急性髓性白血病（AML）是多能幹細胞或已輕度分化的前體細胞核型發生突變所形成的一類疾病，是造血系統的克隆性惡性疾病。20歲以下的年輕患者僅占全部AML的5%。兒童急性髓系白血病（AML）占兒童急性白血病（AL）的15%～20%，但卻占因AL死亡人數的50%以上。嬰幼兒的AML比成人易發生髓外白血病。兒童AML可發生於任何年齡，各年齡組發病率基本一致，在青少年略高些。男女之間無差異。AML發病與某些遺傳性疾病有關，如在21-三體綜合徵、范可尼貧血症等病中，AML發病率較高。一些惡性腫瘤治療後發生繼發性AML的可能性約5%。AML的發生與某些藥物及放射治療有關。
基本介紹
- 英文名稱：acute myeloid leukemia
- 就診科室：血液科
- 常見病因：遺傳、環境、病毒感染、免疫缺陷因素
- 常見症狀：貧血，發熱和感染，出血，皮膚有斑丘疹、腫塊
病因,臨床表現,檢查,診斷,鑑別診斷,併發症,治療,預後,
病因
可能導致發生兒童白血病的因素包括遺傳、環境、病毒感染、免疫缺陷因素，但對每一個白血病患兒來說常不能確定其個體的致病原因。
1.物理因素
X線、32P治療、核子彈爆炸等大劑量的高能量電離輻射的人群白血病發生率高。居住環境如果處於高頻率的強磁場（>0.3uT），兒童期的白血病發病率也較其他兒童高。
2.化學因素
吸菸所產生的煙霧及劣質裝修材料均含有大量苯，目前認為苯可導致AML。抗腫瘤藥物如烷化劑多柔比星和足葉乙甙治療銀屑病的乙雙嗎啉等均可引起白血病。化學因素所致的白血病多為AML。
3.生物因素
病毒對某些動物的致癌作用及致白血病作用已得到證實。但主要與急性淋巴細胞白血病相關聯。母乳餵養可降低嬰兒感染性疾病的發生。餵養方式與兒童急性白血病（AL）的相關性報導不一，目前的觀點傾向於母乳餵養可降低兒童白血病發生的危險。與感染相關的其他因素包括免疫接種、動物接觸史、藥物套用史（如氯黴素）、季節變化等，它們與兒童白血病的確切相關性尚無定論。
4.遺傳因素
有報告稱白血病患兒同胞的白血病發病率比普通人群高2～4倍。單卵雙胎中一個發生白血病後，另一個發生白血病的機會高達25%；發病年齡越小，另一個發病的機會越高；當發病年齡>7歲時，另一個發病的機會明顯減少。先天性疾病：如Fanconi貧血、Downs綜合徵、Bloom綜合徵等，白血病發病率均較高。在對新生兒出生體質量的調查中發現，出生體質量過重越來越被視為白血病的一個高發因素。父母的體質量、母親的生育史、母孕期補充維生素是否充足及父母是否存在菸酒嗜好及藥物濫用均與兒童AL的發生有關。
5.其他血液病
某些獲得性疾病可轉化為AML，最常見的是骨髓異常增生綜合徵（MDS）轉化為AML，以往曾將轉化前的MDS稱之白血病前期。由MDS轉化的白血病絕大多數為AML，其他如真性紅細胞增多症、原發性骨髓纖維化等骨髓增生性疾病在病程後期均有轉化為AML的可能，少數不典型的再生障礙性貧血、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症也可轉化為AML。
臨床表現
臨床以感染、出血、貧血和髓外組織器官浸潤為主要表現，病情進展迅速，自然病程僅有數周至數月。
1.白血病浸潤表現
AML髓外浸潤可發生在本病各亞型，常是首發表現。
（1）皮膚浸潤M4型、M5型多發生小嬰兒伴高白細胞計數、皮膚浸潤及伴中樞神經系統白血病（CNSL）。外觀呈斑丘疹、結節狀或腫塊，色澤紫紅，可多發而布及全身或少數幾個散布於體表，且對放療敏感。
（2）口腔牙齦改變25%～50%的M5和M4患者可因白血病浸潤出現牙齦增生，嚴重者牙齦腫脹如海綿狀，表面破潰出血，但AML其他亞型牙齦增生少見。口鼻黏膜、扁桃體或舌體浸潤則較不多見。
