普拉格雷

中文名稱： 普拉格雷，中文同義詞： 2-[2-（乙醯氧基）-6,7-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮

基本介紹

• 藥品名稱：普拉格雷
• 外文名稱：Prasugrel
• 主要適用症：心力衰竭,中風,不穩定心絞痛等

簡介

英文名稱: Prasugrel

英文同義詞:

Prasugrel;2-[2-(Acetyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl]-1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone;Ethanone, 2-(2-(acetyloxy)-6,7-dihydrothieno(3,2-C)pyridin-5(4H)-yl)-1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)-;Ly 640315;Ly640315;Ly-640315;Unii-34K66tbt99

CAS號: 150322-43-3

分子式: C20H20FNO3S

分子量: 373.44

劑型及規格：5mg/片、10mg/片。

適應症：心力衰竭、中風、不穩定心絞痛等心腦血管疾病。有急性冠狀動脈綜合症需要進行經皮冠脈介入術的患者。

EINECS

原研藥企：日本Sankyo公司和美國 Eli Lilly公司共同開發，並於2009年2月23日獲歐盟批准上市，套用於治療動脈粥樣硬化和急性冠狀動脈綜合徵。

xingxiaohei

密度 1.347

性狀：白色晶狀固體

熔點：120 ～ 122 ℃

溶解性：不溶於水，易溶於乙酸乙酯，微溶於乙醚。

CAS 資料庫 150322-43-3(CAS DataBase Reference)

合成路線：以鄰氟溴苄為原料，經格氏反應製得環丙基-2-氟苄基酮，溴素溴化得到α-環丙羰基-2-氟苄溴，以 N,N- 二異丙基乙胺作縛酸劑，於乙腈中與 2- 氧代 -2,4,5,6,7,7a- 六氫噻吩並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽反應，生成5-(α-環丙羰基-2- 氟苄基)-2- 氧 -2,4,5,6,7,7a- 六氫噻吩並[3,2-c]吡啶，再經乙酸酐乙醯化即得。

產品特點

2009年2月, 歐盟委員會批准了由第一-三共和EliLilly兩公司共同開發的一個口服抗血小板新藥普拉格雷( prasugrel/Efient)，用於預防已接受急診和將進行延遲經皮冠脈干預術的急性冠脈綜合徵患者的動脈粥樣硬化性血栓形成( atherothrombosis)事件。這是普拉格雷在全球範圍內首次獲得批准。

普拉格雷為一新的口服有效噻吩並吡啶類藥物。與氯吡格雷一樣，普拉格雷也是一個無活性的前體藥物，需經細胞色素P450酶系代謝轉化至活性代謝物後才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受體。普拉格雷的療效優於氯吡格雷，這可以其藥動學性質改善得到解釋：普拉格雷具有更高的前體藥物至活性代謝物轉化率以及更高的生物利用度，所以起效更快並能降低個體間的療效差異，更大程度地降低主要缺血性心血管事件發生率。

新型藥物

普拉格雷是新一代強效噻蒽並吡啶類抗血小板藥。通過對健康志願者的觀察及在穩定性心絞痛和急性冠狀動脈綜合徵介入手術中套用,發現其比氯吡格雷有更快更強更持久的抗血小板作用,能顯著減少缺血事件的發生率,但出血的危險性有所增加。在臨床使用中應注意識別血栓高危患者和出血風險高危人群。

聖路易斯(MD Consult)——2009年7月10日，美國食品藥品管理局(FDA)發布聲明，允許抗血小板藥普拉格雷(prasugrel)用於降低經皮冠狀動脈介入治療中的血栓風險。

FDA解釋說，在一項納入了13,608名患有高危或確診為心肌梗死並將要進行血管成形術的患者的關鍵臨床試驗中，普拉格雷(商品名Effient)在減少隨後的非致命性心肌梗死發生率方面明顯優於氯吡格雷(商品名波立維)(9.1%對7%)。但是，有卒中病史的患者服用普拉格雷時發生再次卒中的可能性更高。同時普拉格雷帶來的嚴重出血事件風險明顯較高。

