樂衛瑪(甲磺酸侖伐替尼膠囊)

甲磺酸侖伐替尼膠囊，是肝細胞癌一線治療藥物，本品適用於既往未接受過全身系統治療的不可切除的肝細胞癌患者，以及進展性、局部晚期或轉移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者。

基本介紹

• 藥品名稱：甲磺酸侖伐替尼膠囊
• 外文名：Lenvatinib
• 是否處方藥：是
• 通用名稱：甲磺酸侖伐替尼膠囊

【藥品名稱】

通用名稱：甲磺酸侖伐替尼膠囊

英文名稱：Lenvatinib Mesilate Capsules

漢語拼音：Jiahuangsuan Lunfatini Jiaonang

【成份】

本品的活性成份為：甲磺酸侖伐替尼

化學名稱：4-[3-氯-4-(N'-環丙基脲基)苯氧基] -7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺甲磺酸鹽

化學結構式：

甲磺酸侖伐替尼膠囊化學結構式

分子式：C₂₁H₁₉ClN₄O₄·CH₄O₃S

分子量：522.96

【性狀】

本品內容物為白色至類白色顆粒。

【適應症】

本品適用於：

1. 既往未接受過全身系統治療的不可切除的肝細胞癌患者。

本品關鍵研究排除了可接受局部治療的肝細胞癌患者，此類患者尚無可用的研究數據。

2. 進展性、局部晚期或轉移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者。

【規格】

(1) 4mg（按C₂₁H₁₉ClN₄O₄計算）； (2) 10mg（按C₂₁H₁₉ClN₄O₄計算）

【用法用量】

推薦劑量

肝細胞癌

對於體重＜60 kg 的患者，本品推薦日劑量為 8 mg（2 粒 4 mg 膠囊），每日一次；對於體重≥60 kg 的患者，本品推薦日劑量為 12 mg（3 粒 4 mg 膠囊），每日一次。應持續治療至疾病進展或出現不可耐受的毒性反應。

分化型甲狀腺癌

本品推薦日劑量為 24 mg（2 粒 10 mg 膠囊和 1 粒 4 mg 膠囊），每日一次。應持續治療至疾病進展或出現不可耐受的毒性反應。

給藥方法

本品為口服使用。本品應在每天固定時間服用，空腹或與食物同服均可（參見【藥代動力學】）。

本品應整粒吞服，也可以將本品（不能將其打開或壓碎）與一湯匙水或蘋果汁在玻璃杯中混合，形成混懸劑。膠囊必須在液體中停留至少 10 分鐘，攪拌至少 3 分鐘以溶解膠囊殼，然後吞服混懸劑。飲用後，必須將相同量的水或蘋果汁（一湯匙）加入玻璃杯中，攪拌數次，然後喝完玻璃杯中所有的液體。

如果患者遺漏一次用藥且無法在 12 小時內服用，無需補服，應按常規用藥時間進行下一次服藥。

在對本品進行劑量調整（暫停、減量）之前，應積極治療噁心、嘔吐和腹瀉等不良反應；應積極治療胃腸毒性反應，以減少腎功能不全或腎衰竭發生的風險（參見【注意事項】）。

監測、劑量調整和停藥

可能需要暫停給藥、調整劑量或停止本品治療來管理某些不良反應。輕度至中度不良反應（例如 1 級或 2 級）一般無需暫停給藥，除非積極治療後，患者仍不耐受。重度（例如 3 級）或不能耐受的不良反應需要暫停用藥直至不良反應改善至 0-1 級或基線。根據不良反應進行劑量調整的詳細信息參見表 1，在肝細胞癌患者中監測、劑量調整和停藥的詳細信息參見表 2，在分化型甲狀腺癌患者中監測、劑量調整和停藥的詳細信息參見表 3。

表 1 肝細胞癌和分化型甲狀腺癌患者根據不良反應進行劑量調整

不良反應	嚴重程度	措施	減量並恢復甲磺酸侖伐替尼治療
高血壓	3級 （儘管採取了最佳降壓療法）	暫停	緩解至0、1或2級。 參見表10 高血壓管理推薦
	4級	停藥	不得重新開始治療
蛋白尿	≥2g/24小時	暫停	緩解至低於2g/24小時。
腎病綜合徵	-------	停藥	不得重新開始治療
腎功能不全或腎衰竭	3級	暫停	緩解至0-1級或基線。
	4級*	停藥	不得重新開始治療
心臟功能障礙	3級	暫停	緩解至0-1級或基線。
	4級	停藥	不得重新開始治療
可逆性後部腦病綜合徵（PRES）性後部白質腦病綜合徵（RPLS）	任何等級	暫停	如果緩解至0-1級,考慮以減小的劑量重新開始治療。
肝臟毒性	3級	暫停	緩解至0-1級或基線。
	4級*	停藥	不得重新開始治療
動脈血栓栓塞	任何等級	停藥	不得重新開始治療
出血	3級	暫停	緩解至0-1級。
	4級	停藥	不得重新開始治療
胃腸穿孔或胃腸瘺	3級	暫停	緩解至0-1級或基線。
	4級	停藥	不得重新開始治療
非胃腸瘺	4級	停藥	不得重新開始治療
QT間期延長	>500ms	暫停	緩解至≤480ms或基線
腹瀉	3級	暫停	緩解至0-1級或基線。
	4級（儘管進行了醫學管理）	停藥	不得重新開始治療

*當不良反應為實驗室異常4級時，如果判斷為非危及生命，均可按照3級不良反應進行處理治療。

肝細胞癌

肝細胞癌患者中監測、劑量調整和停藥的詳細信息見表2。

表2 肝細胞癌患者中監測、劑量調整和停藥的詳細信息

起始劑量		體重≥60kg 12mg（3粒4mg膠囊，口服，每日一次）	體重<60kg 8mg（2粒4mg膠囊，口服，每日一次）
持續性及不可耐受的2級或3級不良反應
不良反應	調整	調整後的劑量 （體重≥60kg）	調整後的劑量 （體重<60kg）
首次發生	暫停給藥，直至緩解至0-1級或基線	8mg （2粒4mg膠囊） 口服，每日一次	4mg （1粒4mg膠囊） 口服，每日一次
第二次發生 （相同反應或新反應）	暫停給藥，直至緩解至0-1級或基線	4mg （1粒4mg膠囊）口服，每日一次	4mg （1粒4mg膠囊） 口服，隔日一次
第三次發生 （相同反應或新反應）	暫停給藥，直至緩解至0-1級或基線	4mg （1粒4mg膠囊）口服，隔日一次	停藥
危及生命的不良反應（4級）:停藥
a 在對本品進行暫停給藥或減量之前，應積極治療噁心、嘔吐和腹瀉等不良反應。 b 基於先前的劑量水平，按照12mg、8mg、4mg每日一次或4mg隔日一次的順序逐漸減小劑量。 C 首次發生血液學不良反應或蛋白尿-無需劑量調整。 d 對於血液學不良反應或蛋白尿，當緩解至2級時，可以重新開始治療。 e 當不良反應為實驗室異常4級時，如果判斷為非危及生命，均可按照3級不良反應進行處理。

不良反應依據美國《國家癌症研究院(NCI)不良事件通用術語標準》進行分級。

分化型甲狀腺癌

對於侖伐替尼相關毒性（參見表 1），一旦不良反應緩解/改善至 0-1 級或基線，則應按表 3 所示，以減小的劑量恢復侖伐替尼治療。

表 3 分化型甲狀腺癌患者中監測、劑量調整和停藥的詳細信息

起始劑量		24mg（2粒10g膠囊加1粒4mg膠囊,口服,每日一次）
持續性及不可耐受的2級或3級不良反應
不良反應	調整	調整後的劑量
首次發生	暫停給藥，直至緩解至0-1級或基線	20mg （2粒10mg膠囊） 口服，每日一次
第二次發生 （相同反應或新反應）	暫停給藥，直至緩解至0-1級或基線	14mg （1粒10mg膠囊加1粒4mg膠囊）口服，每日一次
第三次發生 （相同反應或新反應）	暫停給藥，直至緩解至0-1級或基線	10mg （1粒10mg 膠囊）口服，每日一次
危及生命的不良反應（4級）:停藥
a 在對本品進行暫停給藥或減量之前，應積極治療噁心、嘔吐和腹瀉等不良反應。 b 基於先前的劑量水平,按照20mg、14mg、10mg每日一次的順序逐漸減小劑量。 C 由於關於10mg以下劑量的數據有限，進一步的減量應根據患者的個體情況酌情考慮。 d 當不良反應為實驗室異常4級時，如果判斷為非危及生命,均可按照3級不良反應進行處理。

特殊人群

老年患者

不需要根據年齡調整起始劑量，在年齡≥75 歲的患者中的研究數據有限（關於肝細胞癌和分化型甲狀腺癌的詳細劑量說明，請參見下文）。

肝細胞癌

75 歲及以上的患者、白人患者、女性患者或更嚴重肝功能不全的患者，似乎對本品的耐受性較低。

除中、重度肝功能不全或重度腎功能不全患者以外，所有肝細胞癌患者應以推薦起始劑量 8 mg（2 粒 4 mg 膠囊，體重＜60 kg）或 12 mg（3 粒 4 mg 膠囊，體重≥60 kg）開始治療，之後應根據個體耐受性進一步調整劑量。

分化型甲狀腺癌

75 歲及以上的患者、亞洲人種患者、伴有合併症（例如高血壓、肝功能不全或腎功能不全）或體重低於 60 kg 的患者似乎對本品的耐受性較低。

除重度肝功能不全或腎功能不全患者以外，所有分化型甲狀腺癌患者（參見下文）應以推薦劑量 24 mg 開始治療，之後應根據個體耐受性進一步調整劑量。

肝功能不全患者

肝細胞癌

在入組肝細胞癌臨床研究的患者中，對於輕度肝功能不全患者（Child-Pugh A），無需根據肝功能調整劑量，目前在中度肝功能不全患者（Child-Pugh B）的研究數據有限，輕中度肝功能不全患者需在醫生指導下慎用本品並嚴密監測肝功能。尚無重度肝功能不全（Child-Pugh C）患者的研究數據，重度肝功能不全患者不建議服用本品。

