠和家兔分別相當於MRHD的2倍和3倍）。

妊娠大鼠在整個孕期和哺乳期經口給予度洛西汀，在劑量30mg/kg/日時（相當於MRHD 5倍，按照mg/m計相當於人體劑量120mg/日的2倍），幼崽出生後存活1天、出生時和哺乳期的體重下降；無效應劑量為10mg/kg/日。而且，母體給予度洛西汀的劑量達到30mg/kg/日時，幼崽的行為表現與反應性的增高一致，如對噪音的驚詫反應增強，自主活動的習慣性降低。但母體給予度洛西汀對子代離乳後的生長和生殖行為未見負面影響。

致癌性：
大鼠和小鼠摻食法給予度洛西汀2年。雌性小鼠在度洛西汀劑量為140mg/kg/天（相當於MRHD的11倍，根據mg/m推算，是人類120mg/天的6倍）時，可見肝細胞腺瘤和肝細胞癌的發生率增加，無影響劑量為50mg/kg/天（根據mg/m推算，相當於MRHD的4倍，根據mg/m推算，是人類120mg/天的2倍）。雄性小鼠在度洛西汀劑量為100mg/kg/天（相當於MRHD的8倍，根據mg/m推算，是人類120mg/天的4倍）時，未見腫瘤發生率增加。

雌性大鼠和雄性大鼠在劑量分別為27mg/kg/天（相當於MRHD的4倍，根據mg/m推算，是人類120mg/天的2倍）和36mg/kg/天（相當於MRHD的6倍，根據mg/m推算，是人類120mg/天的3倍）時，未見腫瘤發生率增加。

藥代動力學

度洛西汀腸溶膠囊消除半衰期大約為12小時（變化範圍為8～17小時），在治療範圍之內其藥代動力學參數與劑量成正比。一般於服藥3天后達到穩態血藥濃度。度洛西汀主要經肝臟代謝，涉及兩種P450酶：CYP2D6和CYP1A2。

吸收與分布－口服鹽酸度洛西汀腸溶膠囊吸收完全。平均滯後2小時，藥物開始被吸收（T_lag），口服 6小時後度洛西汀達到C_max。進食不影響C_max，但是將延遲達峰時間6～10小時，略微降低吸收程度，約10%。與晨間一次服藥相比，晚間一次服藥度洛西汀的吸收滯後3小時，表觀清除增加1/3。

表觀分布容積平均為 1640升。度洛西汀與人體血漿蛋白有高度親和性（>90%），主要與白蛋白和α₁-酸性糖蛋白結合。目前還未評價度洛西汀和其他高蛋白結合藥物之間是否有藥物相互作用，肝或腎功能不全不影響度洛西汀的血漿蛋白結合。

代謝和排泄－口服C標記的度洛西汀以確定其人體內生物轉化和降解。血漿中的度洛西汀僅占總放射標記物的3%，提示度洛西汀代謝廣泛，代謝產物多。度洛西汀主要的生物轉化途徑包括結合後萘基環氧化以及進一步氧化。體外試驗中CYP2D6和CYP1A2都可催化萘基環氧化，血漿中的代謝產物包括葡萄糖醛酸結合的4-羥基度洛西汀、硫酸結合的5-羥基6-甲氧基度洛西汀。尿中分離出多種其他代謝產物，有些僅出現在小的消除代謝旁路中。尿液中僅有少量未經代謝的鹽酸度洛西汀原形（約占口服劑量的1%），大部分（約占口服劑量的70%）以鹽酸度洛西汀代謝產物形式經尿液排出，大約20%經糞便排出。度洛西汀代謝廣泛，但主要的循環系統中的代謝產物與度洛西汀的藥效無關。

特殊人群

性別—度洛西汀在男性、女性中的半衰期相似，不同性別無需調整劑量。

吸菸—吸菸者鹽酸度洛西汀的生物利用度（AUC）減少約1/3。不推薦吸菸者調整劑量。

種族—尚未專門的探討不同種族的藥代動力學特徵的藥代動力學研究。

肝功能不全—臨床上明顯的肝功能不全患者，度洛西汀的代謝和清除均下降。單次口服20mg度洛西汀後，6名中度肝功能不全肝硬化的患者（Child-Pugh B級）與年齡、性別相當的健康人群相比，平均血漿清除率為後者的15%，平均暴露（AUC）較後者增加5倍。雖然肝硬化患者的C_max與肝功能正常者近似，但是，前者半衰期延長3倍。

嚴重腎功能損害—關於度洛西汀對終末期腎臟疾病（ESRD）患者影響的數據非常有限。單次口服60mg度洛西汀後，接受長期間歇性血液透析的終末期腎病患者，其C_max和AUC值比腎功能正常的人群增加約100%，然而兩者消除半衰期近似。大部分經尿液排出的主要循環代謝產物為葡萄糖醛酸結合的4-羥基度洛西汀、硫酸結合的5-羥基6-甲氧基度洛西汀，其AUC大約升高7～9倍，預計多次口服藥物後增加會更明顯。人群藥代動力學分析顯示，輕度到中度腎功能障礙（肌酐清除率[CrCL]30-80ml/min）者，對度洛西汀的表觀清除無顯著影響。

貯藏

15～30℃室溫保存

包裝

鋁塑泡罩包裝，7粒/盒，14粒/盒，28粒/盒

有效期

36個月

執行標準

進口藥品註冊標準 JX20140395

批准文號

H20150284

H20150285

H20150286

H20150287

生產企業

Eli Lilly and Company