孤兒藥

孤兒藥

“孤兒藥”又稱為罕見藥,用於預防、治療、診斷罕見病的藥品,由於罕見病患病人群少、市場需求少、研發成本高,很少有製藥企業關注其治療藥物的研發,因此這些藥被形象地稱為“孤兒藥”。目前我國對於“孤兒藥”的研發仍處於一片空白,罕見病患者的治療藥物基本依賴國外進口,結果造成很多罕見病患者只能選擇昂貴的進口藥或者無藥可用。

基本介绍

  • 藥品名稱:孤兒藥
  • 別名:罕見藥
  • 外文名稱:Orphan drug
相關概念,中國孤兒藥的發展狀況,國外孤兒藥的發展狀況,歐美國家,亞洲國家,藥物舉例,

相關概念

1、孤兒藥
由於藥物的開發需要成本,罕見病的藥物研究成本太高,市場需求又太小,正常情況下藥物開發難以收回成本,因此沒有企業願意研發和生產罕見病的藥物,造成了藥物種類的稀缺外加價格昂貴,罕見病的治療藥物也被稱為孤兒藥(Orphan drug)。
2、罕見病
根據世界衛生組織(WHO)給出的定義,罕見病指的是患病人數占總人口0.65‰-1‰的疾病,常見的有白血病、血友病、苯丙酮尿症、白化病、成骨不全症、戈謝病等。雖然不同國家對罕見病的認定標準存在一定差異,我國也尚無明確的定義,但是世界上已經確診的罕見病就已經有近7000種,並且其中有80%都是遺傳性疾病。
3、民間版《中國罕見病參考名錄》
2016年,9月23日,在罕見病發展中心與樹蘭醫療聯合主辦的第五屆中國罕見病高峰論壇上,民間版《中國罕見病參考名錄》發布,共定義了147種罕見病。
罕見病發展中心主任黃如方介紹說:‘“我國至今還沒有官方的罕見病定義,此次發布的名錄屬於“民間版本”,希望能為官方名錄的推出提供參考”,也希望為國家及各省市相關部門制定罕見病政策提供參考,為各方在罕見病的科研、診治、藥物研發及市場準入、醫療保障以及社會救助等方面提供優先參考。
該名錄的制定主要依據各罕見病的全球發病率、國內基因檢測機構的臨床檢出率。收集了國內外有相應治療方案的、國內罕見病患者組織對應的病種、並參考了台灣地區和上海的罕見病名錄。
民間版《中國罕見病參考名錄》民間版《中國罕見病參考名錄》

中國孤兒藥的發展狀況

我國目前對罕見病沒有官方的權威定義,疾病種類與患病人群的數據也未見確切報導。按世界衛生組織定義罕見病的發生率0.065%~0.1%計算,據不完全統計,我國的罕見病總患病人口約為1680萬,其中95%的疾病沒有治療方法,而目前我國 “孤兒藥”的研發仍處於一片空白,罕見病患者的治療藥物基本依賴國外進口,在罕見病防治救助方面的工作,我國進展緩慢,對罕見病藥品的研發、引進、生產、銷售等環節缺少政策支持,造成國內罕見病藥品研製產業存在空白。
而“孤兒藥”由於利潤低、市場需求少、研發成本高,國內製藥企業無利可圖也不去生產,結果造成很多罕見病患者只能選擇昂貴的進口藥或者無藥可用。目前,絕大部分都是無藥可治的,只有少部分有藥可治,但是這部分“孤兒藥”價錢卻非常昂貴,一般的家庭難以承受巨大的經濟壓力。以治療“戈謝病”的藥物為例,一年的治療費用約為20萬美元,昂貴的治療費用讓許多患者只能放棄治療。目前中國國內有134名“戈謝病”患者通過罕見病救助計畫慈善贈藥項目獲得免費藥物。
在中國的醫藥市場上,大家熟悉的國產“孤兒藥”包括有治療尿崩症的長效尿崩停、有機磷農藥的解毒藥氯解磷定等。在計畫經濟時期,中國對這些藥品是實行定點生產、專門儲備、統一配送和藥品過期報廢的制度,但在國有醫藥企業體制的變革和藥品生產、流通的市場化之後,“孤兒藥”的生產卻沒有一套補償和激勵機制,因此使該類藥的生產得不到保證,抑制了企業生產“孤兒藥”的積極性。同時,由於特殊病和罕見病發病的時間和人群數量不確定,“孤兒藥”的使用時間和數量也具有不確定性,因此,企業也不願承擔藥品過期報廢的風險,從而造成“孤兒藥”的短缺。
幸運的是,我政府已經開始意識到這一問題。最近,全國人大常委會委員、全國人大財經委委員烏日圖建議在國家藥品儲備中增加治療特殊疾病、罕見疾病的“孤兒藥”品種,並通過儲備庫及時調劑此類藥品,保證醫院此類藥品的供給。
2009年初,我國《新藥註冊特殊審批管理規定》頒布實施,將罕見病用藥審批列入特殊審批範圍。然而,我國仍無自主研製生產的罕見病藥物上市,患者只能期待國外藥品公司在中國儘快獲得罕見病藥物的註冊。

