氯吡格雷

氯吡格雷，用於預防和治療因血小板高聚集引起的心、腦及其他動脈循環障礙疾病，如近期發作的腦卒中、心肌梗死和確診的外周動脈疾病。

基本介紹

• 藥品類型：基本藥物
• 藥物名稱：氯吡格雷
• 英文名稱：Clopidogrel
• 中文別名：氯匹多瑞

基本信息

中文名稱：氯吡格雷

中文別名：Α-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氫噻吩3,2-C並吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氫鹽；氯匹多瑞；氯吡格雷鹼

英文名稱：Clopidogrel

英文別名：Clopidogrelum;Zyllt;methyl (2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;

Plavix

CAS號：113665-84-2

分子式：C₁₆H₁₆ClNO₂S

分子量：321.82200

精確質量：321.05900

PSA：57.78000

LogP：3.61180

結構式：

物化性質

密度：1.317g/cm³

沸點：423.7ºC at 760mmHg

閃點：210ºC

常用其二硫酸鹽，為白色粉末，不溶於水，但於pH為1的水中易溶。易溶於甲醇。

安全信息

WGK Germany：3

危險類別碼：R22

安全說明：S26; S36

危險品標誌：Xn

生產方法

外消旋的2-(2-氯苯基)甘氨酸(I)在氯化氫作用下，用甲醇酯化得到外消旋的2-(2-氯苯基)甘氨酸甲酯(Ⅱ)，再用(+)-酒石酸拆分，得到(+)-(Ⅱ)。然後和2-(2-溴乙基)噻吩在乙酸甲酯中,磷酸氫二鉀存在下烷化；或者和2-[2-(苯基磺醯氧基)乙基]噻吩在乙酸甲酯中，碳酸氫鈉存在下烷化，得到化合物(Ⅲ)。最後用甲酸和甲醛環化，得到氯吡格雷。

藥理學

是血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制ADP與血小板受體的結合及抑制ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa複合物的活化，而抑制血小板聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集。對血小板ADP受體的作用是不可逆的。口服吸收迅速，血漿中蛋白結合率為98%，在肝臟代謝，主要代謝產物無抗血小板聚集作用。

適應症

用於預防和治療因血小板高聚集引起的心、腦及其他動脈循環障礙疾病，如近期發作的腦卒中、心肌梗死和確診的外周動脈疾病。

用法和用量

由於劑型及規格不同，用法用量請仔細閱讀藥品說明書或遵醫囑。

不良反應

常見的不良反應為消化道出血、中性粒細胞減少、腹痛、食慾減退、胃炎、便秘、皮疹等。偶見血小板減少性紫癜。

注意事項

①老年患者無需調整劑量。②可經乳汁分泌，故妊娠期婦女及哺乳期婦女用藥應權衡利弊。③肝、腎功能損害者慎用。

禁忌症

對本品過敏者、潰瘍病患者及顱內出血患者禁用。

藥物相互作用

①阿司匹林、萘普生、華法林、肝素、溶栓藥、月見草油、薑黃素、辣椒素黑葉母菊、銀杏屬、大蒜、丹參等可增加本品出血風險。②奧美拉唑可降低本品血藥濃度，增加心血管事件風險。