分化型甲狀腺癌

對於輕度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B）肝功能不全患者，無需根據肝功能調整起始劑量。在重度肝功能不全患者（Child-Pugh C）中，推薦起始劑量為 14 mg 每日一次。可能需要根據個體耐受性進一步調整劑量。

腎功能不全患者

肝細胞癌

對於輕度或中度腎功能不全患者，無需根據腎功能調整劑量。目前尚無重度腎功能不全患者的研究數據，重度腎功能不全患者不建議服用本品。

分化型甲狀腺癌

對於輕度或中度腎功能不全患者，無需根據腎功能調整起始劑量。對於重度腎功能不全患者，推薦起始劑量為 14 mg 每日一次。可能需要根據個體耐受性進一步調整劑量。未對終末期腎病患者進行研究，因此不建議這些患者服用本品。

兒童患者

目前尚無本品用於 18 歲以下兒童或青少年患者的臨床數據，不建議服用本品。

【不良反應】

由於臨床研究是在各種不同條件下進行的，在一個臨床研究中觀察到的不良反應的發生率不能與另一個臨床研究觀察到的不良反應發生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。本說明書中提及的所有不良反應為臨床研究中出現的不良事件。

肝細胞癌

REFLECT 研究中全球人群安全性特徵總結

在一項不可切除肝細胞癌（HCC）患者的國際多中心、開放標籤、隨機3期研究（REFLECT）中評價了侖伐替尼的臨床療效和安全性。共954例患者以1:1的比例隨機分組接受侖伐替尼（12 mg [基線體重≥60kg]或8 mg [基線體重<60 kg]），每天1次口服，或索拉非尼400 mg每天2次口服。肝功能狀態為Child - Pugh A且東部腫瘤協作組體能狀態（ECOG PS）0或1的患者有資格入組。因晚期/不可切除HCC而進行了既往全身抗癌治療或任何既往抗血管內皮生長因子（VEGF）治療的患者被排除。既往接受放射療法或局部治療的靶病變必須有顯示疾病進展的放射學證據。肝臟占位≥50%，影像顯示明顯侵襲至膽管或門靜脈主幹（Vp4）的患者也被排除。兩個治療組中大多數患者的基線ECOG PS為0（63%）、Child-Pugh評分為5（76%）且體重≥60 kg（69%）。受試者的中位年齡為62歲，84%為男性，16%為女性，69%為亞洲人，29%為白人，1%為黑人。

在 REFLECT 研究中（見【臨床試驗】），侖伐替尼組大部分患者（99%）都發生過至少一次不良反應。侖伐替尼治療的患者（≥20%）中觀察到的最常見不良反應如下，按頻率降序排列：高血壓(45%)、疲乏（44%）、腹瀉（39%）、食慾下降（34%）、體重降低（31%）、關節痛/肌痛（31%）、腹痛（30%）、掌跖紅腫綜合徵（27%）、蛋白尿（26%）、發音困難（24%）、出血事件（23%）、甲狀腺功能減退症（21%）和噁心（20%）。

侖伐替尼組中有 75%的患者發生 3 級或以上不良反應。侖伐替尼治療組患者（≥5%）中觀察到的最常見的 3 級或以上不良反應是高血壓（24%），體重降低（8%），疲勞（7%），血膽紅素升高（7%），蛋白尿（6%），血小板計數降低（5%），肝性腦病（5%），γ-谷氨醯轉移酶升高（5%）和天冬氨酸氨基轉移酶升高（5%）。

侖伐替尼治療的患者中最常見的嚴重不良反應（≥2%）為出血事件（5%）、肝性腦病（5%）、肝衰竭（3%）、腹水（3%）和食慾下降（2%）。

不良反應導致 62%接受侖伐替尼治療的患者減量或暫停用藥。侖伐替尼治療組中最常見的導致減量或暫停用藥的不良反應（≥5%）為疲乏(10%) 、食慾下降（8%）、腹瀉( 8%）、蛋白尿（7%）、高血壓（6%）和掌跖紅腫綜合徵（5%）。

在侖伐替尼治療組中，20%的患者因不良反應而終止治療。導致侖伐替尼停藥的最常見不良反應（≥1%）為疲乏（2%）、出血事件（2%）、肝性腦病（2%）、高膽紅素血症（1%）和肝衰竭（1%）。

表 4 總結了 REFLECT 研究中≥10%的接受侖伐替尼治療的患者發生的不良反應。REFLECT 研究並非為比較侖伐替尼與索拉非尼在表 3 中所列任何特定不良反應發生率出現統計學顯著性降低而設計。

表4 REFLECT（HCC）中侖伐替尼組≥10%的患者發生的不良反應
不良反應	侖伐替尼 8mg/12mg N=476		索拉非尼 800mg N=475
	1-4級 （%）	3-4級 （%）	1-4級 （%）	3-4級 （%）
內分泌系統
甲狀腺功能減退症	21	0	3	0
胃腸系統
腹瀉	39	4	46	4
腹痛	30	3	28	4
噁心	20	1	14	1
嘔吐	16	1	8	1
便秘	16	1	11	0
腹水	15	4	11	3
口腔黏膜炎	11	0.4	14	1
全身
疲乏	44	7	36	6
發熱	15	0	14	0.2
外周水腫	14	1	7	0.2
代謝和營養
食慾下降	34	5	27	1
體重減輕	31	8	22	3
肌肉骨骼及結締組織
關節痛/肌痛	31	1	20	2
神經系統
頭痛	10	1	8	0
腎臟和泌尿系統
蛋白尿	26	6	12	2
呼吸系統、胸及縱隔
發音困難	24	0.2	12	0
皮膚及皮下組織
掌跖紅腫綜合徵	27	3	52	11
皮疹	14	0	24	2
血管
高血壓	45	24	31	15
出血事件	23	4	15	4
a 包括甲狀腺功能減退症、血促甲狀腺激素增加。 b 包括腹部不適、腹痛、腹部觸痛、上腹不適、胃腸痛、下腹痛和上腹痛。 C 包括腹水和惡性腹水。 d 包括復發性口腔潰瘍、齒齦糜爛、齒齦潰瘍、舌炎、口腔潰瘍、口腔黏膜起皰和口腔炎。 e 包括乏力、疲乏、睏倦和不適。 f 包括體溫升高、發熱。 g 包括關節痛、背痛、肢體疼痛、胸部肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼不適、肌肉骨骼疼痛和肌痛。

表4 REFLECT（HCC）中侖伐替尼組>10%的患者發生的不良反應
不良反應	侖伐替尼 8mg/12mg N=476		索拉非尼 800mg N=475
	1-4級 （%）	3-4級 （%）	1-4級 （%）	3-4級 （%）
h 包括蛋白尿、尿蛋白增加、尿蛋白檢出。 i 包括紅斑、紅斑性發疹、剝脫性皮疹、生殖器皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、皮疹瘙癢、膿泡疹和皮疹 j 包括舒張壓升高、血壓升高、高血壓和直立性高血壓 k 包括所有出血術語。任何治療組中在5個或更多受試者中發生的出血術語包括:鼻衄、血尿、齒齦出血、咯血、食管靜脈曲張出血、痔出血、口腔出血、直腸出血和上消化道出血。

在表 5 中，列示了 REFLECT（HCC）中侖伐替尼組≥2%的患者發生的 3 至 4 級實驗室異常。

表5 REFLECT（HCC）中侖伐替尼組≥2%的患者發生的3至4級實驗室異常
實驗室異常	侖伐替尼 （%）	索拉非尼 （%）
化學
γ-谷氨醯轉移酶（GGT）升高	17	20
低鈉血症	15	9
高膽紅素血症	13	10
天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高	12	18
丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高	8	9
鹼性磷酸酶升高	7	5
脂肪酶升高	6	17
低鉀血症	3	4
高鉀血症	3	2
白蛋白降低	3	1
肌酐升高	2	2
血液學
血小板減少症	10	8
淋巴細胞減少症	8	9
中性粒細胞減少	7	3
貧血	4	5
a 較基線增高至少1個級別 b 實驗室異常百分比基於每個參數均具有基線和至少一個基線後實驗室測量值的患者人數。侖伐替尼（n=278至470）和索拉非尼（n=260至473）

REFLECT研究中中國大陸+台灣+香港（CTH）人群安全性特徵總結

在中國大陸+台灣+香港（CTH）人群中，共有 288 名受試者被隨機分組接受侖伐替尼（144 名受試者）或索拉非尼（144 名受試者）治療。中位年齡為 57 歲，85%為男性，15% 為女性。

在 CTH 人群中，侖伐替尼組大部分患者（97%）都發生過至少一次不良反應。侖伐替 尼治療的患者（≥20%）中觀察到的最常見不良反應按照降序排列，包括高血壓（44%）、疲乏（35%）、腹痛（32%）、腹瀉（32%）、體重下降（32%）、血小板計數降低（28%）、蛋白尿（27%）、掌跖紅腫綜合徵（24%）、天門冬氨酸氨基轉移酶升高（24%）、關節痛/肌痛（22%）、食慾下降（22%）、白細胞計數降低（21%）、丙氨酸氨基轉移酶升高（20%）。

接受侖伐替尼的患者中有 63％發生 3 級或 3 級以上的不良反應。侖伐替尼治療患者中（≥5%）最常見的 3 級或以上不良反應為高血壓（23%），血小板計數降低（10%），天冬氨酸氨基轉移酶升高（8%），血膽紅素升高（8%），蛋白尿（6%），γ-谷氨醯轉移酶升高（6%），體重下降（6%），白細胞計數降低（6%）。

在 CTH 人群中，侖伐替尼治療的患者中最常見的嚴重不良反應（≥2%）是出血事件（5%）、膽汁淤積性黃疸（3%）和呼吸衰竭（2%）。

在 CTH 人群中，46%接受侖伐替尼的患者出現導致劑量減少或暫停給藥的不良反應。導致侖伐替尼劑量減少或暫停給藥的最常見不良反應（≥5%）是血小板計數降低（9%）、蛋白尿（7%）和高血壓（6%）。

