替勃龍化合物是一種白色至灰白色結晶粉末，主要成份為7-甲基異炔諾酮，化學名稱為（7α，17α）-17-羥基-7-甲基-19－去甲基孕甾－5（10）－烯－20－炔－3－酮。熔點為169 °C，沸點為447.4ºC。臨床上用於自然或外科手術引起的絕經。
基本介紹
- 中文名：替勃龍
- 外文名：tibolone
- CAS號：5630-53-5
- 分子式：C21H28O2
化合物簡介,基本信息,物化性質,安全信息,分子結構數據,計算化學數據,生產方法,用途,化合物相關藥品說明,藥品名稱：,成份：,所屬類別：,藥理作用,毒理研究：,藥代動力學,適應證,禁忌,用法用量,不良反應,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥：,老年用藥：,與其它藥物的相互作用,專家點評,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：替勃龍
中文別名：17-羥基-7alpha-甲基-19-去甲孕甾-5(10)-烯-20-炔-3-酮;(7α,17α)-17-Hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-yn-3-one;
英文名稱：tibolone
英文別名：Tibolone;7a-Methyl-5,10-norethindrone;7a-Methyl-D5,10-norethindrone;Org OD 14;LIVIELLA;LIVIAL;
CAS號：5630-53-5
EINECS號：227-069-1
RTECS號：RC8964020
分子式：C21H28O2
結構式：
分子量：312.44600
精確質量：312.20900
PSA：37.30000
LogP：3.88260
物化性質
外觀與性狀：白色至灰白色結晶粉末
密度：1.13g/cm3
熔點：169 °C
沸點：447.4ºC at 760mmHg
閃點：190.6ºC
折射率：105 ° (C=0.54, CH2Cl2/Et2O)
儲存條件：2-8ºC
安全信息
危險品運輸編碼：UN 3077 9/PG 3
危險類別碼：R51/53
安全說明：S22-S24/25-S61
RTECS號：RC8964020
危險品標誌：N
分子結構數據
1、摩爾折射率：89.95
2、摩爾體積（m/mol）：274.1
3、等張比容（90.2K）：719.4
4、表面張力（dyne/cm）：47.4
5、極化率（10cm）：35.65
計算化學數據
1、疏水參數計算參考值（XlogP）：2.4
2、氫鍵供體數量：1
3、氫鍵受體數量：2
4、可旋轉化學鍵數量：1
5、互變異構體數量：8
6、拓撲分子極性表面積（TPSA）：37.3
7、重原子數量：23
8、表面電荷：0
9、複雜度：636
10、同位素原子數量：0
11、確定原子立構中心數量：6
12、不確定原子立構中心數量：0
13、確定化學鍵立構中心數量：0
14、不確定化學鍵立構中心數量：0
15、共價鍵單元數量：1
生產方法
以7α-甲基-10-甲醛基孕甾-4-烯-3,17-二酮為原料製得。
用途
本品具有雄激素活性和弱的促孕激素活性，有明顯的合成代謝作用，可以預防絕經後更年期綜合徵如婦女的骨質疏鬆，減輕顏面潮紅、發汗等更年期症候。本品屬於蛋白同化激素和雄性激素類藥，用於治療絕經和絕經后綜合征。
化合物相關藥品說明
藥品名稱：
【通用名稱】替勃龍片
【商品名稱】利維愛® Livial®
【英文名稱】Tibolone Tablets
【漢語拼音】Ti Bo Long Pian
成份：
本品的主要成份為7-甲基異炔諾酮，化學名稱為（7α，17α）-17-羥基-7-甲基-19－去甲基孕甾－5（10）－烯－20－炔－3－酮。
分子式：C21H28O2
分子量：312.4
所屬類別：
化藥及生物製品>>代謝及內分泌系統藥物>>性激素類>>孕激素類
藥理作用
能明顯抑制垂體促卵泡激素（FSH）釋放，有弱雌激素作用，可使血漿雌二雌二醇升高達生育年齡婦女卵泡早期水平，但較雌二醇弱，與雌激素受體的親和力僅為雌二醇的1.3%；其代謝產物具有弱的孕激素活性，故對子宮內膜刺激作用較輕微；替勃龍還具有弱雄激素作用。每天口服2.5mg，對絕經期婦女能明顯抑制血漿中FSH水平，對黃體生成素（LH）抑制較弱，不影響泌乳素；對育齡婦女有抑制排卵的作用。同樣劑量，替勃龍並不刺激絕經後婦女的子宮內膜，但是對陰道黏膜有刺激作用，少數婦女會出現子宮內膜輕度增生，其增生程度並不隨治療時間的延長而增加。同樣劑量，替勃龍還能預防絕經後骨質疏後骨質疏鬆，抑制絕經後症狀（特別是潮熱、出汗），並提高情緒和性慾。
