屈昔多巴

屈昔多巴（Droxidopa），別名屈西多巴，是一種白至灰白色結晶或結晶粉的化學品。化學名稱 (2S,3R)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)-3-羥基丙酸，分子式為C₉H₁₁NO₅，分子量為213.18700，密度為1.608g/cm³，微溶於水，不溶於甲醇，冰醋酸，乙醇，丙酮，乙醚，和氯仿。溶於稀鹽酸。屈昔多巴為抗帕金森症藥，臨床上主要用於改善由帕金森病引起的步態僵直和直立性頭暈

基本介紹

• 中文名：屈昔多巴
• 外文名：Droxidopa
• CAS號：23651-95-8
• 分子式：C9H11NO5

化合物簡介

基本信息

中文名稱：屈昔多巴

中文別名：(-)-(2S,3R)-2-氨基-3-羥基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸; 屈西多巴; (2S,3R)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)-3-羥基丙酸;

英文名稱：droxidopa

英文別名：Droxidopa L-threo 3,4-Dihydroxyphenylserine; DL-threo-Dihydroxyphenylserine; (2S,3R)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxypropionic Acid; DROXIDOPA

CAS號：23651-95-8

分子式：C₉H₁₁NO₅

化學結構：

分子量：213.18700

精確質量：213.06400

PSA：124.01000

LogP：0.24340

物化性質

密度：1.608g/cm³

沸點：549.8ºC at 760mmHg

閃點：286.3ºC

折射率：1.692

蒸汽壓：6.39E-13mmHg at 25°C

適應證和用途

NORTHERA是適用為原發性自主神經衰竭[帕金森氏病(PD)，多系統萎縮和純自主神經衰竭，多巴胺β-羥化酶缺乏症和非-糖尿病性自主神經病變所致在成年有症狀性神經源性體位性低血壓(NOH)患者體位性眩暈，頭暈，或感覺眼前漆黑的治療。

劑量和給藥方法

給藥信息

推薦的NORTHERA起始劑量是100 mg，口服每天3次：早晨起床，白天中間，和下午睡前至少3小時(以減低睡眠前臥位高血壓潛能)。恆定地給予NORTHERA，或有或無食物。整服NORTHERA膠囊。滴定調整症狀性反應，以每24-48小時增量100 mg每天3次至最大劑量600 mg每天3次(即，每天最大總劑量1800 mg)。

開始NORTHERA前和增加劑量後監視臥位血壓。丟失1劑NORTHERA患者應時間表服用下一劑。

劑型和規格

可得到NORTHERA膠囊100 mg，200 mg,和300 mg強度如下：

● 100 mg：硬明膠膠囊有“Northera”在白體上和“100”在亮藍帽。

● 200 mg：硬明膠膠囊有“Northera”在白體上和“200”在亮黃帽。

● 300 mg：硬明膠膠囊有“Northera”在白體上和“300”在亮綠帽。

禁忌證

無。

警告和注意事項

臥位高血壓

在有神經源性體位性低血壓(NOH)患者中NORTHERA治療可能致或加重臥位高血壓。應勸告患者在休息或睡眠時升起床頭。在仰臥位和在建議頭部抬高睡眠位置二者都監視血壓。如臥位持續高血壓則減低或終止NORTHERA。如臥位高血壓未能得到很好處理，NORTHERA可能增加心血管事件風險。

體溫過高和混亂

在日本上市後監察期間NORTHERA使用曾報導症狀複雜類似抗精神病藥惡性症候群(NMS)的上市後病例。當NORTHERA劑量改變或當同時突然減低左旋多巴[levodopa]或終止藥物時仔細觀察患者，特別是如果患者正在接受抗精神病藥。

NM是一種不常見但危及生命綜合徵特徵為發熱或高熱，肌強直，不自主運動，意識改變，和精神狀態變化。這個情況的早期診斷對適當處理這些患者很重要。

缺血性心臟病，心律失常，和充血性心力衰竭

NORTHERA可能加重已存在缺血性心臟病，心律失常和充血性心力衰竭。在有這些情況患者中開始治療前應仔細考慮這個潛在風險。

過敏反應

產品含FD+C黃No.5(檸檬黃[tartrazine])在某些敏感人中可能引起過敏類型反應(包括支氣管哮喘)。雖然在一般人群FD+C黃No.5(檸檬黃)敏感性總體發生率低，有阿司匹林超敏性患者中頻見。

