常染色體隱性小腦性共濟失調

常染色體隱性小腦性共濟失調是常染色體隱性遺傳病，臨床特點是兒童起病，進行性共濟失調、心肌病、下肢深感覺喪失、腱反射消失，以及錐體束征，常伴骨骼畸形。

基本介紹

• 中文名：常染色體隱性小腦性共濟失調
• 主要表現：下肢深感覺喪失、腱反射消失。

疾病別名

脊髓小腦性共濟失調,桑格-布朗氏共濟失調,Sanger-Brown ataxia,spinocerebellar ataxia

疾病代碼

ICD:G11.8

疾病分類

兒科

疾病概述

常染色體隱性小腦性共濟失調是常染色體隱性遺傳病，臨床特點是兒童起病，進行性共濟失調、心肌病、下肢深感覺喪失、腱反射消失，以及錐體束征，常伴骨骼畸形。多見於兒童。起病年齡2～16 歲，平均11 歲。絕大多數在20 歲以前起病。

疾病描述

常染色體隱性小腦性共濟失調(autosomal recessive cerebellar ataxias)這類疾病中，較重要的有Friedreich 共濟失調、共濟失調毛細血管擴張症等，本處重點討論前者。Friedreich 共濟失調(Friedreich’s ataxia，FA)是常染色體隱性遺傳病，臨床特點是兒童起病，進行性共濟失調、心肌病、下肢深感覺喪失、腱反射消失，以及錐體束征，常伴骨骼畸形。現已知本病累及多個系統，臨床表現複雜多樣。隨著致病基因被克隆以及發現基因有GAA 叄核苷酸重複擴展，對本病的發病機制有了新的了解。

症狀體徵

1.典型病例 起病年齡2～16 歲，平均11 歲。絕大多數在20 歲以前起病。

首發症狀為軀幹和下肢共濟失調，步態不穩，跑步困難，Romberg 征陽性(兩下肢併攏不能站穩)。以後累及上肢，表現為震顫、指鼻試驗陽性，輪替運動不良等。少數病例以脊柱側彎、肢體笨拙或心臟病為首發症狀。早期不一定有構音障礙、錐體束征或深感覺減低或消失，數年後這些症狀都相繼出現。跟腱和膝腱反射消失，多數病人上肢腱反射也消失或減弱。雙側巴氏征陽性但肌張力不高。下肢振動覺和位置覺減弱或消失，觸覺減退。痛、溫覺正常。2/3 以上病人有脊柱側彎，嚴重者影響心肺功能。晚期可見肢體遠端肌肉萎縮和無力，下肢較上肢明顯。晚期還可見視神經萎縮、白內障、眼球震顫。少數病人有感覺神經性耳聾、眩暈。病晚期智力發育遲緩，心理過程減慢和情緒不穩等均不少見。心肌病常為進行性。心律不齊、心力衰竭可在共濟失調症狀以後出現，也可在以前出現。心電圖異常在神經症狀出現以前即可測知，可見T 波倒置，ST 段下降，QRS 波幅低或心律失常。心臟擴大，有雜音，超聲心動圖顯示肥厚性心肌病，晚期有心力衰竭。此外，糖尿病或糖耐量曲線異常約見於10%～20%的病人，一般在30～40 歲時明顯。

體感誘發電位不論病期或病情輕重，均為異常。肌電圖可見肌束震顫。MRI可見脊髓萎縮，上頸段明顯。PET 在尚能行走的病人可見腦局部葡萄糖代謝率比正常為高，而在晚期已不能行走的病人則局部代謝率降低。

2.不典型的Friedreich 共濟失調 常可見到，可能是由於不同的等位基因，也可能是其他疾病，確診常需靠基因分析。

(1)遲髮型Friedreich：30 歲左右起病，進展較慢，症狀較輕。

(2)腱反射保留的FA：15 歲以前起病，膝、踝腱反射存在，早期心肌病，病死率高。

(3)伴有維生素E 缺乏的FA：有典型FA 的臨床症狀，維生素E 缺乏。

(4)不伴心肌病、骨骼異常、肌萎縮的病例。

(5)MRI 顯示脊髓變性輕而小腦變性重的病例。

(6)共濟失調伴眼球運動失用症：常染色體隱性遺傳，進行性小腦性共濟失調，腱反射消失，周圍神經病，眼球運動失用症，脊柱側彎，內翻足。1～15 歲起病，壽命較長。

疾病病因

本病是常染色體隱性遺傳，少數為散發。致病基因(FRDA)定位於9q13。FRDA 的突變形式，少數為點突變，而98%表現為GAA 叄核苷酸重複擴展。正常人GAA 擴展的數目各民族不同，在7～22 或5～10 之間。FA 病人的GAA 擴展數目可達200～900，與正常人的重複數目無重迭。GAA 重複次數與起病年齡呈負相關。起病3～20 歲者，重複數為800～900；30 歲左右起病者，重複數為201～734。伴發糖尿病或肥厚性心肌病者，重複次數較多。近來也報導有例外的情況：有些典型臨床症狀而無GAA 擴展；而有些GAA 擴展但無FA 的典型臨床症狀(McCabe等，2000)。