在 CTH 人群中，侖伐替尼治療組中 13%的患者因不良反應而停止治療。導致侖伐替尼中止的最常見不良反應（≥1%）是出血事件（2%）和膽汁淤積性黃疸（1%）

表 6 總結了在中國大陸+台灣+香港人群中≥10%的接受侖伐替尼治療的患者發生的不良反應。

表6 在中國大陸+台灣+香港人群中侖伐替尼組≥10%的患者出現的不良反應
	中國大陸+台灣+香港
不良反應	侖伐替尼 8mg/12mg N=144		索拉非尼 800mg N=144
	1-4級（%）	3-4級（%）	1-4級（%）	3-4級（%）
內分泌系統
甲狀腺功能減退症	15	0	4	0
胃腸系統
腹痛	32	3	27	5
腹瀉	32	2	42	3
腹脹	19	1	9	0
全身
疲乏	35	3	27	2
發熱	12	0	13	0
代謝和營養
體重減輕	32	6	24	1
食慾下降	22	3	19	0
肌肉骨骼及結締組織
關節痛/肌痛	22	0	15	2
腎臟和泌尿系統
蛋白尿	27	6	11	1
呼吸系統、胸及縱隔
發音困難	15	0	4	0
皮膚及皮下組織
掌跖紅腫綜合徵	24	1	49	7
皮疹	15	0	23	1
血管
高血壓	44	23	31	15
出血事件	19	3	9	2
a 包括甲狀腺功能減退症、血促甲狀腺激素升高 b 包括腹部不適、腹痛、腹部觸痛、上腹不適、胃腸痛、下腹痛和上腹痛。 C 包括乏力、疲乏和不適 d 包括關節痛、背痛、肢體疼痛、胸部肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼疼痛和肌痛。 e 包括蛋白尿和尿蛋白檢出。 f 包括紅斑、剝脫性皮疹、生殖器皮疹、斑丘疹、丘疹樣皮疹、膿泡疹和皮疹。 g 包括舒張壓升高、血壓升高、和高血壓。 h 包含所有的出血項目。在CTH人群任何治療組中，在2個或更多受試者中發生的出血術語包括鼻衄、血尿、齒齦出血、食管靜脈曲張出血、嘔血、口腔出血和上消化道出血。

表 7 中總結了中國大陸+台灣+香港人群中≥2%的接受侖伐替尼治療的患者發生 3-4 級 實驗室異常。

表7 中國大陸+台灣+香港人群中侖伐替尼組a，b≥2%的患者發生3-4級實驗室異常
	中國大陸+台灣+香港
實驗室異常	侖伐替尼 8mg/12mg （%）	索拉非尼 800mg （%）
化學
Y-谷氨醯轉移酶（GGT）升高	17	18
高膽紅素血症	12	10
天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高	11	15
低鈉血症	11	11
丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高	9	7
鹼性磷酸酶升高	7	6
低鉀血症	6	6
白蛋白降低	2	0
血液學
血小板減少症	16	5
中性粒細胞減少症	10	4
淋巴細胞減少症	7	9
貧血	4	1
a:較基線增高至少1個級別 b:實驗室異常百分比基於每個參數具有基線和至少一個基線後實驗室測量值的患者人數。侖伐替尼（n=140-141）和索拉非尼（n=141-144）

分化型甲狀腺癌

SELECT 研究中全球人群安全性特徵總結

在 SELECT 研究中評價了侖伐替尼的安全性，該研究中的放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（RR-DTC）患者隨機（2:1）接受侖伐替尼（n=261）或安慰劑（n=131）（參見【臨床試驗】）。侖伐替尼的中位治療持續時間為 16.1 個月。261 例侖伐替尼治療患者中，年齡中位數為 64 歲，其中 52%為女性，80%為白人，18%為亞洲人，2%為黑人；有 4%患者是西班牙或拉丁人。

侖伐替尼治療患者中觀察到的最常見不良反應（>30%）為（按發生頻率降序排列）高 血壓、疲乏、腹瀉、關節痛/肌痛、食慾下降、體重減輕、噁心、口腔黏膜炎、頭痛、嘔吐、蛋白尿、掌跖紅腫綜合徵（PPE）、腹痛和發音困難。最常見的嚴重不良反應（至少 2%）為肺炎（4%）、高血壓（3%）和脫水（3%）。

68%接受侖伐替尼治療的患者因不良反應而減量。18%接受侖伐替尼治療的患者因不良反應而停藥。最常見的導致侖伐替尼減量的不良反應（至少 10%）為高血壓（13%）、蛋白尿（11%）、食慾下降（10%）和腹瀉（10%）；最常見的導致侖伐替尼停藥的不良反應（至少 1%）為高血壓（1%）和乏力（1%）。

表 8 給出了研究雙盲期出現不良反應的患者比例，其中侖伐替尼組患者的比例高於安慰劑組患者。

表 8 SELECT（DTC）研究中患者出現組間差異≥5%的所有等級反應或組間差異 ≥2%的 3 級和 4 級反應

不良反應	侖伐替尼 24mg N=261		安慰劑 N=131
	所有等級 （%）	3-4級 （%）	所有等級 （%）	3-4級 （%）
血管
高血壓	73	44	16	4
低血壓	9	2	2	0
胃腸系統
腹瀉	67	9	17	0
噁心	47	2	25	1
口腔黏膜炎	41	5	8	0
嘔吐	36	2	15	0
腹痛	31	2	11	1
便秘	29	0.4	15	1
口腔疼痛	25	1	2	0
口乾	17	0.4	8	0
消化不良	13	0.4	4	0
全身
乏力	67	11	35	4
外周水腫	21	0.4	8	0
肌肉骨骼及結締組織
關節痛/肌痛	62	5	28	3
代謝和營養
食慾下降	54	7	18	1
體重降低	51	13	15	1
脫水	9	2	2	1
神經系統
頭痛	38	3	11	1
味覺障礙	18	0	3	0
頭暈	15	0.4	9	0
腎臟和泌尿系統
蛋白尿	34	11	3	0
皮膚及皮下組織
掌跖紅腫綜合徵	32	3	1	0
皮疹	21	0.4	3	0
脫髮	12	0	5	0
角化過度	7	0	2	0
呼吸系統、胸及縱隔
發音困難	31	1	5	0
咳嗽	24	0	18	0
鼻衄	12	0	1	0
精神病類
失眠	12	0	3	0
感染
尿路感染	11	1	5	0

表8 SELECT（DTC）研究中患者出現組間差異≥5%的所有等級反應或組間差異≥2%的3級和4級反應

不良反應	侖伐替尼 24mg N=261		安慰劑 N=131
	所有等級 （%）	3-4級 （%）	所有等級 （%）	3-4級 （%）
牙齒和口腔感染h	10	1	1	0
心臟
心電圖QT間期延長	9	2	2	0
a 包括高血壓、高血壓危象、舒張壓升高和血壓升高。 b 包括阿弗他性口腔黏膜炎、口腔黏膜炎、舌炎、口腔潰瘍和黏膜炎症 c 包括腹部不適、腹痛、下腹痛、上腹痛、腹部觸痛、上腹不適和胃腸痛 d 包括口腔疼痛、舌痛和口咽疼痛 c 包括乏力、疲乏和不適 f 包括肌肉骨骼疼痛、背痛、肢體疼痛、關節痛和肌痛 g 包括斑狀皮疹、斑丘疹、泛發性皮疹和皮疹 h 包括齒齦炎、口腔感染、腮腺炎、冠周炎、牙周炎、涎腺炎、牙膿腫和牙齒感染

在侖伐替尼治療患者中的發生頻率高於接受安慰劑患者但發生率<5%的有臨床意義的不良反應為肺栓塞（3%（包括死亡病例報告）vs.2%）。

表9中列示了3-4級事件中組間差異≥2%且侖伐替尼組發生率較高的實驗室異常。表9 SELECT（DTC）研究中組間3至4級事件的差異至少≥2%且侖伐替尼治療患者中的發生率較高的實驗室異常。

實驗室異常	侖伐替尼24mg	安慰劑
	3-4級 （%）	3-4級 （%）
化學
低鈣血症	9	2
低鉀血症	6	1
天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高	5	0
丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高	4	0
脂肪酶升高	4	1
肌酐升高	3	0
血液學
血小板減少症	2	0
a 較基線增高至少1個級別 b 實驗室異常百分比基於每個參數均具有基線和至少一個基線後實驗室測量值的患者人數。侖伐替尼（n=253至258），安慰劑（n=129至131）

侖伐替尼治療組受試者出現下述實驗室異常（所有級別）>5%，其發生率高於安慰劑組患者兩倍及以上：低白蛋白血症、鹼性磷酸酶升高、低鎂血症、低血糖、高膽紅素血症、高鈣血症、高膽固醇血症、血清澱粉酶升高以及高鉀血症。

特定不良反應的描述

高血壓

肝細胞癌

在III期REFLECT臨床試驗中（參見【臨床試驗】），有45%的侖伐替尼治療患者出現了高血壓（包括舒張壓升高、血壓升高、高血壓和直立性高血壓），24%的患者發生3級高血壓。從開始用藥至高血壓出現的中位時間為26天。大多數患者在暫停給藥或減量後恢復正常，其中需要暫停給藥的患者為4%，需要減量的患者為3%。1例患者（0.2%）由於高血壓而停用侖伐替尼。

分化型甲狀腺癌

在關鍵性III期SELECT試驗中（參見【臨床試驗】），在侖伐替尼治療患者和接受安慰劑患者中，分別有73%和16%報告了高血壓（包括高血壓、高血壓危象、舒張壓升高和血壓升高）。在侖伐替尼治療患者中，從開始用藥至高血壓出現的中位時間為16天。與4%的接受安慰劑患者相比，44%的侖伐替尼治療患者發生3級或以上的反應（包括1例4級反應）。大多數患者在暫停給藥或減量後恢復正常，其中需要劑量暫停的患者為13%，劑量減少的患者為13%。在1%的患者中，高血壓導致永久性停止治療。