（3）肝、脾、淋巴結腫大見於約40%的病例（M5型較多見），與急性淋巴細胞白血病（ALL）相比其發生率較低，淋巴結從黃豆、花生米大到鴿蛋大小不等，圓而飽滿，質韌無觸痛，常見於頸部、腋下及腹股溝部，淋巴結、肝、脾腫大也不如ALL明顯。巨大肝、脾腫大僅見於小嬰兒AML。
（4）骨關節痛AML骨痛、關節痛不如ALL常見。骨關節痛易發生在肋骨、脊椎骨，或肢體長骨及肘、踝等大關節，偶爾可出現骨壞死，但關節滲液稀見。表現為持續性並陣發性加劇的骨、關節疼痛或腫痛，行動受礙。小兒以四肢長骨及其關節受累為主，常易誤診為風濕、類風濕性關節炎等病。胸骨壓痛是常見體徵，有助於白血病診斷。
（5）中樞神經系統受累（CNSL）初診AML的發生率不詳，但包括復發時的全病程CNSL，總發生率在兒童為5%～20%，成人約15%，明顯低於ALL。CNSL以浸潤軟腦膜為主。臨床出現顱內壓增高、腦神經受損和腦脊液改變，重者可有意識改變或抽搐、癱瘓，甚至發生癲癇樣發作，意識障礙等。
（6）眼部症狀綠色瘤，M1、M2型多見。常累及骨、骨膜、軟組織、淋巴結或皮膚，但以眼眶和鼻旁竇最常見。可表現為眼球突出、復視或失明。AML視網膜、脈絡膜浸潤比ALL少見，可合併出血或導致失明，眼底浸潤往往提示合併中樞神經系統受累。
AML還可以發生心臟、心包、肺、胸膜、腎及胃腸等各種器官、組織的浸潤，但一般很少導致出現臨床症狀。睪丸、前列腺、卵巢、子宮浸潤也較少見。
AML還可以發生心臟、心包、肺、胸膜、腎及胃腸等各種器官、組織的浸潤，但一般很少導致出現臨床症狀。睪丸、前列腺、卵巢、子宮浸潤也較少見。
2.貧血
兒童AML開始表現不同程度蒼白、無力、心悸、氣短、這些症狀由於貧血、血小板減少和中性粒細胞減少，而血象改變是繼發於白血病細胞浸潤骨髓，使正常血細胞減少。少數病例可在確診前數月至數年先出現難治性貧血（RA），以後再逐漸發展成AML。
3.發熱和感染
感染可發生在體表、體內任何部位。
4.出血
約60%的初診AML有不同程度的出血，皮膚黏膜（鼻、口腔及牙齦）出血最常見，眼底、球結膜出血較易見，血尿較少見，但鏡下血尿不易被發現，嚴重的胃腸、呼吸道和顱內出血雖不多見卻常是致死的原因。M3型常合併嚴重的出血和彌散性血管內凝血（DIC）。
檢查
1.血象和骨髓象
在外周血的血常規及白細胞分類檢查，貧血和血小板計數減少極其常見（占75%～90%），半數AML患者白細胞計數增高，多在10×109/L～100×109/L之間，20%的病例甚至>100×109/L。部分患者白細胞計數可正常，少數患者（常為M3型或老年病例）白細胞計數<4.0×109/L。80%患者血紅蛋白低於正常值，甚至出現嚴重貧血，網織紅細胞常減少。多數患者血小板計數減少，少數正常或輕度增高。在骨髓，多數患者高度增生，正常造血細胞被白血病細胞取代；少數患者骨髓增生低下，但原始細胞仍在30%以上。如胞漿內發現Auer小體，更有助於排除ALL而確診為AML。AML的骨髓細胞化學染色對分型和鑑別診斷有重要意義。
2.流式細胞儀的免疫組化分析
可對白血病細胞的多種表面標誌進行分析，是在形態學基礎上進行白血病分型診斷的重要補充。並對治療效果及MRD監測提供量化指標，AML的MRD檢測主要依靠流式細胞技術。需要注意的是它只能作為形態學的補充，不能代替形態學進行診斷和分型。
3.染色體核型分析
79%～85%的兒童AML伴有染色體異常。其中約半數AML病例只以單獨核型異常出現，其餘伴有附加異常。採用高分辨技術，核型異常發現率高達90%以上。AML的染色體異常以結構畸變為主，高達39種之多。為疾病危險分層和選擇治療方案提供依據。
4.分子生物學檢測