製劑

片劑：25mg、75mg

藥典介紹

【鑑別】（1）取本品30mg，加水1ml溶解，取溶液1~2滴，置盛有硫酸甲醛溶液（取甲醛溶液1滴加到硫酸1ml中，搖勻）1ml的試管中，表面即顯紫紅色。（2）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集1220圖）一致。（3）在有關物質項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與系統適用性溶液主峰的保留時間一致。（4）本品的水溶液（1g→1ml）顯硫酸鹽的鑑別（1）反應（附錄Ⅲ）。以上（1）、（2）兩項可選做一項。【檢查】酸度 取本品0.2g，緩緩加水30ml並不斷振藥使溶解，依法測定（附錄Ⅵ H），pH值應為1.5~2.5。溶液的澄清度與顏色 取本品0.5g，加甲醇10ml溶解後，溶液應澄清無色；如顯色，與黃色3號標準比色液（附錄ⅨA第一法）比較，不得更深。有關物質 取本品約65mg，置10ml量瓶中，加流動相A-乙腈（40:60）溶解並稀釋至刻度，作為供試品溶液；精密量取1ml，用流動相A-乙腈（40:60）稀釋至100ml，再精密量取1ml，置10ml量瓶中，用流動相A-乙腈（40:60）稀釋至刻度，作為對照溶液。另取硫酸氫氯吡格雷對照品、氯吡格雷雜質Ⅰ對照品與氯吡格雷雜質Ⅱ對照品適量，精密稱定，加流動相A-乙腈（40:60）溶解並稀釋製成每1ml中含硫酸氫氯吡格雷6.5mg、氯吡格雷雜質Ⅰ0.013mg與氯吡格雷雜質Ⅱ0.0195mg的混合溶液，搖勻，作為系統適用性溶液。照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D）試驗。用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-戊烷磺酸鈉溶液（0.96g/L，用磷酸調節pH值至2.5）（5:95）為流動相A，以甲醇-乙腈（5:95）為流動相B；流速為每分鐘1.0ml；柱溫30℃；檢測波長為220nm。按下表進行梯度洗脫。取系統適用性溶液10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，出峰順序依次為氯吡格雷雜質Ⅰ、氯吡格雷與氯吡格雷雜質Ⅱ；氯吡格雷峰與氯吡格雷雜質Ⅱ的分離度應符合要求。取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的15%；再精密量取供試品溶液、對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，氯吡格雷雜質Ⅰ的峰面積不得大於對照溶液主峰面積的2倍（0.2%），氯吡格雷雜質Ⅱ的峰面積不得大於對照主峰面積的3倍（0.3%），其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液的主峰面積（0.1%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的5倍（0.5%）。供試品溶液色譜圖中任何小於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.05%）的峰可忽略不計。 對映異構體 取本品約100mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加少量無水乙醇使溶解，再用無水乙醇-庚烷（1:1）稀釋至50ml，搖勻，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用無水乙醇-庚烷（1:1）稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D）試驗。用纖維素-三（4-甲基苯甲酸酯）矽膠為填充劑；以無水乙醇-庚烷（15:85）為流動相；流速為每分鐘0.8ml；檢測波長為220nm。取硫酸氫氯吡格雷、氯吡格雷雜質Ⅱ與氯吡格雷雜質Ⅲ適量，精密稱定，加少量無水乙醇使溶解，用無水乙醇-庚烷（1：1）稀釋製成每1ml中含硫酸氫氯吡格雷2.0mg、氯吡格雷雜質Ⅱ0.02mg與氯吡格雷雜質Ⅲ0.01mg的混合溶液，作為系統適用性溶液。取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，出峰順序依次為氯吡格雷雜質Ⅱ（R）、氯吡格雷雜質Ⅲ與氯吡格雷雜質Ⅱ（S），氯吡格雷雜質Ⅱ的兩個對映異構體峰與氯吡格雷雜質Ⅲ的分離度應大於2.0，氯吡格雷雜質Ⅲ峰的信噪比應大於20。精密量取上述兩種溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分保留時間的1.25倍，供試品溶液色譜圖中，氯吡格雷雜質Ⅲ的峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%）。殘留溶劑 乙醇、丙酮、二氯甲烷與乙酸乙酯 取本品約2.5g，精密稱定，置25ml量瓶中，加N,N-二甲基乙醯胺溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml，置頂空瓶中，密封，作為供試品溶液；另取乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯各適量，精密稱定，加N,N-二甲基乙醯胺溶解並稀釋製成每1ml中分別含乙醇0.5mg、丙酮0.2mg、二氯甲烷0.06mg、乙酸乙酯0.5mg的混合對照品溶液，精密量取10ml，置頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（附錄Ⅷ P第二法）測定。以6%氰丙基-苯基-94%二甲基聚矽氧烷（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱；起始溫度60℃，維持6分鐘，再以每分鐘70℃的速率升溫至200℃，維持3分鐘；進樣口溫度為200℃；檢測器溫度為250℃；頂空瓶平衡溫度為60℃，平衡時間為30分鐘；分流比為10:1.取對照品溶液頂空進樣，記錄色譜圖，各峰間的分離度均應符合要求。取對照品溶液與供試品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，均應符合規定。甲酸 取本品0.1g，精密稱定，置50ml量瓶中，慢慢滴加稀釋液[以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節pH值至2.0）-甲醇（93:7）]少量使潤濕，靜置約10分鐘後振藥使溶解，再用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。取甲酸適量，精密稱定，用稀釋液稀釋製成每1ml中約含0.01mg的溶液，作為對照品溶液。照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D）試驗。用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節pH值至2.8）為流動相A，以甲醇為流動相B；流速為每分鐘1.0ml；檢測波長為215nm。按下表進行梯度洗脫。精密量取供試品溶液與對照品溶液各50μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，含甲酸不得過0.5%。乾燥失重 取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（附錄Ⅷ L）。熾灼殘渣 取本品1.0g，依法檢查（附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。【含量測定】取本品約0.16g，精密稱定，加入混合溶液[丙酮-甲醇-水（10:10:30）]50ml使溶解後，照電位滴定法（附錄Ⅶ A），用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至終點（滴定過程中有沉澱生成），並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於20.99mg的C16H16ClNO2S·H2SO4。【類別】血小板抑制劑。【貯藏】遮光，密封保存。