蛋白尿

肝細胞癌

在III期REFLECT試驗中（參見【臨床試驗】），有26%的侖伐替尼治療患者出現蛋白尿，3級反應發生率為6%。從開始用藥至蛋白尿出現的中位時間為6.1周。大多數病例在暫停給藥或減量後恢復，其中需要暫停給藥的患者為7%，需要減量的患者為3%。0.6%的患者由於蛋白尿永久性停藥。

分化型甲狀腺癌

在關鍵性III期SELECT試驗中（參見【臨床試驗】），在侖伐替尼治療患者和安慰劑治療組患者中，分別有34%和3%報告了蛋白尿。從開始用藥至蛋白尿出現的中位時間為6.7周。11%的侖伐替尼治療患者發生3級反應，安慰劑治療患者中無患者發生3級反應。大多數患者在暫停給藥或減量後恢復正常，其中需要劑量暫停的患者為17%，劑量減少的患者為11%。在1%的患者中，蛋白尿導致永久性停止治療。

腎衰竭和腎功能不全

肝細胞癌

在III期REFLECT臨床試驗中（參見【臨床試驗】），有7%的侖伐替尼治療患者發生腎衰竭/腎功能不全事件。2%的侖伐替尼治療患者發生3級或以上不良反應。

分化型甲狀腺癌

在關鍵性III期SELECT試驗中（參見【臨床試驗】），5%的患者出現腎衰竭，2%的患者出現腎功能不全（3%的患者發生≥3級的腎衰竭或腎功能不全事件）。在安慰劑組中，1%的患者出現腎衰竭或腎功能不全（1%為≥3級）。

心臟功能障礙

肝細胞癌

在III期REFLECT臨床試驗中（參見【臨床試驗】），0.6%的侖伐替尼治療患者發生了心臟功能障礙（包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭）（0.4%為≥3級）。

分化型甲狀腺癌

在關鍵性III期SELECT試驗中（參見【臨床試驗】），7%的侖伐替尼治療患者報告了射血分數降低/心力衰竭（2%為≥3級），安慰劑組2%的患者報告了射血分數降低/心力衰竭（無≥3級的反應）。

可逆性後部腦病綜合徵（PRES）/可逆性後部白質腦病綜合徵（RPLS）

肝細胞癌

在III期REFLECT試驗中（參見【臨床試驗】），侖伐替尼治療組發生了1例PRES事件（2級）。

分化型甲狀腺癌

在關鍵性III期SELECT試驗中（參見【臨床試驗】），侖伐替尼治療患者中發生了1例PRES事件（2級），安慰劑組患者中沒有報告此事件。

在臨床試驗中接受侖伐替尼單藥治療的1823例患者中，報告了5例（0.3%）PRES（0.2%為3級或4級），所有這些在治療和/或暫停給藥或永久停藥後緩解。

肝臟毒性

肝細胞癌

在III期REFLECT試驗中（參見【臨床試驗】），最常報告的肝臟毒性不良反應為血膽紅素升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高、低白蛋白血症、肝性腦病、γ-谷氨醯轉移酶升高和血鹼性磷酸酶升高。從開始用藥至出現肝臟毒性不良反應的中位時間為6.4周。26%的侖伐替尼治療患者發生了≥3級的肝臟毒性反應。4%的患者發生肝衰竭（包括12例患者的致命性事件）（所有均≥3級）。8%的患者發生肝性腦病（包括4例患者中的致命性事件）（5%的患者≥3級）。侖伐替尼組肝臟毒性事件導致了17例死亡（4%），索拉非尼組中有4例死亡（1%）。分別在12%和7%的侖伐替尼治療患者中，發生導致暫停給藥和減量的肝臟毒性不良反應；在5%的患者中，發生導致永久停藥的肝臟毒性不良反應。

分化型甲狀腺癌

在關鍵性III期SELECT試驗中（參見【臨床試驗】），最常報告的肝臟相關不良反應為低白蛋白血症和肝酶水平升高，包括丙氨酸氨基轉移酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高以及血膽紅素升高。侖伐替尼治療患者中，從開始用藥至出現肝臟反應的中位時間為12.1周。與1%的安慰劑治療患者相比，5%的侖伐替尼治療患者發生3級或以上肝臟相關反應（包括1例5級肝衰竭病例）。分別在5%和3%的患者中，發生導致暫停給藥和減量的肝臟相關反應；在0.4%的患者中，發生導致永久停藥的肝臟相關反應。

在接受侖伐替尼治療的1166例患者中3例出現（0.3%）肝衰竭，其結局均為致死。1例發生在沒有肝轉移的患者中。在沒有肝轉移的患者中也發生了1例急性肝炎。

動脈血栓栓塞

肝細胞癌

在III期REFLECT試驗中，2%的侖伐替尼治療患者出現了動脈血栓栓塞事件。

分化型甲狀腺癌

在關鍵性III期SELECT試驗中（參見【臨床試驗】），在侖伐替尼治療患者和安慰劑組患者中，分別有5%和2%報告了動脈血栓栓塞事件。

在臨床研究中接受侖伐替尼單藥治療的1823例患者中，有10例（0.45%）動脈血栓栓塞患者（5例心肌梗死，5例腦血管事件）產生致命性結局。

出血

肝細胞癌

在III期REFLECT臨床試驗中（參見【臨床試驗】），25%的患者報告了出血，其中5%為≥3級。3級反應的發生率為3%，4級反應的發生率為0.2%，7例患者（2%）發生5級反應，包括腦出血、上消化道出血、腸出血和腫瘤出血。從開始用藥至出血首次發生的中位時間為11.9周。出血事件導致3%的患者暫停給藥，1%的患者減量，2%的患者停藥。

分化型甲狀腺癌

在關鍵性III期SELECT試驗中（參見【臨床試驗】），35%的侖伐替尼治療患者（2%為≥3級）與18%的安慰劑治療患者（3%為≥3級）報告了出血。發生率高於安慰劑組≥0.75%的反應為：鼻衄（12%）、血尿（7%）、挫傷（5%）、牙齦出血（2%）、便血（2%）、直腸出血（2%）、血腫（1%）、痔瘡出血（1%）、喉出血（1%）、瘀點（1%）和顱內腫瘤出血（1%）。在該試驗中，16例接受侖伐替尼治療並具有基線CNS轉移的患者發生1例致死性顱內出血。

在侖伐替尼治療患者中，從開始用藥至首次發生出血的中位時間為10.1周。嚴重反應（3% vs. 4%）、導致永久停藥（1% vs. 2%）或導致暫停給藥（3% vs. 4%）或減量（0.4%vs. 0）的反應的發生率，在侖伐替尼治療患者和安慰劑治療患者中未見差異。

在臨床試驗（1327 例患者接受侖伐替尼單藥治療，用於除肝細胞癌之外的適應症）中，2%的患者報告了≥3 級出血，3 例患者（0.2%）報告了 4 級出血，8 例患者（0.6%）報告了 5 級反應，包括動脈出血、出血性卒中、顱內出血、顱內腫瘤出血、嘔血、黑便、咯血和腫瘤出血。

胃腸穿孔和胃腸瘺形成

肝細胞癌

在III期REFLECT臨床試驗中，2%的侖伐替尼治療患者報告了胃腸穿孔或胃腸瘺事件。

分化型甲狀腺癌

在關鍵性III期SELECT試驗中（參見【臨床試驗】），在侖伐替尼治療患者和安慰劑治療患者中，分別有2%和1%報告了胃腸穿孔或胃腸瘺事件。

非胃腸瘺

侖伐替尼用藥與瘺病例相關，包括導致死亡的反應。在各種適應症中都觀察到涉及胃或腸道以外的身體部位的瘺。在治療期間的不同時間點報告了該反應，範圍從侖伐替尼開始治療後2周到大於1年，中位潛伏期約3個月。

QT間期延長

肝細胞癌

在III期REFLECT試驗中（參見【臨床試驗】），7%的侖伐替尼治療患者報告了QT/QTc間期延長。QTcF間期延長大於500 ms的發生率為2%。

分化型甲狀腺癌

在關鍵性III期SELECT試驗中（參見【臨床試驗】），在侖伐替尼治療患者和安慰劑治療患者中，分別有9%和2%報告了QT/QTc間期延長。侖伐替尼治療組中QT間期延長大於500ms的發生率為2%，安慰劑組則沒有報告。

腹瀉

肝細胞癌

在III期REFLECT試驗中（參見【臨床試驗】），39%的侖伐替尼治療患者報告了腹瀉（4%為≥3級）。

分化型甲狀腺癌

在關鍵性III期SELECT試驗中（參見【臨床試驗】），67%的侖伐替尼治療患者報告了腹瀉（9%為≥3級），17%的安慰劑治療患者報告了腹瀉（無≥3級的反應）。

低鈣血症

肝細胞癌

在III期REFLECT試驗中（參見【臨床試驗】），0.8%接受侖伐替尼治療的患者發生3級低鈣血症。

分化型甲狀腺癌

在關鍵性III期SELECT試驗中（參見【臨床試驗】），接受侖伐替尼治療的患者有9%報告了3-4級低鈣血症。不管有無劑量暫停或減量，65%的患者的低鈣血症在補充鈣劑後改善或緩解。

血促甲狀腺激素(TSH)升高

肝細胞癌

在III期REFLECT臨床試驗中（參見【臨床試驗】），90%的患者具有小於正常基線上限的TSH水平。在70%的侖伐替尼治療患者中觀察到TSH水平高於基線正常上限。

分化型甲狀腺癌

在關鍵性III期SELECT試驗中（參見【臨床試驗】），88%的患者具有小於或等於0.5mU/L的基線TSH水平。在基線時TSH水平正常的患者中，在57%的侖伐替尼治療患者中觀察到基線後TSH水平高於0.5 mU/L，而安慰劑治療患者中為14%。

