生物標誌物是指能反映生物體與環境因子（化學的、物理的或生物的）相互作用引起的生理、生化、免疫和遺傳等多方面的分子水平改變的物質。生物標誌物可分為接觸生物標誌物、效應生物標誌物和易感性標誌物。但三者之間並無嚴格的界限，同一種標誌物在一種情況下作為接觸生物標誌物，而在另一種情況下則可能可作為效應生物標誌物。
基本介紹
- 中文名：接觸性生物標誌物
- 外文名：biomarker of exposure
- 來源：細胞或分子之間相互作用的產物
- 分類：接觸性、效應性和易感性
- 作用：環境監測
- 測定方法：螢光法、免疫法和理化方法等
種類,套用,
種類
對一種外源化學物質進行危險度評價，最重要的一點就是對接觸情況進行評價。以往我們通常是通過問卷調查和職業登記及監測資料來獲取接觸信息。與之相比，利用接觸生物標誌物來反映接觸情況則更準確。
化學物及其代謝產物
化學物及其代謝產物稱為內劑量的生物標誌物，是指直接測定細胞、組織（臟器、骨髓、頭髮、指甲、脂肪和牙齒）或體液（血液、乳汁、羊水、唾液和膽汁）或排泄物（糞便、尿液、汗液）或呼出氣中外源性化學物及其代謝產物的濃度。例如，呼出氣中的有機溶劑，血液中的苯乙烯、鉛、鎘砷等，脂肪組織中的多氯聯苯和多溴聯苯、二氯二苯、三氯乙烯， 四氯二苯和二英，尿中的黃麴黴毒素和苯的代謝物，頭髮中的砷、鉛等重金屬，血液中的碳氧血紅蛋白、高鐵血紅蛋白等。但目前不同實驗室報告的結果差異較大，難以進行比較。因此監測方法的標準化和質量控制問題也非常重要。為保證生物監測結果的可靠性，國際上許多國家對監測方法逐步實施標準化，對生物樣品的取樣、保存、測定、結果的統計處理及質量控制等都作出了詳細的規定。我國目前已對28個毒物的56種測定方法進行了規範化研究，同時還制定出《生物材料中有毒物質或其代謝物測定方法研製準則》。
與生物大分子形成的加合物
主要包括DNA加合物，蛋白質加合物以及DNA蛋白質交聯物。在所有的接觸生物標誌物中，前瞻性研究表明DNA加合物與疾病發生的相關性最高。
DNA加合物測定方法有多種，包括螢光法、免疫法、32P後標記和理化方法等。通常免疫學方法對於烷基化加合物和黃麴黴毒素加合物是特異和敏感的。另一個常用於DNA加合物檢測的方法是32P後標記技術，該法特別敏感，能在1×1010個正常核酸中檢測到1個加合物。DNA加合物測定方法正在向常規化和標準化發展，不斷提高檢測的靈敏度和實際套用價值。
穩定性
對任何一種類型的生物標誌物來說，接觸某種化學物後所形成的生物標誌物隨時間的延長，其穩定性如何都是需要考慮的重要問題。對持續作用的毒性物質來說，血液中代謝產物的量會隨時間的延長而減少，但其減少的速度比非持續作用的毒物要慢。白蛋白和血紅蛋白加合物在接觸後1d測定的量要高於接觸後即刻測定的量。之後，隨時間的延長，其濃度逐漸降低。白細胞中的DNA加合物可能比蛋白加合物更加穩定，但同樣隨時間延長濃度逐漸降低。需要指出的是以上例子是基於快速接觸條件下的。長期接觸的情況會更加複雜。此外，接觸生物標誌物與其他類型的生物標誌物一樣，在表示既往接觸情況時都具有局限性。研究歷史接觸和慢性接觸時，就需要利用一些歷史記錄和以往保留的標本進行研究。
套用
確定毒物在機體的存在及其所產生損害的性質和程度