毒理研究：
遺傳毒性：替勃龍基因突變試驗，染色體損傷試驗和DNA損傷試驗結果均為陰性。
生殖毒性：動物試驗提示替勃龍可以透過胎盤而致畸，對器官發生期有影響。
致癌性：齧齒動物經口給藥後致癌性試驗中，發現替勃龍與腫瘤的發展變化相關。
藥代動力學
口服後吸收快速完全，因藥物及其活性代謝產物的血漿水平太低，故不能對體內過程進行藥代動力學測定。口服替勃龍C標記物，30min內血漿即出現放射活性，1.5～4h達峰值。排除半衰期為45h。替勃龍無腸肝循環，代謝產物主要由糞便排出，單次給藥排出50%，持續給藥排出60%，尿中排出30%。
適應證
1.用於自然和手術引起絕經後雌激素降低所致的各種症狀，如潮熱、情緒改變、盜汗、睡眠障礙、頭暈、麻刺感、肌肉、關節和骨骼疼痛等。並可改善泌尿生殖道局部症狀，如萎縮性陰道炎、排尿疼痛、性交疼痛、反覆尿路感染、尿失禁等。
2.預防絕經後的骨質疏鬆。
禁忌
- 懷孕期和哺乳期婦女禁用。
- 原已確診乳腺癌或懷疑乳腺癌一一項空白對照臨床研究報導替勃龍增加了乳腺癌復發的風險。
- 已確診或懷疑雌激素依賴性惡性腫瘤（如子宮內膜癌）。
- 不明原因的陰道出血。
- 未治療的子宮內膜增生。
- 先天的或新近的靜脈血栓（深靜脈血栓、肺栓塞）。
- 活動的或近期的動脈血栓性疾病(如心絞痛、心肌梗死、腦卒中或短暫性腦缺血發作( TIA))。
- 急性肝臟疾病，或有肝臟疾病史，肝功能實驗室檢查未恢復正常者。
- 已知對替勃龍或片劑中其它成份過敏者。
- 卟啉症。
用法用量
一次一片，一日1次，老年人不必調整劑量，套用水或其它飲料沖服。最好每天在同一時間服用。
服用替勃龍開始或維持治療絕經症狀，應使用最小劑量持續最短時間。
服用替勃龍治療不應加用孕激素。
起始治療
自然絕經的婦女應在末次月經至少12個月後開始服用替勃龍治療。如為手術絕經，可以立即開始服用替勃龍治療。
在繼續或停用HRT（激素替代治療）期間，出現任何不明原因的不規則陰道出血均應查明原因，排除惡性腫瘤後，再開始服用替勃龍治療（見禁忌）。
從HRT製劑序貫聯合治療或連續聯合治療轉換
如果從序貫聯合治療轉換為替勃龍治療，應從完成先前治療方案後一天開始治療。如果從連續聯合HRT製劑轉換，則隨時可開始服用替勃龍治療。
漏服
如果未超過12小時，應儘快補服漏服劑量；如已超過12小時， 則忽略漏服劑量，正常服用下一劑量。漏服會使出血和點滴出血的可能性升高。
不良反應
1.替勃龍耐受性較好，少有不良反應，偶有體重改變、眩暈、皮脂分泌過多、陰道出血、頭痛、腸胃不適、面毛生長增加和脛骨前水腫、突破性子宮出血。
2.絕經前有正常月經周期的婦女，由於排卵受到抑制，可能幹擾正常的月經周期。
3.有時可引起體液瀦留。有下列情況如腎病、癲癇、三叉神經痛等應嚴密觀察。
乳腺癌
據MWS（Million Women Study）報導，與從未使用者比較，使用不同類型的雌激素一孕激素進行激素聯合治療與乳腺癌高風險相關 ( RR=2.00，95%Cl：1.88—2.12)，且高於單獨使用雌激素治療的風險( RR=1.30，95%CI：1.21～1.40)，或高於使用替勃龍2.5mg ，治療的風險( RR—1.45，95%CI：1.25～1.68)。
根據已開發國家已知的乳腺癌平均發生率，MWS得出以下結論：
（1）年齡在50～64周歲之間沒有使用過HRT或替勃龍的婦女中估計每1000人約有32人患有乳腺癌。
（2）在1000名正在使用或近期使用過HRT的患者中，視療程不同，乳腺癌病例數增加的情況是：
①在單獨用雌激素進行替代治療的患者中，療程為5年時，乳腺癌病例數增加了0～3例（最佳估計為1.5例）；療程為10年時，乳腺癌病例數增加了3—7例（最佳估計為5例）。
②在雌激素一孕激素合併HRT治療的患者中，療程為5年時，乳腺癌病例數增加了5～7例（最佳估計為6例）；療程為10年時，乳腺癌病例數增加了18～20例（最佳估計為19例）。
使用替勃龍的患者乳腺癌病例的增加數與單獨使用雌激素相當。
子宮內膜癌