【禁忌】

對本品任何成分過敏者。

哺乳期婦女（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）

【注意事項】

高血壓

侖伐替尼治療患者中已有高血壓的報告，該事件通常發生在治療早期（參見【不良反應】）。在接受侖伐替尼治療之前，血壓（BP）應得到良好控制。如果已知患者患高血壓，則應在侖伐替尼治療之前接受穩定劑量的降壓治療至少1周。已有高血壓控制不良的嚴重併發症（包括主動脈夾層）的報告。早期檢出高血壓並予以有效管理很重要，能最小化侖伐替尼暫停給藥和減量。血壓升高確診後，應儘快開始降壓藥治療。在侖伐替尼治療1周后應監測血壓，之後兩個月內每2周監測一次，其後每月監測一次。應根據患者的臨床狀況個性化選擇降壓治療方案，並遵循標準治療。對於既往血壓正常的患者應當在觀察到血壓升高時開始使用一種降壓藥進行單藥治療。對於已經接受降壓藥治療的患者，如果適當，可以增加當前藥物的劑量，或者加入一種或幾種不同類型的降壓藥。必要時，按表10中的建議管理高血壓。

表10高血壓管理推薦

血壓（BP）水平	建議的措施
140 mmHg≤收縮壓<160 mmHg 或 90 mmHg≤舒張壓<100 mmHg	繼續侖伐替尼治療並開始降壓治療（之前未給予降壓治療）， 或 繼續侖伐替尼治療並增加當前降壓藥的劑量或開始增加其他的降壓治療
在給予最佳降壓治療後，收縮壓仍≥160 mmHg或舒張壓仍≥100 mmHg	1. 暫停服用侖伐替尼 2. 如果收縮壓≤150 mmHg，舒張壓≤95 mmHg，並且患者已接受穩定劑量的降壓治療達48小時以上，則降低劑量，重新開始侖伐替尼治療（參見【用法用量】）
危及生命的高血壓（惡性高血壓、神經功能障礙或高血壓危象）	需要採取緊急干預措施。停止侖伐替尼治療並予以適當的治療。

動脈瘤和動脈夾層

在有或無高血壓的患者中使用 VEGF 通路抑制劑可能會促進動脈瘤和/或動脈夾層的形成。對於有高血壓或動脈瘤病史等風險因素的患者，在開始使用侖伐替尼之前，應慎重考慮這種風險。

蛋白尿

侖伐替尼治療患者中已有蛋白尿的報告，該事件通常發生在治療早期（參見【不良反應】）。應定期監測尿蛋白。如果採用尿試紙法檢出蛋白尿≥2+，則可能需要暫停給藥或調整劑量或停藥（參見【用法用量】）。使用侖伐替尼的患者中已有腎病綜合徵的報導。如果發生腎病綜合徵，應停用侖伐替尼。

腎衰竭和腎功能不全

侖伐替尼治療患者中已有發生腎功能不全和腎衰竭的報告（參見【不良反應】）。確定的主要風險因素是胃腸毒性所致的脫水和/或血容量減少。應當積極治療胃腸毒性，以降低腎功能不全或腎衰竭發生的風險。必要時暫停給藥、調整劑量或停藥（參見【用法用量】）。

心臟功能障礙

侖伐替尼治療患者中已有發生心力衰竭（<1%）和左心室射血分數降低的報告（參見【不良反應】）。應監測患者的心臟失代償相關臨床症狀或體徵，必要時暫停給藥、調整劑量或停藥。（參見【用法用量】）。

可逆性後部腦病綜合徵（PRES）/可逆性後部白質腦病綜合徵（RPLS）

侖伐替尼治療患者中已有PRES（也稱為RPLS）的報告（＜1%；參見【不良反應】）。PRES是一種神經系統疾病，表現為頭痛、癲癇發作、嗜睡、意識模糊、精神功能改變、失明和其他視力或神經系統紊亂。可能存在輕度至重度高血壓。有必要進行磁共振成像以確定PRES的診斷。應採取適當措施控制血壓（參見【注意事項】）。有PRES體徵或症狀的患者可能有必要暫停給藥、調整劑量或停藥（參見【用法用量】）。

肝臟毒性

在REFLECT試驗中接受侖伐替尼治療的HCC患者中，與索拉非尼治療的患者相比，肝臟相關不良反應包括肝性腦病和肝衰竭（包括致死反應）的報告頻率更高（參見【不良反應】）。更嚴重的肝功能不全的患者和/或基線時更大肝臟腫瘤負荷的患者發生肝性腦病和肝衰竭的風險更高。75歲及以上患者也更頻繁發生肝性腦病。在發生疾病進展的患者中報告了大約半數的肝衰竭事件和三分之一的肝性腦病事件。

中度肝功能不全（Child - Pugh B）的HCC患者中的數據非常有限，目前尚無重度肝功能不全（Child - Pugh C）的HCC患者的數據。由於侖伐替尼主要通過肝代謝消除，因此預期中度至重度肝功能不全患者中的暴露預期增加。

在輕度或中度肝功能不全患者中推薦進行總體安全性的密切監測（參見【用法用量】和【不良反應】）。開始治療前應監測肝功能，之後治療期間最初2個月每2周監測一次，隨後每月監測一次。HCC患者應監測其肝功能是否惡化（包括肝性腦病）。若發生肝臟毒性，可能有必要暫停給藥、調整劑量或停藥（參見【用法用量】）。

接受侖伐替尼治療的甲狀腺癌患者中，最常報告的肝臟相關不良反應包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高和血膽紅素升高。接受侖伐替尼治療的甲狀腺癌患者中，已有肝衰竭和急性肝炎的報告（<1%；參見【不良反應】）。肝衰竭病例通常在進展性轉移性肝臟轉移疾病中報告。

動脈血栓栓塞

侖伐替尼治療患者中已有動脈血栓栓塞（腦血管意外、短暫性腦缺血發作和心肌梗死）的報告（參見【不良反應】）。尚未有在過去6個月內發生過動脈血栓栓塞的患者中進行侖伐替尼研究，因此此類患者應謹慎用藥。應根據個體患者的獲益/風險評估，採取治療決定。動脈血栓事件後應停用侖伐替尼。

出血

臨床試驗中發生了嚴重的腫瘤相關出血，包括致死性出血事件（參見【不良反應】）。在上市後監測中，嚴重和致死性頸動脈出血在未分化甲狀腺癌（ATC）患者中比在分化型甲狀腺癌或其他腫瘤患者中更常見。由於侖伐替尼治療後有腫瘤皺縮/壞死相關重度出血的潛在風險，因此應考慮大血管（如頸動脈）的腫瘤侵襲/浸潤程度。一些出血病例繼發於腫瘤收縮和瘺形成，例如氣管食管瘺。一些有或無腦轉移的患者中已經報告了致死性顱內出血病例。也報告了除腦以外部位的出血（例如氣管、腹內、肺）。報告了1名HCC患者發生1例肝臟腫瘤出血致命病例。

肝硬化患者中食管靜脈類曲張的篩查和隨後治療應在開始使用侖伐替尼治療前按照標準治療進行。

若發生出血，可能需要暫停給藥、調整劑量或停藥（參見【用法用量】）

胃腸穿孔和胃腸瘺形成

侖伐替尼治療患者中已有胃腸穿孔或胃腸瘺的報告（參見【不良反應】）。大多數情況下，胃腸穿孔和胃腸瘺發生於有風險因素的患者中，例如既往接受過手術或放療的患者。若發生胃腸穿孔或胃腸瘺，可能有必要暫停給藥、調整劑量或停藥（參見【用法用量】）。

非胃腸瘺

接受侖伐替尼治療的患者中，瘺發生風險可能增加。在臨床試驗和上市後經驗中觀察到涉及胃或腸以外的身體部位的瘺形成或擴大病例（例如氣管瘺、氣管-食管瘺、食管瘺、皮膚瘺、女性生殖道瘺）。此外，有或沒有明確證據證明為支氣管胸膜瘺的氣胸已有報告。一些關於發生瘺和氣胸的報導與腫瘤消退或壞死有關。既往手術和放療可能是促成風險因素。肺轉移也可能增加氣胸的風險。瘺患者中不應開始侖伐替尼治療，以免惡化。食管瘺或氣管支氣管瘺及任何4級瘺患者應永久停用侖伐替尼（參見【用法用量】）；有關採用暫停給藥或減小劑量來管理其他事件的信息有限，但在某些情況下觀察到惡化，應謹慎。與同類別的其他藥物一樣，侖伐替尼可能對傷口癒合過程產生不利影響。

QT間期延長

與安慰劑治療患者相比，侖伐替尼治療患者中報告的QT/QTc間期延長發生率更高（參見【不良反應】）。應當在基線時和治療期間定期監測所有患者的心電圖，並特別關注有先天性長QT綜合徵、充血性心力衰竭、緩慢型心律失常的患者，以及接受已知延長QT間期的藥物包括Ia和III類抗心律失常藥的患者。若QT間期延長大於500ms，則應暫停侖伐替尼。當QTc間期延長緩解至≤480ms或基線時，應以減小的劑量重新開始侖伐替尼治療。

電解質紊亂（例如低鉀血症、低鈣血症或低鎂血症）可增加QT間期延長的風險，因此在開始治療之前應對所有患者的電解質異常進行監測和糾正。治療期間應考慮定期監測心電圖和電解質（鎂、鉀和鈣）。應至少每月監測血鈣水平，並在侖伐替尼治療期間根據需要更換鈣劑。應根據嚴重程度、是否存在心電圖變化和低鈣血症的持續性按需進行侖伐替尼的暫停給藥或劑量調整。

腹瀉

侖伐替尼治療患者頻繁報告了腹瀉，該事件通常發生在治療早期（參見【不良反應】）。應立即進行腹瀉的醫學管理，以防止脫水。如果在進行了治療的情況下4級腹瀉仍持續存在，則應停用侖伐替尼。

促甲狀腺激素抑制受損/甲狀腺功能障礙

侖伐替尼治療患者中已有甲狀腺功能減退症的報告（參見【不良反應】）。應在侖伐替尼治療開始前及治療期間定期監測甲狀腺功能。甲狀腺功能減退症應根據標準醫學實踐進行治療，以維持甲狀腺功能正常。

侖伐替尼會損害外源性甲狀腺抑制（參見【不良反應】）。應定期監測促甲狀腺激素（TSH）水平，並根據患者的治療目標調整甲狀腺激素給藥以達到適當的TSH水平。

傷口癒合併發症

尚未實施侖伐替尼對傷口癒合影響的正式研究。接受侖伐替尼治療的患者中已有傷口癒合延遲的報告。接受大型外科手術的患者應考慮暫停侖伐替尼治療。關於大型外科手術後侖伐替尼再次用藥的時機，臨床經驗有限。因此，應基於對傷口癒合良好的臨床判斷，以決定是否在大型外科手術後重新使用侖伐替尼。