接觸生物標誌物能用於肯定和評價個體或群體對特定物質的接觸（生物監測），提供外環境接觸與進入機體的內劑量之間的聯繫，是環境監測的有效補充。與環境監測比較，生物標誌物能更準確地反映機體及靶組織的實際接觸量。而且，由於某些接觸標誌物綜合了多途徑進入的毒物和一段時間內接觸毒物的總和，避免了環境化學物濃度、接觸途徑、接觸時間、接觸頻率、化學物吸收率等不確定性，因而能描繪出機體接觸狀態的完整圖像和消長規律。生物有效劑量的生物標誌物反映了毒物或其代謝產物直接與細胞內靶分子相互作用的性質和程度，如各種致癌物引起的DNA加合物、蛋白質加合物、DNA蛋白質交聯物，這類標誌物一方面是毒物進入機體的後果，同時又是產生遺傳損害和致癌過程的原因。因此，這類標誌物實際上又是早期生物效應標記物。在危險度評價時，往往需要選擇合適的終點來確定毒物所引起的損害。
生物監測敏感度高，可檢出僅僅揭示機體吸收該化學物而低於健康損害的水平。對接觸鉻工人的研究中，發現血白細胞DNA-蛋白質交聯物能很好地反映鉻接觸，且不受性別、年齡、工齡、吸菸、飲酒等因素的影響。近年來蛋白加合物作為接觸生物標誌物的研究也倍受關注。研究較多的是外周血中的血紅蛋白DNA加合物和白蛋白加合物，它們與DNA加合物或DNA損傷之間有一定的關係，可作為DNA加合物的替代物，作為劑量指示劑不受DNA修復的影響，而且血紅蛋白和白蛋白在血中含量豐富、易於分離提取，因而在某些情況下蛋白加合物比DNA加合物的套用更具優越性。通過調查，證實TNT血紅蛋白加合物與接觸劑量的關係，認為TNT-Hb這一生物標誌物是生物監測TNT的良好指標，它能反映近幾個月內工人接觸TNT的程度，而且包括空氣吸入、皮膚接觸以及不同接觸時間等因素，適合用於慢性接觸的生物監測。
接觸標誌物促進了對機體接觸水平評價的定量化進程，但目前還存在許多局限性，如許多生物標誌物只有在實驗動物中得到套用，套用於實際人群中的有針對性的生物標誌物也不多，而且缺乏統一的標準。因此，今後應加強實驗研究與人群流行病學調查的結合，優先發展敏感、方法簡便和易於在人群推廣的生物標誌物，促進生物標誌物在職業流行病學中的實際套用。
研究毒物作用的劑量-反應（效應）關係
在危險度評價中，必須闡明劑量-反應（效應）關係，而接觸生物標誌物與效應標誌物則可定量地對這兩者的關係進行評價，了解其關聯程度。在環境健康危險度評價中，往往缺乏長期低劑量健康效應的資料，所以一般採用高劑量短期接觸動物實驗資料進行外推。因為人群接觸為低劑量，這就要求動物實驗的劑量-反應曲線有較寬的範圍，但是由於以往缺乏低劑量接觸水平的監測方法，很難得到低劑量接觸的劑量-反應曲線，只能利用數學模型進行評價。近年來隨著監測技術的提高，可通過測量生物標誌物解決這一問題。利用生物標誌物高靈敏的特性，可以直接測量人群長期低劑量的接觸水平及其效應水平，能夠較準確地估計生物標誌物水平與特定危險性之間的關係，這種劑量-效應關係可通過橫斷面調查、病例-對照研究和前瞻性佇列研究得以實現。在這些研究中，生物標誌物可提供客觀可信的評價指標，由於其敏感性較高，特別適於人類接觸的大多數環境化學物的低劑量情況，能夠較準確地估計生物標誌物水平與特定危險性之間的關係。
在接觸評價中的作用
接觸生物標誌物的一個重要特徵就是能比較準確地反映機體的總負荷或吸收的總劑量。估計個體接觸劑量的傳統方法是根據接觸物質在空氣中的濃度或食物中的濃度而粗略地估計吸入量或食入量，即外部劑量。這種方法很不準確，尤其在計算經皮膚吸收時，許多影響因素如皮膚的溫度、接觸的面積以及年齡、性別、體脂含量等都會影響接觸物的經皮吸收量。內劑量生物標誌物則可反映到達機體和靶器官的實際劑量，避免了上述諸多因素的影響，而且還可以反映多種途徑接觸的總劑量。