MLL重排，FLT3-ITD突變，c-KIT突變，NPM突變，CEBPA突變，IDH（IDHl和IDH2）突變的檢測為疾病危險分層和選擇治療方案提供依據。
5.其他輔助檢查
（1）尿酸高尿酸血症常見於白細胞計數增高和誘導化療期患者，且與腫瘤溶解有關,但AML的高尿酸血症發生率比ALL低。
（2）凝血異常出現DIC時可出現血小板減少，凝血酶原和部分凝血活酶時間延長，血漿纖維蛋白原減少纖維蛋白降解產物增加和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ等的缺乏。
（3）血清酶血清乳酸脫氫酶可升高，尤其是M4、M5亞型，其增高程度一般也輕於ALL；血清溶菌酶增高亦以M4、M5型多見。
診斷
1.基本診斷依據
臨床症狀、體徵：有發熱、蒼白、乏力、出血、骨關節疼痛及肝、脾、淋巴結腫大等浸潤灶表現。血象改變：血紅蛋白及紅細胞降低，血小板減少，白細胞增高、正常或減低，分類可發現數量不等的原、幼粒（或幼單）細胞或未見原、幼粒（或幼單）細胞。骨髓形態學改變，是確診的主要依據：骨髓塗片中有核細胞大多呈明顯增生或極度增生，僅少數呈增生低下，均以髓細胞增生為主，原粒早幼粒（或原單+幼單）細胞必須≥20%才可確診。紅白血病（M6）除上述外尚有紅系≥50%且伴形態異常；急性巨核細胞白血病（M7）骨髓中原巨核細胞≥30%。除了對骨髓塗片作瑞氏染色分類計數並觀察細胞形態改變外，應該做過氧化酶（POX）、糖原（PAS）、非特異性酯酶（NSE）和酯酶氟化鈉（NaF）抑制試驗等細胞化學染色檢查，以進一步確定異常細胞性質並與急性淋巴細胞白血病（ALL）鑑別。
2.AML的MICM分型
除了臨床及細胞形態學（M）診斷以外，還必須作免疫表型（I）及細胞遺傳學（C）檢查，即分型診斷，儘可能作分子生物學（M）融合基因檢測，即MICM分型。目前廣泛採用WHO（2008）分型就是建立在MICM基礎上的，古典的FAB分型目前僅在醫療條件較差場合使用。
3.AML的危險因素及臨床危險度分型
（1）與小兒AML預後相關的危險因素：①診斷時年齡≤1歲；②診斷時WBC≥100×10/L；③染色體核型-7；④MDS-AML；⑤標準方案1個療程不緩解。
（2）臨床危險度分型：低危AML：APL，M2b，M4Eo及其他伴inv16者；中危AML：非低危型以及不存在上述危險因素者；高危AML：存在上述危險因素中任何一項。
鑑別診斷
應與ALL、類白血病反應及神經母細胞瘤等疾病鑑別。
併發症
1.貧血和出血
貧血進行性加重，可出現心悸，耳鳴；可有溶血和不同程度的出血，M3型臨床有更嚴重的出血傾向，在治療前及剛開始治療時易發生DIC；可發生皮下血腫，眼底視網膜出血，導致視力減退；顱內出血時顱內壓增高，表現為頭痛、嘔吐、抽搐和昏迷等；消化道和泌尿道出血；消化道和顱內出血可致患兒死亡。
2.感染
常並發感染，易擴散為敗血症；常見的感染部位有呼吸系統、皮膚癤腫、腸道炎症、肛周炎等,可發生鵝口瘡、肛周真菌症、真菌性腸炎和深部真菌感染等。
3.白血病細胞浸潤
可並發骨髓衰竭和全身組織器官被浸潤，肝、脾、淋巴結腫大；關節腫痛，使行動受礙；可並發中樞神經系統白血病、綠色瘤，表現為顱內壓增高，有頭痛、嘔吐、視盤水腫所致視力模糊，也可引起面癱等腦神經損害症，甚至發生癲癇樣發作，意識障礙等；腮腺白血病；睪丸白血病；腎臟明顯腫大；皮膚、胃腸道、肺、胸膜和心臟浸潤時，引起相應臟器功能障礙的症狀等。
治療
由於兒童AML治療強度需要完善的、有經驗的支持治療及監護，因此AML患兒應儘可能到條件較好的、有兒童血液腫瘤專業的醫院進行診斷治療。
1.化療