病理生理

基因突變導致基因產物，即線粒體蛋白frataxin 的減少。脊髓和心肌是frataxin 表達最高的組織；肝、骨骼肌和胰腺的表達中等。在基因突變時，基因表達水平最高的組織最先受累，因而脊髓變性和心肌病是FA 最主要的表現。至於組織病變的基本原因還不完全清楚。有認為，frataxin 直接影響線粒體的能量代謝和氧化磷酸化作用，也有認為frataxin 對線粒體鐵的轉運有調節功能，認為本病的發生與細胞內鐵的分布異常有關，線粒體內有鐵沉積，從而誘導氧自由基產生而導致細胞損傷。也有人認為本病的發生與肌醇磷脂代謝異常有關，影響神經衝動的突觸傳導。

本病的病變廣泛。最突出的病理見於脊髓。脊髓後柱、脊髓小腦束、錐體束、後根均可見髓鞘脫失和軸突變性。脊髓腰骶部受累最重。小腦皮質有變性。齒狀核、下橄欖核、前庭核、腦橋核也有不同程度變性。有報導大腦皮質運動區有輕微神經元改變。心肌病是本病的特徵之一，常是進行性的心肌肥厚、慢性間質性纖維變性和炎性浸潤。

診斷檢查

診斷：根據臨床症狀和家族史，可以做出初步診斷，但由於本病的表型差別很大，最準確的診斷要靠DNA 檢測。在DNA 分析之前，可參考Harding(1981)的臨床診斷標準以做出可能的診斷：

1.兒童起病。

2.隱性遺傳。

3.進行性軀幹和下肢共濟失調。

4.下肢腱反射消失。

5.逐漸出現構音障礙、錐體束征、深感覺障礙、肢體無力。

6.心肌病。

7.10%伴發糖尿病，或糖耐量異常。

8.約2/3 有脊柱側彎、弓形足。

9.少數出現遠端肌萎縮、視神經萎縮、白內障、眼震。

實驗室檢查：

1.腦脊液檢查 病兒腦脊液檢查正常，偶有蛋白輕度增高和細胞數輕度增多。

2.血糖檢查 血糖、糖耐量檢驗不正常。

3.肌肉活檢 可見直徑大的神經纖維脫髓鞘及軸索斷裂，以及非特異性的神經性肌萎縮。

4.DNA 檢測 由於98%的FRDA 基因可測得GAA 重複擴展，故可採用長PCR技術檢測GAA 反覆數目即可做出基因診斷、攜帶者診斷和產前診斷。如果只在一個等位基因上有GAA 重複擴展(雜合子)，則需進一步檢查另一等位基因有無點突變。

其他輔助檢查：

1.心電圖檢查 可見Q-T 間期延長或T 波倒置，心律不齊。

2.肌電圖檢查 顯示感覺神經傳導速度減慢。感覺神經傳導速度在下肢消失，在上肢減慢。肌電圖可見失神經性異常。

3.CT、MRI 檢查 頭顱CT 檢查正常或輕度異常。MRI 可見脊髓變細、萎縮，小腦和腦幹萎縮。

4.誘發電位檢查 誘發電位有異常,視覺誘發電位可有潛伏期延長，波幅降低，提示有軸突變性，但臨床可無視覺症狀。聽覺誘發電位自乳突電極記錄可能降低或消失，認為與螺旋神經節變性有關，臨床上不一定有聽覺症狀。體感誘發電位均為異常。

鑑別診斷

本病需與小兒時期起病的其他遺傳性慢性進行性共濟失調作鑑別。

1.共濟失調毛細血管擴張症 有毛細血管擴張、免疫缺陷、無骨畸形、無感覺障礙。

2.無β-脂蛋白血症 有棘紅細胞增多、脂肪瀉、血脂減低。

3.Refsum 病 有夜盲、視網膜色素變性、魚鱗癬、血清植烷酸增高。

4.遺傳性痙攣性截癱 膝腱反射亢進，可伴視神經萎縮、智力低下。

5.Marinesco-Sjorgren 綜合徵 有先天性白內障、智力低下。

治療方案

本病無特殊治療。可對症處理。手術治療脊柱側彎應慎重，如果側彎超過40°仍能行走的病兒，可考慮手術，術前應監測心肺功能。心肌病嚴重者治療心力衰減。有糖尿病者可試用胰島素，但多無效。病之早期應儘量做平衡訓練和鍛鍊肌力，做理療。現有作者提出試用抗氧化劑、鐵螯合劑、自由基清除劑等藥物，尚無經驗總結。

併發症

可發生脊柱側彎、弓形足或內翻足，肢體遠端肌肉萎縮和無力，肢體笨拙，構音障礙，錐體束征或深感覺減低或消失，視神經萎縮，白內障，智力發育遲緩，心理過程減慢和情緒不穩等。可發生心律不齊、心力衰竭，發生糖尿病等。

預後及預防

預後：病情進展緩慢，在起病6～27 年以後不能獨立行走。起病越早，不能行走也越早。心肌病和糖尿病是預後不良的指征，是大多數病人的死亡原因。

預防：治療相當困難，開展產前診斷是減少發病的關鍵。可採用長PCR 技術檢測GAA 反覆數目即可做出基因診斷、攜帶者診斷和產前診斷。必要時應終止妊娠。

流行病學

本病由Friedreich(1863)首先報導，多見於兒童。

特別提示

治療相當困難，開展產前診斷是減少發病的關鍵。可採用長PCR技術檢測GAA反覆數目即可做出基因診斷、攜帶者診斷和產前診斷。必要時應終止妊娠。