頜骨骨壞死（ONJ）

已觀察到使用侖伐替尼會出現頜骨骨壞死（ONJ）事件。創傷性牙科手術也是發生ONJ的一個已確定風險因素。在開始使用侖伐替尼治療之前，應考慮進行口腔牙科檢查和適當的預防性牙科檢查。侖伐替尼治療期間應建議患者定期進行牙科檢查和保持口腔衛生習慣。如可能，應避免在侖伐替尼治療期間進行創傷性牙科手術。正在接受與ONJ相關的藥物（例如雙膦酸鹽和地舒單抗）治療的患者應謹慎使用本品。

胚胎-胎兒毒性

根據其作用機制和動物生殖研究毒性數據，妊娠女性服用侖伐替尼時可能會對胎兒造成傷害。在動物生殖研究中，於大鼠及兔器官形成時期經口給予劑量低於推薦臨床劑量的侖伐替尼可導致胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。

應告知妊娠女性其對胎兒的潛在風險。建議有生育能力的女性在侖伐替尼治療期間和末次劑量後至少30天內採取有效的避孕措施。（參見【藥理毒理】）

特殊人群

對除高加索人或亞洲人以外種族的患者以及≥75歲患者的研究有限。考慮到亞洲人、老年患者、女性患者、肝腎功能受損患者對侖伐替尼的耐受性降低，這些患者中應謹慎使用侖伐替尼（參見【不良反應】）。

沒有關於索拉非尼或其他抗癌治療後立即使用侖伐替尼的數據，除非治療之間有足夠的洗脫期，否則可能存在累加毒性的潛在風險。臨床試驗中的最短洗脫期為4周。

對駕駛和操作機器能力的影響

由於有副作用（例如疲乏和頭暈），侖伐替尼對駕駛和操作機器能力有輕微影響。出現上述症狀的患者在駕駛或操作機器時應謹慎。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

避孕

在侖伐替尼治療期間以及治療結束後至少一個月內，有生育能力的女性應避免妊娠並採取高效避孕措施。目前尚不清楚侖伐替尼是否會降低激素類避孕藥的有效性，因此使用口服激素類避孕藥的女性應增加屏障避孕法。

妊娠

目前沒有妊娠期婦女使用侖伐替尼的數據。侖伐替尼在大鼠和兔中給藥時有胚胎毒性和致畸性（參見【藥理毒理】）。

妊娠期間不應使用侖伐替尼，除非明確必要並且認真考慮了母親的需求和對胎兒的風險。

哺乳

侖伐替尼是否分泌至人乳中尚未知。侖伐替尼及其代謝產物可分泌至大鼠乳汁中（參見【藥理毒理】）。由於無法排除對新生兒或嬰兒的風險，因此，哺乳期間禁用侖伐替尼，並且在停藥一周以後再開始哺乳。（參見【禁忌】）。

生育力

在人體中的作用尚未知。然而，在大鼠、犬和猴中觀察到睪丸和卵巢毒性（參見【藥理毒理】）。在有生育能力的男性和女性中可能會損害生育力。

【兒童用藥】

目前尚無本品用於18歲以下兒童或青少年患者的臨床數據，不建議服用本品。

【老年用藥】

無需根據年齡調整起始劑量。關於年齡≥75歲患者的研究數據有限。

【藥物相互作用】

其他藥品對侖伐替尼的影響

化療藥物

侖伐替尼、卡鉑和紫杉醇合併用藥對這3種藥物中任何一種的藥代動力學均無顯著影響。

侖伐替尼對其他藥品的影響

一項在癌症患者中開展的藥物-藥物相互作用 （DDI） 的臨床研究表明，在服用侖伐替尼的情況下，咪達唑侖（一種敏感的CYP3A和Pgp底物）的血藥濃度沒有改變。因此，侖伐替尼與其他CYP3A4/Pgp底物之間不存在明顯的藥物-藥物相互作用。

口服避孕藥

目前尚不清楚侖伐替尼是否會降低激素類避孕藥的有效性，因此使用口服激素類避孕藥的女性應增加屏障避孕法（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

【藥物過量】

臨床研究中使用的侖伐替尼最高劑量為每日32 mg和40 mg。在臨床試驗中還發生了意外用藥錯誤，導致40至48 mg單次給藥。在這些劑量下最常觀察到的藥物不良反應為高血壓、噁心、腹瀉、疲乏、口腔炎、蛋白尿、頭痛和掌跖紅腫綜合徵加重。還有單次給予6至10倍推薦日劑量的侖伐替尼用藥過量的報導，這些病例的不良反應與侖伐替尼已知的安全性特徵一致（即腎衰竭和心力衰竭）。

症狀和管理

對於侖伐替尼用藥過量，無特效解毒劑。在懷疑用藥過量的情況下，應停用侖伐替尼，並按需給予適當的支持療法。

【臨床試驗】

肝細胞癌

在一項隨機、開放、國際多中心臨床研究（REFLECT；NCT01761266）中評價了侖伐替尼的療效，該研究在既往未接受治療的不可切除肝細胞癌（HCC）患者中進行。該研究入組了Child-Pugh A和Barcelona Clinic肝癌（BCLC）C期或B期HCC的成人患者，這些患者不能接受肝癌局部根治性治療；ECOG PS為0分或1分；未接受過HCC的全身治療；根據mRECISIT標準，至少有一個可測量的靶病灶。

患者被按照1：1隨機分組，研究組接受侖伐替尼（基線體重≥60kg的患者為12 mg，或基線體重<60 kg的患者為8 mg）每日1次口服；對照組患者接受索拉非尼400 mg每日2次口服，直至發生疾病影像學進展或不可耐受的不良反應。隨機化按地區（西方vs 亞太地區）、肉眼可見門靜脈浸潤或肝外轉移的存在（是vs 否）、ECOG PS（0 vs 1）和體重（<60 kg vs ≥60kg）進行分層。主要研究終點是總生存期（OS）。REFLECT研究目的為顯示侖伐替尼與索拉非尼相比在OS方面的非劣效性。根據HCC的mRECISIT標準，其次要研究終點是無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。

共954例患者被隨機分組，其中478例分配至侖伐替尼組，476例分配至索拉非尼組。研究人群的人口統計學特徵是：中位年齡為62歲（範圍：20至88歲）；男性占84%；亞洲人占69%，高加索人占29%；63%患者中ECOG PS為0分；69%患者的體重≥60 kg。在具有至少一個遠處轉移病灶的590例（62%）患者中，52%有肺轉移，45%有淋巴結轉移，16%有骨轉移。

70%的患者中存在肉眼可見的門靜脈浸潤、肝外轉移或兩者都有。79%的患者被分類為Child-Pugh A和BCLC C期，21%的患者為Child-Pugh A和BCLC B期。75%的患者在入組時有肝硬化的影像學證據。研究者記錄的HCC發生的主要相關因素是B型肝炎（50%）、C型肝炎（23%）、飲酒（6%）、其他（7%）和未知病因（14%）。

全球數據分析

侖伐替尼在OS方面非劣效於索拉非尼（400 mg每日兩次）。侖伐替尼組的中位OS為13.6個月，索拉非尼組的中位OS為12.3個月，HR = 0.92 [95% CI為（0.79，1.06）]。

基於根據mRECIST評價的獨立影像學評估，在次要終點無進展生存期（PFS），疾病進展時間（TTP）和客觀緩解率（ORR）方面，與索拉非尼比，侖伐替尼治療組獲得顯著臨床改善，且有統計學意義（P <0.0001）。侖伐替尼治療與索拉非尼治療相比能顯著延長PFS和TTP，中位PFS和 TTP是索拉非尼治療的兩倍。這些療效結果總結於表11和圖1中。

表11肝細胞癌的療效結果（全球）

	侖伐替尼 （N=478）	索拉非尼 （N=476）
總生存期
死亡人數，n（%）	351（73.4）	350（73.5）
中位OS，月（95%CI）	13.6（12.1，14.9）	12.3（10.4，13.9）
風險比（95%CI）	0.92（0.79，1.06）
獨立影像學評估（mRECIST）確定的無進展生存期（PFS）
中位PFS，月（95%CI）	7.3（5.6，7.5）	3.6（3.6，3.7）
風險比（95%CI）	0.64（0.55，0.75）
P值	<0.00001
獨立影像學評估（mRECIST）確定的疾病進展時間
中位TTP，月（95%CI）	7.4（7.2，9.1）	3.7（3.6，3.9）
風險比（95%CI）	0.60（0.51，0.71）
P值	<0.00001
獨立影像學評估（mRECIST）確定的客觀緩解率
客觀緩解率，n（%）	194（40.6）	59（12.4）
（95%CI）	（36.2，45.0）	（9.4，15.4）
比值比（95%CI）	5.01（3.59，7.01）
P值	<0.00001

數據截止日期：2016年11月13日。

侖伐替尼與索拉非尼的HR的非劣效性界值為1.08。百分率基於全分析集中相關治療組內的受試者總數。

CI =置信區間；ECOG PS =東部腫瘤協作組體能狀態；HR =風險比；OS =總生存期。

a 採用Kaplan-Meier法估計中位數，採用廣義Brookmeyer和Crowley法估計95% CI。

b 將治療組作為一個因素，基於Cox模型計算侖伐替尼相比於索拉非尼的風險比。

c 按區域（區域1：亞太地區；區域2：西部地區）、肉眼可見的門靜脈浸潤或肝外擴散或兩者皆有（是、否）、ECOG PS（0、1）和體重（<60 kg、≥60 kg）分層。

d P值用於侖伐替尼與索拉非尼的優效性檢驗。

e 採用漸進正態近似計算95% CI。

f 採用Cochran-Mantel-Haenszel法計算比值比和P值（用於優效性檢驗），按IxRS分層因素分層。

圖1總生存期的Kaplan-Meier曲線：全球人群

中國亞組分析

在中國大陸+台灣+香港（CTH）人群中，共288名受試者被隨機分配接受侖伐替尼（144名受試者）或索拉非尼（144名受試者）治療。在中國大陸人群中，共213名受試者被隨機分配接受侖伐替尼（112名受試者）或索拉非尼（101名受試者）治療。