國外孤兒藥的發展狀況

基於“孤兒藥”研發的高風險現狀,許多國家對其給予了政策上的支持。

歐美國家

世界各國對罕見病藥物的法律法規激勵了生物醫藥公司對罕見病藥物的研發,也大大加速了罕見病藥物的上市。美國在1983年罕見病藥法案實施之前僅有不足10個罕見病藥物上市,到了2008年12月,在FDA登記的罕見病藥物已達1951種,獲得上市批准的罕見病產品達到325種。歐盟在1999年罕見病藥物法規實施前,僅有8種孤兒藥被審核通過,至2009年2月,已有619種罕見病產品得到認定,47 種“孤兒藥”被審核通過。
2014年,美國食品藥品監督管理局(FDA)批准了19 個罕見病治療新藥,占當年批准新藥總數的38%。

亞洲國家

“用於治療特殊病、罕見病的“孤兒藥”(即罕用藥物)在亞洲有著巨大的潛在需求。亞洲目前有40億人口,占了全球64億人口的三分之二。許多亞洲國家的 GDP正以5%的速度增長。特別是日本和新加坡等經濟較發達的國家已擁有發達的醫療保健體系。其他的諸如中國和印度尼西亞等國家隨著經濟的發展也在努力改善本土的醫療保健狀況。但是由於每個國家醫療保健體系不同,對“孤兒藥”的需求也隨著地區經濟和環境的差異而有所不同,特別是許多亞洲國家已經真正認識和理解了“孤兒藥”的作用和地位,國家醫療保險政策已覆蓋到 “孤兒藥”。但遺憾的是,亞洲還有不少國家才僅僅開始關注這類治療罕見病的藥物。”
1、日本
日本於1993年正式實施了《罕見病用藥管理制度》,研究的全過程可享受基金資助、減稅、優先審批、藥品再審查時間延長及國家健康保險支付上的優惠。美國藥品管理局(FDA)也為“孤兒藥”的註冊提供快速通道程式,“孤兒藥”還享有減稅及7年的市場獨占權。
日本的醫療保健已經處於世界最高水平。日本人醫療保健的年支出達到了3000億美元。雖然這個數字比美國人的1.8萬億美元要少得多,但隨著人口老齡化的加劇,對更好、更安全藥物的需求正在繼續增長,因此,日本厚生勞動省(MHLW)已經越來越意識到改善藥品監督管理和提高藥品安全的迫切性。
日本厚生勞動省於1993年開始實施“孤兒藥”發展計畫(The Orphan Drug Development Program)。該計畫主要是為那些維持生命必須的、無利潤的藥物提供支持。迄今為止,日本厚生勞動省已經指定了182個“孤兒藥”,其中97個是作為新藥批准的。
“孤兒藥”發展計畫的優厚條件已令國外的“孤兒藥”研發企業趨之若鶩。目前日本指定的182個“孤兒藥”中,超過半數都是外國企業研發的。這進一步表明了外國公司充分利用了日本的“孤兒藥” 發展計畫。目前日本上市的“孤兒藥”大部分是用於治療感染性疾病、血液系統疾病、神經肌肉病和比較普遍的兒科疾病。
在日本只有符合下列條件的藥物才能被指定為“孤兒藥”:
——在日本的患者要在50000人以下,而在美國是200000人以下;
——必須是目前在日本還沒有其他治療方法的疾病,或是此藥物更優於目前的臨床用藥;
——申請時需要提交清楚的產品開發計畫和支持此藥物在日本上市的科學依據。
如果一個製藥企業的藥物獲得了“孤兒藥”的身份,它將會得到如下好處:
——日本厚生勞動省將為“孤兒藥”申請者提供免費的諮詢服務;
——申請者在收集支持性數據時將會得到日本政府的資助,這些數據包括了臨床試驗、“橋接”研究數據等,特別是申請者將會獲得相當於臨床費用50%的財政補助,免徵其相當於開發費用6%的稅和10%的法人稅;
——申請者將會獲得快速審批,理論上,快速審批需要10個月,而正常審批至少需要12個月;
—— 申請者將可能獲得10年的市場獨占期;
——“孤兒藥”的更新周期為10年,而其他藥物為6年。
日本的臨床試驗數據是最有價值的,日本的數據對產品獲得批准具有決定性。一般說來,國外或亞洲的數據最多只是被日本厚生勞動省作為參考。
日本和其他亞洲國家一樣,辨別醫生是否對“孤兒藥”感興趣很重要。為了讓產品獲得強有力的支持,最好的方法是對醫生關注的特殊疾病來開展藥物研發,另外,獲得日本相關協會的支持也很重要。大多數情況下,申請者必須在藥物批准上市前獲得“孤兒藥”地位。只要日本厚生勞動省覺得資料足夠和完整,他們會接受申請。藥物被授予“孤兒藥”身份後,申請者就可以向日本厚生勞動省諮詢、討論日本臨床試驗計畫。臨床試驗完成後,將提交新藥申請。雖然日本擁有“孤兒藥”物法案,但是法案的最終解釋權歸日本政府。
最近在日本獲得批准的“孤兒藥”物包括了葛蘭素史克公司愛滋病的藥物Lexiva、Genzyme 公司治療法布里病的藥物Fabrazyme和諾華公司治療老年黃斑變性的藥物Visudyen(維速達爾)。
2、韓國
韓國目前的醫藥市場規模為65億美元,是繼日本和中國之後的第三大醫藥市場。 韓國醫藥市場近幾年以7\%~9%的速度穩步增長。韓國食品藥品監督管理局正在與國際接軌,改善國內的藥品管理法規。2005年5月,韓國政府和世界衛生組織簽署參加關於藥品和其他醫療產品的化學安全國際備忘錄。