由於較高的出血風險，普拉格雷的標籤上會有黑框警告以警示出血風險，並建議患有活動性病理性出血、短暫性腦缺血發作或卒中病史或需要手術包括冠狀動脈搭橋手術的患者不要服用此藥。

“Effient為醫生提供了預防血管成形術中或術後血栓形成，進而引起急性心臟事件或卒中的另一種替代療法，”FDA藥品評估和研究中心新藥辦公室主任John Jenkins博士在聲明中指出，“醫生在決定哪些患者可以使用此藥時，必須謹慎權衡潛在的獲益和風險。”

FDA心血管和腎臟藥物諮詢委員會一致認為該藥的獲益超出了其風險，並支持批准普拉格雷。

該藥是禮來公司和第一製藥三共株式會社共同研發的噻吩並吡啶類藥。它通過了歐洲委員會的許可。在歐洲，該藥以商品名Efient出售。

Effient

新型血栓預防藥物Efient(prasugrel，普拉格雷)用於預防接受經皮冠狀動脈介入(PCI)治療後的冠脈綜合症患者的血栓形成。Efient幫助預防血小板凝聚成塊，在接受PCI手術後使用阿司匹林與Effient已證明可降低冠脈綜合症患者發生心血管事件的風險。

簡介：

普拉格雷由DaiichiSankyoCompany,Limited(TSE:4568)和禮來公司(NYSE:LLY)聯合開發，是一種由DaiichiSankyo和其日本研究合作夥伴UbeIndustries,Ltd.發明的試驗中口服抗血小板藥。該藥物將被開發成一種面向正接受經皮冠狀動脈介入治療的急性冠脈綜合徵患者的潛在藥物。

Prasugrel的工作原理是通過在血小板表面阻礙P2Y12腺苷二磷酸受體而抑制血小板活化和並發的聚集。抗血小板藥物用於防止血小板聚集或粘到一起，如果血小板聚集會導致動脈阻塞並可能引發心臟病或中風。

Efient的開始劑量為60mg，維持劑量為10mg，對體重低於60mg的患者可考慮劑量為每天5mg。使用者也需每天聯合使用75mg 至325mg劑量的阿司匹林。75歲以上患者使用該藥出血風險加大，因此75歲以上患者不推薦使用。

在2007年11月4日網路版的《新英格蘭醫學雜誌》上發表了這一關於普拉格雷與氯吡格雷(Clopidogrel，波立維，Plavix)的臨床對照試驗，其結果表明普拉格雷與氯吡格雷相比，前者更能有效地降低非致死性心臟病和卒中導致的死亡，但導致患者出血更多。

研究共納入13608例需置入支架的急性冠脈綜合徵患者，患者被隨機分配為兩組：一組患者術前予以氯比格雷300mg負荷量，然後每天75mg維持1年；另一組術前予以Prasugrel負荷量60mg，每天10mg維持1年。總體來看，Prasugrel不僅顯著減少早期支架內血栓（支架置入30天內），同時減少晚期支架內血栓（支架置入30天后）。對於金屬裸支架，Prasugrel較氯吡格雷的支架內血栓風險明顯下降（1.3%vs2.4%,RR0.52,P=0.009），對於藥物支架來說，Prasugrel仍優於氯吡格雷（0.8%vs2.3%,RR0.36,P<0.001）。在消除了患者自身和手術過程的差異後，Prasugrel的優勢仍有高度的統計學意義。

楷倫化學公司有研究報告指出，相較於「保栓通」（Plavix）（保栓通是美國必治妥施貴寶及法國賽諾菲藥廠研發出來的標準治療法），普拉格雷能降低支架外圍血小板形成風險平均達百分之五十八。研究人員發現，在臨床實驗期間，由美國禮來藥廠和日本第一三共公司開發出來的抗血栓劑普拉格雷，較保栓通能提供對抗中風和死亡風險的更大保護效果。

新華美通德國慕尼黑2008年9月1日電：重大試驗的亞組分析表明，普拉格雷相對於氯吡格雷而言能大幅降低患有糖尿病的急性冠狀動脈綜合徵患者的心臟病發作和支架血栓的風險，對比研究顯示，接受普拉格雷治療的糖尿病患者的心血管事件比氯吡格雷低30%.