CTH人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位OS分別為15.0和10.2個月（HR = 0.73， 95% CI 0.55-0.96）。在CTH人群中，與索拉非尼組相比，侖伐替尼組能顯著延長OS（P=0.02620）。中國大陸人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位OS分別為14.7和10.5個月（HR = 0.82，95% CI 0.59-1.14）。

根據mRECIST評價的獨立影像學評估，與CTH人群中的索拉非尼相比，侖伐替尼治療顯著延長了PFS（ 中位數為8.4 vs 3.6個月，HR=0.47，95％CI為0.35-0.64，P <0.00001），中國大陸人群（中位數為9.2 vs 3.6個月，HR = 0.52，95％CI 0.37-0.73，P = 0.00012）。

與CTH人群中的索拉非尼相比，侖伐替尼治療顯著延長了TTP（中位數為9.2 vs 3.6個月，HR = 0.45，95％CI 0.33-0.62，P<0.00001）和中國大陸人群（中位數為9.2 vs 3.7個月，HR = 0.51，95％CI 0.35-0.73，P= 0.00016）。

在CTH人群中，侖伐替尼的ORR（CR+PR）明顯高於索拉非尼組（43.8％vs 13.2％，P<0.00001，包括7名侖伐替尼受試者[4.9％]達到CR和2名索拉非尼受試者[1.4％]達到CR）; 和中國大陸人群（44.6％vs15.8％，P=0.00001，包括7名侖伐替尼受試者[6.3％]達到CR和2名 索拉非尼受試者[2.0 ％]達到CR）。

CTH人群和中國大陸人群的療效終點結果總結於表12和圖2。

表12 中國大陸+台灣+香港（CTH人群）和中國大陸人群的療效終點結果總結

	中國大陸+台灣+香港		中國大陸
	侖伐替尼 （N=144）	索拉非尼 （N=144）	侖伐替尼 （N=112）	索拉非尼 （N=101）
總生存期
中位數（95%CI），月	15.0 （13.4，19.5）	10.2 （8.4，12.4）	14.7 （11.4，19.1）	10.5 （8.3，14.4）
風險比（95%CI）	0.73（0.55，0.96）		0.82（0.59，1.14）
分層對數秩檢驗P值	0.0262		-
獨立影像學評估（mRECIST）的PFS
中位數（95%CI），月	8.4 （7.2，10.9）	3.6 （2.2，3.7）	9.2 （6.4，11.0）	3.6 （2.2，5.5）
風險比（95%CI）	0.47（0.35，0.64）		0.52（0.37，0.73）
分層對數秩檢驗P值	<0.00001		0.00012
獨立影像學評估（mRECIST）的TTP
中位數（95%C1），月	9.2 （7.4，11.1）	3.6 （3.5，3.7）	9.2 （7.4，11.2）	3.7 （3.6，5.5）
風險比（95%CI）	0.45（0.33，0.62）		0.51（0.35，0.73）
分層對數秩檢驗P值	<0.00001		0.00016
獨立影像學評估（mRECIST）的客觀緩解率（CR+PR），n（%）	63（43.8）	19（13.2）	50（44.6）	16（15.8）
比值比（95%CI），按IxRS中的分層因素分層	5.14（2.84，9.31）		4.23（2.16，8.26）
P值	<0.00001		0.00001

數據截止日期：2016年11月13日。

百分率基於全分析集中相關治療組內的受試者總數。

CI = 置信區間；HR = 風險比。

a：採用 Kaplan-Meier 法估計中位數，採用廣義 Brookmeyer 和 Crowley 法估計 95% CI。

b：將治療組作為一個因素，基於 Cox 模型，計算侖伐替尼相比於索拉非尼的風險比。Efron 方法用於處理

結點。

c：按肉眼可見的門靜脈浸潤或肝外擴散或兩者皆有（是、否）、ECOG PS（0、1）和體重（<60 kg、≥60 kg）分層。

d：採用 Cochran-Mantel-Haenszel 法計算比值比和 P 值（用於優效性檢驗），按 IxRS 分層。

e：為沒有預先規定的統計檢驗。

圖 2 總生存期的 Kaplan-Meier 曲線：中國大陸

CTH 人群中，B型肝炎病毒為病因的侖伐替尼和索拉非尼組患者的中位 OS 分別為 14.9 和 9.9 個月（HR = 0.72，95% CI 0.53-0.97）；中國大陸人群中，B型肝炎病毒為病因的侖伐替尼和索拉非尼組患者的中位 OS 分別為 14.4 和 10.2 個月（HR = 0.77，95% CI 0.54- 1.09）（見表 13）。

表 13 中國大陸 + 台灣 + 香港和中國大陸人群中B型肝炎病毒為病因的患者的總生存期

數據截止日期：2016年11月13日。

CI = 置信區間；HR = 風險比。

a：採用 Kaplan-Meier 法估計中位數，採用廣義 Brookmeyer 和 Crowley 法估計 95% CI。

b：侖伐替尼相比於索拉非尼的風險比，基於 Cox 模型，將治療組作為一個因素。Efron 方法用於處理結點。

c：按肉眼可見的門靜脈浸潤或肝外擴散或兩者皆有（是、否）、ECOG PS（0、1）和體重（<60 kg、≥60 kg）分層。

分化型甲狀腺癌

全球數據分析

在 392 例局部復發或轉移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者中實施了一項多中心、隨機化（2:1）、雙盲、安慰劑對照研究（SELECT；NCT01321554），獨立影像學審查確認患者在隨機化之前 12 個月內有疾病進展的影像學檢查證據。放射性碘（RAI）難治性定義為一個或多個 RAI 掃描無碘攝取的可測量病灶、RAI 治療 12 個月內有碘攝取的病灶進展、或在研究入組前至少 6 個月時給予末劑藥物且接受 RAI 累積活性>600 mCi（22 GBq）。患者隨機接受侖伐替尼 24 mg 每日一次（n=261）或安慰劑（n=131）直至出現疾病進展為止。根據地理區域、既往血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體（VEGF/VEGFR）-靶向治療和年齡實施分層隨機化。主要療效結局指標為無進展生存期（PFS），由設盲獨立影像學審查基於實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1 評估。在隨機期如果需要讓患者停藥，則要求經獨立審查確認其出現疾病進展。其他療效終點指標包括客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）。安慰劑組患者在獨立審查證實疾病進展後可接受侖伐替尼治療。

在 392 例接受隨機化分組的患者中，有 51%為男性，其年齡中位數為 63 歲，40%患者的年齡 65 歲或以上，79%患者為白人，54%患者的東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態（PS）評分為 0 分，24%患者既往接受過 1 次 VEGF/VEGFR 靶向治療。各類轉移發生於 99%的患者中：89%的患者發生肺轉移，52%的患者發生淋巴結轉移，39%的患者發生骨轉移，18%的患者發生肝轉移，4%的患者發生腦轉移。患者的組織學診斷為甲狀腺乳頭狀癌（66%）和甲狀腺濾泡癌（34%）；在濾泡狀癌患者中，有 44%存在 Hürthle 細胞，有 11%存在透明細胞亞型。在侖伐替尼組中，有 67%患者在 RAI 掃描中未表現出任何的碘攝取現象，這一比例在安慰劑組中為 77%。此外，依據 RECIST 1.1 判定侖伐替尼組和安慰劑組分別有 59%和61%患者在既往I 131治療後12個月內出現疾病進展；侖伐替尼組和安慰劑組分別有19.2%和 17.6%患者既往接受了 RAI 累積活性>600 mCi 或者 22 GBq，且最後 1 劑藥物在入組前至少 6 個月給予。在研究入組前給予的中位累積 RAI 活性為 350 mCi（12.95 GBq）。

與安慰劑治療患者相比，侖伐替尼治療的患者中 PFS 延長，且具有統計學顯著性（表14 和圖 3）。證實疾病進展後，83%隨機分配至安慰劑組的患者交叉至接受開放標籤侖伐替尼治療。

表14 SELECT研究中分化型甲狀腺癌的療效結果
	侖伐替尼 （N=261）	安慰劑 （N=131）
無進展生存期（PFS）
中位PFS，月（95%CI）	18.3（15.1，NE）	3.6（2.2，3.7）
風險比（95%CI）	0.21（0.16，0.28）
P值	<0.001
客觀緩解率
客觀緩解率	65%	2%
（95%CI）	（59%，71%）	（0%，4%）
P值	<0.001
總生存期（OS）
中位OS（以月計）（95%CI）	NE（22.1，NE）	NE（20.3，NE）
風險比（95%CI）	0.73（0.50，1.07）
P值	0.1
a 獨立影像學審查。 b 用按區域（歐洲vs北美洲vs其他地區）、年齡組（≤65歲 vs >65歲）以及既往 VEGF/VEGFR-靶向治療（0 vs. 1）分層的Cox比例風險模型估計。 c 對數秩檢驗按區域（歐洲 vs北美洲 vs其他地區）、年齡組（≤65 歲 vs >65歲）和既往VEGF/VEGFR靶向治療（0 vs. 1）分層 d Cochran-Mantel-Haenszel卡方檢驗 e NE = 無法估計

圖3 SELECT中無進展生存期的Kaplan-Meier曲

【藥理毒理】

藥理作用

侖伐替尼是一種酪氨酸激酶受體（RTK）抑制劑，可抑制血管內皮生長因子（VEGF）受體VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外還可抑制其它促血管生成和腫瘤發生通路相關的RTK，包括成纖維細胞生長因子（FGF），受體FGFR1、2、3和4，血小板衍生生長因子（PDGF）受體PDGFRα、KIT和RET。侖伐替尼與依維莫司聯合用藥體外可抑制人內皮細胞增殖、血管形成、VEGF信號通路，體內可降低人腎細胞癌荷瘤小鼠的腫瘤體積，聯合用藥的抗血管生成與抗腫瘤活性大於單藥使用。