不良反應

在說明書警告和注意事項節包括更詳細用NORTHERA以下不良反應：

● 臥位高血壓

● 體溫過高和混亂

● 可能加重已存在缺血性心臟病，心律失常，和充血性心力衰竭

藥物相互作用

增加血壓藥物

NORTHERA與其他增加血壓藥物聯合給藥(如, 去甲腎上腺素，麻黃素[ephedrine]，米多君[midodrine]，和曲坦[triptans])將預計增加仰臥高血壓風險。

帕金森病的藥物

多巴脫羧酶抑制劑可能需要調整NORTHERA劑量。

在特殊人群中使用

妊娠

妊娠類別C

在妊娠婦女中沒有適當和對照良好試驗。.

連續口服給予劑量60，200，和600 mg/kg/day至妊娠Sprague Dawley大鼠後，注意到在胎兒中較低體重發生率增加和波狀肋骨發生，但它們是輕和產生後自發逆轉。根據劑量每體表面積，這些三個劑量分別相當於在60 kg患者最大推薦每天總劑量1800 mg的約0.3，1和3倍。在大鼠中600 mg/kg/day觀察到懷孕期縮短。在胎兒形成期用屈昔多巴處理的雌性大鼠腎表面觀察到低發生率腎病變(囊腫，凹痕或腎盂擴張)。在大鼠或兔中未觀察到其他潛在畸胎性作用。

哺乳母親

選擇哺乳或選擇服用NORTHERA。在大鼠中，屈昔多巴被排泄在乳汁中，和當在哺乳期時藥物被給予哺乳母獸，觀察到子代體重增量和生存減少。

兒童使用

尚未在兒童患者中確定NORTHERA的安全性和有效性。

老年人使用

總共197例有症狀性神經源性體位性低血壓(NOH)患者年齡75歲或以上被包括在NORTHERA 臨床計畫。這些受試者和較年輕受試者間未觀察到安全性和有效性總體差別，和其他臨床經驗報導沒有確定老年和較年輕患者間反應的差別，但不能除外某些老年個體更大敏感性。

有腎受損患者

NORTHERA及其代謝物主要被腎清除。有輕度或中度腎受損患者(GFR大於30 mL/min)被包括在臨床試驗中和沒有較高頻數不良反應。在有嚴重腎功能受損(GFR小於30 mL/min)患者中用NORTHERA臨床經驗有限。

藥物過量

症狀

在日本上市後監察期間報導一例過量。患者攝入7700 mg的NORTHERA和經受一個高血壓危象用治療及時解決。

治療

沒有已知的對NORTHERA藥物過量的抗毒藥。在過量情況中可能導致一種過度的高血壓，終止NORTHERA和用適當的對症和支持治療。與患者商討維持在站立或坐姿直至其血壓下降至可接受的限度below an acceptable limit.

臨床藥理學

作用機制

NORTHERA在神經源性體位性低血壓的治療的確切作用機制不知道。NORTHERA是一種合成胺基酸類似物通過多巴脫羧酶直接代謝為去甲腎上腺素，多巴脫羧酶在機體內廣泛地分布。NORTHERA被認為是通過去甲腎上腺素髮揮其藥理學作用而不是通過母體分子或其他代謝物。去甲腎上腺素通過誘發周邊動脈和靜脈血管收縮增加血壓。NORTHERA在人中誘發血漿去甲腎上腺素小和短暫升高。

藥效動力學

血漿屈昔多巴峰濃度伴隨收縮和舒張壓增加。在有自主神經衰竭患者中屈昔多巴對站立或臥位心率沒有臨床意義的影響。

藥代動力學

吸收

在健康志願者中在給藥後1至4小時達到屈昔多巴的血漿峰濃度(Cmax)(均數約2小時)。高脂肪餐對屈昔多巴暴露有中度影響有Cmax和血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)分別減低35%和20%。Cmax隨高脂肪餐延後約2小時。