韓國供應“孤兒藥”的機構是製藥企業或韓國“孤兒藥中心”。2002年10 月,韓國批准了超過130個“孤兒藥”上市。
藥品要想在韓國被授予“孤兒藥”身份需要滿足如下條件:
——發病人數少於20000 人,目前沒有合適的方法治療的疾病;
——如果是韓國國內生產的藥物,總產值必須少於500萬美元。如果是國外製造的進口藥物,其進口總額也要少於 500萬美元。
“孤兒藥”的審批需要6~9個月。根據韓國政府的規定,獲得批准的“孤兒藥”能有6年的市場獨占期。一般而言,韓國補償1/2~1/3的“孤兒藥”費用和看病費用。目前,韓國有許多病人團體已經成功遊說政府提供類似的資金。最近,韓國批准的“孤兒藥”包括雅培的抗艾藥Kaletra、先靈葆雅治療骨質疏鬆症和惡性腫瘤引起高鈣血症的藥物氯屈膦酸二鈉(clodronate,Bonefos)。
3、新加坡
新加坡人口少,經濟發達,具有高度發達的醫療保健體系。新加坡被許多醫藥公司認為是亞洲的中心。許多大型製藥企業如輝瑞、葛蘭素史克已經在新加坡成立了分支機構,並開始擴展他們的製造基地和研發機構。
2004年1月,新加坡醫藥管理局成立。醫藥管理局由此前的藥品管理中心和藥品評價中心組合而成,其使命是對藥品的註冊和評價流程進一步簡化和合理化。但是,新加坡在“孤兒藥” 這部分的法規並未激活。“孤兒藥”在新加坡尚沒有100%的明確定義。因此,罕用藥物要想在新加坡獲得“孤兒藥”身份會面臨許多困難。
在新加坡要支持一隻藥物成為“孤兒藥”必須具備如下條件:
——藥物必須用於治療威脅生命的疾病,並且在治療中起到決定性作用;
——疾病只能影響到極少數人;
——必須提供對發病率的初步估計。
如果藥物能滿足上面所有的條件,新加坡衛生部將會給予該藥物“孤兒藥”身份,審批時將獲得最高優先權。“孤兒藥”能獲得10年的市場獨占期。但迄今為止,對“孤兒藥”的補償機制對新加坡政府來說仍然是一種挑戰。
4、中國香港
中國香港人口少,但是經濟比較富裕。香港地區的醫療保健水平是亞洲最好的。香港醫藥市場規模為16 億美元。然而,雖然目前香港也有本土的藥廠,但其最先進的藥物基本都從國外進口。
香港衛生署(DOH)負責該地區與健康相關的法律和政策制定。DOH由醫療器械控制中心、衛生預防中心、牙科和藥品等許多小部門組成。藥品服務部門主要是負責藥品註冊、藥品進/出口控制等。
在香港,“孤兒藥”申請者可以通過新化學實體註冊程式註冊“孤兒藥”。這類化學實體必須是新的、生命必須的。這種藥物將會立即進入程式,並獲得藥品註冊委員會快速審批的身份。該委員會每年開會4次,因此,申請者必須在委員會開會之前的數周內提交申請資料,這樣就能縮短審批時間。第二種申請適用於那些不符合新化學實體申請要求,按照正常的註冊程式進行,需要6~9個月。
5、中國台灣
中國台灣藥品市場規模目前已經達到27.5億美元。為了吸引更多的外國企業和投資者,台灣正在改善藥品管理法規,提高管理水平。據台灣經濟部公布的數據顯示,2005年初,台灣西藥進口額達到4.4億美元,比2004年增長了超過100%。
台灣地區是亞洲醫療保健水平最好的地區之一,已經有超過2000 家醫療保健中心,每10000個居民擁有超過50張病床。2004年病人和醫生的比例達到了750∶1。台灣地區的衛生部門(DOH)主要負責為台灣人民提供可利用的和有效的醫療保健服務。該部門對醫療保險、醫院的運行質態和區域性的醫療保健所進行監控。藥品事務部和藥品控制中心負責制定與藥品相關的法律法規。
2000年2月9日,台灣“立法院”(Taiwan’s Legislative Yuan)開始實施 “孤兒藥”法案。該法案主要是為了提高對罕有疾病的診斷、治療和預防,讓病人更容易獲得治療罕有疾病的藥物。該法案對供應、生產和研發“孤兒藥”起到很好的促進作用。為了實現該法案,台灣專門成立一個委員會對“孤兒藥”進行審查。如果一隻“孤兒藥”已經獲得美國FDA的批准,那么在台灣地區上市可以免做臨床。但提交“孤兒藥”申請的機構必須是企業在台灣設立的子公司。台灣地區的銷售商、辦事處或獨立的第三方組織也可以提交“孤兒藥”申請。
機構須是在台灣設的子公司台灣區的銷售商辦事處或獨的第方組織可以提交孤兒藥申請。完成“孤兒藥”的審查大約需要6~10個月的時間。在台灣,獲得批准的“孤兒藥”可以享受10年的市場獨占期。在此期間,台灣地區的衛生部門不再接受類似藥物的申請。但是,只有在台灣罕有疾病預防和醫學法律部門給予界定為“孤兒藥”的,病人才能獲得全部補償。由於“孤兒藥”比較昂貴,醫院往往不會在未收到醫療保險機構提前補償的情況下為病人提供藥物。
一般說來,台灣對許多罕有疾病都能提供補償,且補償水平還是比較合理的。補償包括了治療費用和去診所看病的費用。目前有許多病人團體已經成功地遊說政府提供類似的補償資金。