毒理研究

遺傳毒性

甲磺酸侖伐替尼Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗與體內大鼠微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性

侖伐替尼未進行生育力研究，但大鼠、猴、犬重複給藥毒性研究顯示，侖伐替尼對生育力有潛在影響，當侖伐替尼暴露量約為人體推薦劑量暴露量的0.02～0.09倍時，雄犬可見睪丸生精上皮細胞數過少、附睪中可見脫落的生精上皮細胞。當侖伐替尼在猴與大鼠體內的暴露量（AUC）分別為臨床使用劑量（24mg）暴露量的0.2～0.8倍、10～44倍時，猴與大鼠中可見卵巢卵泡閉鎖。當侖伐替尼在猴體內暴露量低於臨床使用劑量（24mg）暴露量時，可見月經次數減少。

胚胎/胎仔發育毒性研究：大鼠和兔於器官形成期經口給予低於人推薦劑量的侖伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性與致畸作用。妊娠大鼠於器官形成期每日經口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.3mg/kg（按體表面積計算約為人推薦劑量的0.14倍），可見劑量相關性的胎仔體重降低、骨化延遲，胎仔外觀（顱頂部水腫及尾部畸形）、骨骼與內臟異常。甲磺酸侖伐替尼1.0mg/kg/天（按體表面積計算約為人推薦劑量的0.5倍）可見著床後丟失率≧80%。妊娠兔於器官形成期每日經口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.03mg/kg（按體表面積計算約為人用劑量24mg的0.03倍），可見胎仔外觀（短尾）、內臟（食管後鎖骨下動脈）與骨骼異常。甲磺酸侖伐替尼0.03mg/kg/天可引起著床後丟失率增加，包括1隻胎仔死亡。侖伐替尼0.5mg/kg/天（按體表面積計算約為人用劑量24mg的0.5倍）可使兔流產，引起約1/3妊娠兔晚期流產。

侖伐替尼及其代謝產物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期SD大鼠經口給予放射性標記的侖伐替尼，乳汁中與侖伐替尼相關的放射性約為母體血漿中的放射性的2倍。

幼年動物毒性

出生後21天（約為人2歲）的幼年大鼠連續8周每日經口給予甲磺酸侖伐替尼，劑量≥2mg/kg（約為人推薦劑量AUC的1.2～5倍）可引起生長延遲（體重增長、攝食量、股骨與脛骨的寬度與/或長度降低）、身體發育的二次延遲及生殖器官發育不成熟。經4周恢復期後，股骨與脛骨長度持續降低。雖然幼年大鼠的毒性出現於較早期的給藥時間點（包括所有劑量下均可見牙齒損傷、10mg/kg/天劑量下因原發性十二指腸損傷導致死亡），但幼年大鼠與成年大鼠具有相似的毒性特徵。

致癌性

侖伐替尼未進行致癌性研究。

【藥代動力學】

已經在健康成年受試者以及肝功能不全、腎功能不全和實體瘤成年受試者中研究了侖伐替尼的藥動學參數。

吸收

口服給藥後，侖伐替尼被快速吸收，通常在給藥後 1 至 4 小時觀察到 t_max。食物不影響吸收程度，但可減緩吸收速度。當與食物同服時，健康受試者的血漿濃度達峰時間延遲 2 小時。尚未確定人體中的絕對生物利用度；然而，物料平衡研究數據表明其大約為 85%。侖伐替尼在犬（70.4%）和猴（78.4%）中表現出良好的經口給藥生物利用度。

分布

侖伐替尼與人血漿蛋白的體外結合率較高，範圍為 98% - 99%（0.3 - 30μg/mL，甲磺酸鹽）。主要與白蛋白結合，與 α1-酸性糖蛋白和 γ-球蛋白輕度結合。

在體外，侖伐替尼血液-血漿濃度比的範圍為 0.589 - 0.608（0.1–10μg/mL，甲磺酸鹽）。

侖伐替尼是 P-gp 和 BCRP 的一種底物。侖伐替尼並非 OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K 或膽鹽輸出泵（BSEP）的底物。

在患者中，首劑量的中位表觀分布容積（Vz/F）範圍為 50.5 L 至 92 L，在 3.2 mg 至 32 mg 劑量組中基本一致。類似的中位穩態表觀分布容積（Vz/Fss）也基本一致，範圍為 43.2 L 至 121 L。

生物轉化

在體外研究中證實細胞色素 P450 3A4 是參與 P450-介導的侖伐替尼代謝的主要（>80%）亞型。然而，體內數據表明，非 P450 介導的通路貢獻了侖伐替尼總體代謝的很大一部分。因此，在體內，CYP 3A4 的誘導劑和抑制劑對侖伐替尼暴露量有輕微影響（參見【藥物相互作用】）。

在人肝微粒體中，脫甲基化形式的侖伐替尼（M2）為主要的代謝產物。人糞便中的主要代謝產物是 M2’和 M3’，分別由 M2 和侖伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。

在給藥 24 小時內採集的血漿樣本中，侖伐替尼占血漿放射色譜圖中放射性的 97%，而 M2 代謝產物占另外的 2.5%。根據 AUC_(0-inf)，侖伐替尼分別占血漿和血液中總放射性的 60%和 64%。

來自人體物料平衡/排泄研究的數據表明侖伐替尼在人體中廣泛代謝。經鑑別，人體中的主要代謝途徑為經醛氧化酶氧化、經 CYP3A4 脫甲基化、谷胱甘肽與 O-芳基（氯苯基基團）消除部分結合以及這三種途徑並存，之後進行進一步生物轉化（例如葡萄糖醛酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨醯甘氨酸分子內重排以及半胱氨酸與隨後二聚物結合）。這些體內代謝途徑與採用人體生物材料進行的體外研究中提供的數據一致。

體外轉運蛋白研究

對於以下轉運蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2 和 BSEP，基於截止值 IC₅₀> 50´ C_{max 非結合}，未發現臨床抑制作用。

侖伐替尼對 P-gp 介導的以及乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）介導的轉運有輕微抑制或無抑制作用。相似地，沒有觀察到對 P-gp mRNA 表達的誘導。

侖伐替尼對 OATP1B3 和 MATE2-K 表現出輕微抑制或無抑制作用。侖伐替尼對MATE1 有微弱抑制作用。人肝細胞液中，侖伐替尼不抑制醛氧化酶活性。

消除

本品血漿濃度達峰後，血漿濃度呈雙指數下降。侖伐替尼的平均終末指數半衰期約為28 小時。

給予 6 例實體瘤患者放射性標記的侖伐替尼後，約 2/3 和 1/4 的放射性標記物分別經糞便和尿液消除。M3 代謝產物是排泄物中的主要形式（〜17%的劑量），其次是 M2'（〜11%的劑量）和 M2（〜4.4%的劑量）。

線性/非線性

劑量比例和蓄積

在接受單劑和多劑每日一次侖伐替尼給藥的實體瘤患者中，侖伐替尼暴露量（C_max和AUC）隨著給藥劑量的增加（3.2 至 32 mg 每日一次）呈正比例升高。

本品在穩態下，在體內蓄積極輕微，超出這個範圍，中位蓄積指數（Rac）範圍為 0.96（20 mg）至 1.54 （6.4 mg）。

特殊人群

肝功能不全

在 6 例輕度和中度肝功能不全（分別為 Child-Pugh A 和 Child-Pugh B）受試者中，評價了單劑 10 mg 給藥後侖伐替尼的藥動學。在 6 例重度肝功能不全（Child-Pugh C）受試者中，評價了 5 mg 劑量的藥動學。8 例健康、人口學特徵匹配的受試者作為對照組，接受了 10 mg 劑量。

在輕度、中度和重度肝功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據劑量校正的 AUC_0-t 和 AUC_0-inf數據）分別為正常受試者的 119%、107%和 180%。已經確定肝功能不全受試者血漿中的血漿蛋白結合與匹配的健康受試者中的相似，且未觀察到濃度依賴。關於給藥建議，參見【用法用量】。

沒有關於中度肝功能不全（Child-Pugh B）的足夠數據（僅 3 例患者），而重度肝功能不全（Child Pugh C）HCC 患者中無可用數據。侖伐替尼主要通過肝臟消除，並且該類患者人群中的暴露可能會增加。

在輕度、中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受試者中，中位半衰期相近，範圍為26 小時至 31 小時。所有治療組中，排泄至尿液中的侖伐替尼劑量百分比均偏低（所有治療組中均<2.16%）

腎功能不全

在 6 例輕度、中度和重度腎功能不全受試者中評價了單劑 24 mg 給藥後侖伐替尼的藥代動力學, 8 例健康、人口學特徵匹配的受試者作為對照。未對終末期腎病受試者進行研究。

在輕度、中度和重度腎功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據 AUC_0-inf數據）分別為正常受試者的 101%、90%和 122%。已經確定腎功能不全受試者血漿中的血漿蛋白結合與匹配的健康受試者中的相似，且未觀察到濃度依賴。關於給藥建議，參見【用法用量】。

年齡、性別、體重和人種

根據接受至 24 mg 侖伐替尼每日一次治療的患者的群體藥動學分析，年齡、性別、體重和人種（日本人 vs.其他，高加索人 vs.其他）對清除率均無顯著影響（參見【用法用量】）。

兒童患者

尚未對兒童患者進行研究。

【貯藏】

不超過30°C保存。

【包裝】

雙鋁泡罩包裝，10粒 ×3板/盒

【有效期】

48個月

【執行標準】

【批准文號】

【上市許可持有人】

名稱： Eisai GmbH

註冊地址：Lyoner Straβe 36, 60528 Frankfurt am Main, Germany

【生產企業】

企業名稱：Eisai Co., Ltd.

生產地址：1 Kawashimatakehaya-machi, Kakamigahara-shi, Gifu-ken, 501-6195, Japan

【包裝廠】

包裝廠名稱：Eisai Manufacturing Limited

包裝廠地址：European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10

9SN, United Kingdom

【境內聯繫機構】

名稱：衛材（中國）藥業有限公司

地址：蘇州工業園區興浦路168號。