分布

臨床前研究提示屈昔多巴可跨越血腦屏障。屈昔多巴表現出血漿蛋白結合，在100 ng/mL時75%和在10,000 ng/mL時26%。在人中屈昔多巴估算的表觀分布容積約200 L。

代謝

屈昔多巴的代謝是通過兒茶酚胺途徑介導而不是通過細胞色素P450系統。屈昔多巴最初轉化為甲氧基二羥苯基絲氨酸(3-OM-DOPS)，一個主要代謝物，通過兒茶酚-O-甲基轉移酶 (COMT)，通過DOPA脫羧酶(DDC)轉化為去甲腎上腺素，或通過DOPS銓縮酶轉化為原兒茶醛[protocatechualdehyde]。在人中口服給藥後，血漿去甲腎上腺素水平峰值在3至4小時內但是一般非常低(低於1 ng/mL)和變異與劑量無恆定相互關係。屈昔多巴的代謝物對其藥理學作用的貢獻除了去甲腎上腺素還不是很清楚。

排泄

在人中屈昔多巴的平均消除半衰期是約2.5小時。屈昔多巴及其代謝物在動物和在人中的主要消除途徑都是通過腎。在動物中研究顯示~75%的放射標記劑量是口服給藥24小時內在尿中排泄。

特殊人群

年齡，體重指數或性別對屈昔多巴的藥代動力學無臨床相關的影響。一項群體藥代動力學 分析提示肝臟功能，通過天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)，谷丙轉氨酶(ALT)，鹼性磷酸酶，和總膽紅素評估，對屈昔多巴暴露沒有影響。對照臨床試驗包括有輕至中度腎受損患者。在有輕至中度腎受損患者中無需劑量調整。.

藥物相互作用

對屈昔多巴沒有進行專門的藥物-藥物相互作用研究。在用NORTHERA 3期試驗中患者同時接受左旋多巴/卡比多巴[carbidopa]，多巴胺受體激動劑，MAO-B抑制劑，兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑和用於治療帕金森氏病其他藥物。卡比多巴，一種周邊多巴脫羧酶抑制劑，可能在中樞神經系統(CNS)外阻止NORTHERA轉化為去甲腎上腺素。患者服用NORTHERA與L-DOPA/多巴脫羧酶抑制劑聯合藥物有減低NORTHERA的清除，增加對屈昔多巴暴露(AUC)約100%，和增加對代謝物3-OM-DOPS暴露約50%。但是，在臨床試驗中，發現清除率減低不伴隨有顯著需求為不同治療劑量或減低伴不良事件。多巴胺激動劑，金剛烷胺[amantadine]衍生物。和MAO-B抑制劑似乎不影響NORTHERA清除，和無需劑量調整。

非臨床毒理學

癌發生，突變發生，生育能力受損

在小鼠中曾進行長期研究在劑量至1000 mg/kg/day和在大鼠中至100 mg/kg/day無致癌作用指示。根據劑量每單位體表面積，這些兩個劑量在一例60 kg患者最大推薦每天總劑量1800 mg分別相當於約3和0.5倍。屈昔多巴在中國倉鼠卵巢細胞(染色體致畸試驗)是致染色體斷裂的，但在細菌(Ames試驗)不是致突變的，和在小鼠微核試驗不是只染色體斷裂的。

在大鼠中研究顯示屈昔多巴對生育能力無影響。

動物毒理學和藥理學

大鼠和小鼠分別處理共52和80周在劑量相似於人類劑量(大鼠100-300 mg/kg/day和小鼠300-1000 mg/kg/day)增加腎和心臟病變發生率(大鼠和小鼠)和死亡(只有大鼠)。猴或犬給予屈昔多巴共13周在劑量當根據體表面積為60 kg患者中最大推薦每天總劑量1800 mg分別32倍(3000 mg/kg/day)和37倍(2000 mg/kg/day)未觀察到毒性徵象。