一項隨機安慰劑空白對照臨床試驗中，入組的患者是在基線水平上未被篩查有子宮內膜異常的女性（這反映了臨床治療的真實情況），以研究其患子宮內膜癌的最高風險率（LIFT研究，平均年齡68周歲）。 在該項研究中，在經過2.9年之後，安慰劑組(n—1733)中沒有被診斷為子宮內膜癌的病例，而在替勃龍治療組( n=1746)中有4例被診斷為子宮內膜癌。這與之前研究的結論相符，即每1000名使用替勃龍治療1年的婦女中，子宮內膜癌的患者增加0.8例。
腦卒中
一項為期2.9年的隨機對照研究的結果為：與安慰劑比較，在使用1.25mg替勃龍進行治療的婦女（平均年齡68歲）中，腦卒中的危險增加了2.2倍，分別為28/2249（替勃龍組）和13/2257（安慰l 劑）。發生的腦卒中中絕大多數(80%)是局部缺血造成的。
腦卒中的基線水平的危險率與年齡密切相關。因此，以5年為一周一 期，對基線水平的發生率進行評估如下：每1000名年齡50-59周歲的婦女中是3名，而每1000名年齡在60~ 69周歲的婦女中是11名。
對於使用替勃龍治療5年的婦女來說，預計每1 000名年齡在50~ 59周歲的婦女中增加的病例數量約為4例，而每1000名年齡在60一69周歲的婦女中增加的病例數量約為13名。
在與雌激素一孕激素有關的治療中，關於其他不良反應已見報導：
①良性和惡性的雌激素依賴性腫瘤，例如：子宮內膜癌。
②靜脈血栓栓塞，例如：在HRT使用者中出現下肢深靜脈血栓； 或盆腔靜脈血栓和肺栓塞的發生率大於未使用HRT人群。
③心肌梗死。
④膽囊疾病。
⑤皮膚和皮下異常：黃褐斑、多形性紅斑、結節性紅斑、 血管性紫癜。
⑥可能的痴呆。
注意事項
1.（1）糖尿病患者。（2）絕經前婦女或絕經不滿1年的婦女不宜服用，以免發生不規則陰道出血。
2.替勃龍應口服給藥，勿嚼咬，最好固定在每天同一時間服用。
3.替勃龍不可作為避孕藥使用。
4.服用劑量若超過起始劑量可能引起陰道出血。如用量較大，應定期加服孕激素，如每3個月服10天孕激素。
5.若出現靜脈栓塞、肝功能異常、膽道阻塞性黃疸等應立即停藥。
6.替勃龍口服毒性低，過量不會出現毒性症狀，可能發生腸胃不適，但不需要特殊處理。
7.用藥後一般在幾個星期內症狀可以得到改善，至少連續治療3個月方能得到最好療效。常規劑量下，可連續服用較長時間。
8.藥物對哺乳的影響：替勃龍是否會進入乳汁（尚不明確）9.藥物對檢驗值或診斷的影響：（1）用藥後可有肝功能變化；（2）有輕度降低高密度脂蛋白（HDL）的作用。
9.用藥前後及用藥時應當檢查或監測：（1）長期用藥，用藥前及用藥期間應定期進行婦科及全身檢查。（2）替勃龍雖然對子宮內膜刺激作用微弱，不需給予孕激素，但仍需定期檢測子宮內膜厚度，如超過5mm或有異常出血時，仍需取內膜活檢。（3）患者如有高膽固醇血症應嚴密觀察血脂。（4）對患腫瘤和代謝性骨病的患者應定期檢查血電解質。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
懷孕期間禁用替勃龍。如果在服用替勃龍期間懷孕，應立即停藥。沒有替勃龍對懷孕影響的臨床數據。動物研究表明替勃龍有生殖毒性，對人類的潛在風險不明確。
哺乳期禁服替勃龍。
老年用藥：
老年患者服用替勃龍無需調整劑量。
與其它藥物的相互作用
1.替勃龍治療期間因血液纖溶活性增強（纖維蛋白原水平降低，抗凝血酶Ⅲ、纖溶酶原增加，纖維蛋白溶解活性增高），可增強抗凝藥效果。
2.因替勃龍可能降低糖耐量，與胰島素或其他降糖藥合用，需要增加後者用量。
3.理論上推測，替勃龍與肝藥酶誘導劑（如苯妥英鈉、卡馬西平、利福平）合用，可增強前者的代謝而降低其活性。
專家點評
口服劑量每天2.5mg，對絕經期婦女能明顯抑制血漿FSFSH水平，對黃體生成素（LH）抑制較輕，不影響泌乳素；對育齡婦女有抑制排卵的作用。同樣劑量的替勃龍並不刺激絕經後婦女的子宮內膜增生，僅有少數婦女出現輕度增生，其增生程度並不隨治療時間的延長而增加，但對陰道黏膜有刺激作用。同樣劑量能預防絕經後骨質疏後骨質疏鬆，對於絕經後症狀，特別是血管舒縮症狀如潮熱和出汗可被抑制，並可提高情緒和性慾。替勃龍化學結構與雌二醇、孕酮、睪酮等性激素相似。替勃龍具有雌激素、孕激素和弱雄激素活性。能抑制絕經後婦女的促性腺激素水平，抑制生育期婦女排卵，刺激陰道黏膜、增強性慾，預防絕經後骨質疏後骨質疏鬆等作用。