（1）誘導緩解治療中危AML及除APL以外的低位AML：首選DAE方案，次選HAD方案。APL：全反式維甲酸聯合DNR+Ara-C或者全反式維甲酸聯合三氧化二砷。高危AML：IA方案；DAE方案（無經濟條件用IA方案者，其緩解率較IA方案低）。
（2）緩解後治療①鞏固治療誘導化療達完全緩解（CR）者再用原方案1個療程，APL用DAE方案1個療程。②根治性緩解後治療完成鞏固治療後選擇化療或造血幹細胞移植。
（3）CNSL預防性治療AML各形態亞型（除M4、M5外）在誘導治療期進行1次三聯鞘注，CR後進行2次三聯鞘注，M4、M5患兒誘導化療期進行三聯鞘注3～4次，CR後每3個月鞘注14次，至終止治療。
（4）骨髓抑制性維持治療只限於因經濟條件原因不能進行上述治療者。
（5）AML的MRD和危險度分級治療MRD的存在與否和其水平高低已成為兒童白血病一個有效、獨立的預測因素。利用這一因素對患者進行分級，然後給予危險度分級特異性治療。利用MRD監測進行危險度評估和治療方案選擇，可避免因過度治療而產生不必要的不良反應，或因為治療不足而導致復發。高危組AML患者包括具有不利的細胞遺傳學異常（單倍體7，5q-，5-）、FLT3-ITD等位基因高表達或誘導治療後MRD仍陽性者（27%，生存率<35%），患者在首次緩解後即可尋找合適的捐獻者進行HSCT。
2.支持治療
支持治療的改進使大劑量化療得以實施，使患兒安全度過骨髓抑制及感染關。
（1）加強護理，臥床休息，進食高熱量、高蛋白食物，維持水、電解質平衡。
（2）隨著白血病細胞死亡（腫瘤溶解綜合徵）往往伴高尿酸血症，高鉀、高磷和低鈣。因此應立即採用有效措施預防白血病增高而導致腦、肺或其他器官的栓塞。
（3）在誘導緩解治療及鞏固治療後，非格司亭（G-CSF）或莫拉司亭（GM-CSF）可縮短骨髓抑制期減少感染，保證強化療的順利實施。
（4）需用血製品時用少白細胞的成分紅細胞或照射血減少同種免疫反應，有利於骨髓移植（BMT）。血小板過低可輸濃縮血小板。粒細胞過低，可考慮輸濃縮白細胞。因粒細胞壽命僅數小時。療效不確切。
（5）開始化療10～14天時約10%兒童AML發生“回盲綜合徵”，需禁食，套用以抗G-菌為主的廣譜抗生素。
（6）積極防治繼發感染：堅持口腔、會陰部及皮膚清潔護理。當粒細胞≤0.5×109/L時應給予廣譜抗生素預防感染。
3.幹細胞移植
對於allo-HSCT治療兒童AML的指征或時機，目前仍存在一定差異。有學者認為，對於低危型和中危型患兒，進行allo-HSCT的遠期療效並不優於化療，但國外方案（MRC—AMLl0和BFM93等）多傾向於AML獲得CR後，如有合適的供體，即進行allo-HSCT。由於我國目前難以廣泛開展allo-HSCT，故主要推薦對高危型和復發後CR2者，採用allo-HSCT。
4.靶向治療
對於AML，靶向治療多處於實驗室或臨床試驗階段，實際療效尚待確證。
（1）吉妥單抗CD33抗體是靶向治療急性髓系白血病的主要靶點。吉妥單抗是抗腫瘤抗生素卡奇黴素與人源化CD33單抗的耦合物，已套用於臨床，但療效有爭議。
（2）替吡法尼替吡法尼可抑制Ras蛋白的法尼醯基化，與去甲氧柔紅黴素和阿糖胞苷聯合套用對於AML完全緩解率幾乎沒有影響，但完全緩解持續時間明顯延長。
（3）地西他賓和阿扎胞苷用於高危骨髓增生異常綜合徵的兩種DNA甲基化酶抑制劑，研究發現它們對難治性AML也有療效。
（4）伏立諾他和丙戊酸鈉他們是組蛋白去乙醯化酶抑制劑，可用於AML。
（5）索拉菲尼是一種多重激酶抑制劑，聯合去甲氧柔紅黴素、阿糖胞苷使FLT3-ITD陽性的AML完全緩解率達到93%。
預後
AML預後較ALL差。2歲以下的嬰幼兒預後差。2～14歲的兒童無病生存率為60%。繼發性AML如由MDS轉化而來，或因其他良、惡性疾病經化、放療後的AML化療反應差。