藥物舉例

OS2966:由OncoSynergy公司研發的實驗性單抗藥物,可有效對抗多種實體瘤,包括復發性和治耐藥性膠質母細胞瘤
ABT-414:目前正在評估治療多形性膠質母細胞瘤,由艾伯維研發。
mocetinostat:是Mirati治療公司研發的實驗性藥物,用於治療瀰漫性大B細胞淋巴癌
ALN-AT3:採用了Alnylam製藥專有的半乳糖胺共軛遞送平台(GalNAc-siRNA平台)開發,能夠通過皮下注射給藥,用於治療A型血友病和B型血友病。
Translarna:由PTC製藥公司研發,用於5歲及以上無義突變型杜氏肌營養不良(nmDMD)非臥床患者的治療。
Soliris(依庫珠單抗):由Alexion製藥公司研發的首創(first-in-class)的終端補體抑制劑,用於治療重症肌無力
Ryanodex(丹曲林鈉):Eagle製藥研發用於治療惡性高熱的可注射懸液。此前,FDA已於2013年8月授予Ryanodex孤兒藥地位。
necuparanib(M402):Momenta製藥公司研發的新型抗腫瘤候選藥物用於治療胰腺癌的藥物,是一種硫酸乙醯肝素類似物。
IMMU-132(antibody-drug conjugate,ADC):ADCs是一類將抗癌製劑偶聯於抗體的藥物,與傳統的治療藥物相比,ADCs能殺死腫瘤細胞,同時副作用較少,這也是該藥獲得的第二個孤兒藥地位,由Immunomedics研發。
vatiquinone:該藥是一種口服生物可利用小分子藥物,屬於苯醌類藥物,目前正處於臨床開發階段,主要集中於遺傳性線粒體疾病的治療。由Edison製藥公司研發。
Humira:用於治療非感染性中、後或泛葡萄膜炎或慢性非感染性前葡萄膜炎。Humira是艾伯維的旗艦產品處方藥,是全球首個獲批的腫瘤壞死因子(TNF)-α全人源化單克隆抗體藥,獲批的適應症已達7個之多。
Volasertib:該藥是一種實驗性Polo樣激酶(polo-like kinase,Plk)抑制劑,用於治療急性髓性白血病(AML)。由勃林格殷格翰公司(BI)研發。
環丙沙星乾粉吸入劑:由拜耳(Bayer)研發的,用於治療囊性纖維化支氣管擴張(NCFB)。
marizomib:是Triphase Accelerator公司旗下的新藥,用於多發性骨髓瘤的治療。
amatuximab:衛材旗下的單抗藥物,用於治療惡性間皮瘤。

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