哈佛醫學院(HarvardMedicalSchool)醫學助理教授、美國波士頓Brigham&Women's醫院心肌梗死溶栓治療(TIMI)研究小組研究員StephenWiviott醫學博士在德國慕尼黑舉行的歐洲心臟病學會(ESC)會議上介紹了這一糖尿病亞組分析。Wiviott表示：“從該亞組分析中觀察到的結果表明，與那些接受氯吡格雷治療的患者相比，使用普拉格雷進行抗血小板治療大幅降低了糖尿病患者的心血管事件。”不考慮糖尿病治療（胰島素治療和非胰島素治療）因素，整個糖尿病患者亞組中都出現心血管事件減少的現象。該研究顯示，使用普拉格雷治療使心血管死亡、非致命性心臟病發作和非致命性中風的主要終點的相對風險大幅降低，其中接受胰島素治療的糖尿病患者的風險為37%，接受非胰島素治療的患者的風險為26%（P=0.001）。接受普拉格雷治療的糖尿病患者中，出現支架血栓的比例也大幅下降。普拉格雷的支架血栓相對風險比氯吡格雷要低48%（3.6%vs.2.0%，P=0.007）。

Wiviott博士表示：“鑒於先前的研究，這些發現讓人倍感振奮。先前的研究顯示，與沒有接受胰島素治療的糖尿病患者相比，接受胰島素治療的患者在進行雙重抗血小板治療後出現更高的血小板聚集。”

TRITON-TIMI38主要臨床試驗曾於2007年11月出版在《新英格蘭醫學期刊》上，該試驗對普拉格雷和氯吡格雷在對急性冠狀動脈綜合徵患者進行經皮冠狀動脈介入(PCI)治療時的療效進行了對比。該試驗的初步分析表明，普拉格雷的心血管死亡、心臟病發作或中風的複合終點風險比氯吡格雷低19%（2.4%vs.1.8%），而大出血風險有所增加。在這一亞組分析中，不考慮糖尿病治療（胰島素治療和非胰島素治療）因素，在對糖尿病患者進行治療時，普拉格雷（2.5%）的大出血機率和氯吡格雷（2.6%）差不多。

TRITON-TIMI38試驗的亞組分析顯示，診斷患有急性冠狀動脈綜合徵(ACS)的糖尿病患者如果接受普拉格雷治療，那么他們心臟病發作的可能性要比接受氯吡格雷治療低40%（8.2%vs.13.2%，P<0.001）。此外，根據這一分析，接受普拉格雷治療的糖尿病患者的心血管死亡、非致命性心臟病發作和非致命性中風的綜合比率要比接受氯吡格雷治療的患者低30%（12.2%vs.17.0%，P<0.001）。在沒有患糖尿病的患者中，接受普拉格雷治療的效果也有改善，其中接受普拉格雷治療的患者有9.2%出現主要終點，而接受氯吡格雷治療的患者有10.6%出現主要終點（P=0.02）。

藥物評價

專利

鹽酸鹽專利侵權，不能做。其它鹽能做。

原料

路線合成比較難，不過市面兩個側鏈均可購得，最後一步合成問題不大。

終產品成鹽容易水解，不穩定，有關物質控制較困難。

製劑

對製劑工藝要求高，雙鋁，沖氮。源於原料不穩定。鹽酸鹽有限期為1年

申報

4類該鹽

氫溴酸普拉格雷醋酸合物的申報，為改氫溴酸鹽，但結晶乙酸溶劑，應為在純乙酸中通氫溴酸氣體得到，雜質、穩定性、溶出情況就不清楚了。

臨床

臨床效果比氯吡格雷好，但至癌風險很大，且明確寫在了FDA的說明書警告欄，如果國內批准說明書也警告有致癌風險的話，估計患者會謹慎使用，尤其在中國談癌色變的大背景下，對市場會有一定影響。

風險

技術風險較大，源於不穩定的雜質研究、以及改鹽後的溶出行為，審評嚴格，風險自然很大，看實際的研究情況了，如果比對照製劑好，通過無問題，不好，風險很多。

致癌風險