奧拉西坦

奧拉西坦，英文名Oxiracetam，化學名為4-羥基-2-氧代吡咯烷-N-乙醯胺;2-(4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙醯胺，該化合物可以從甲醇中得白色微結晶性粉末，熔點165～168℃。臨床上用於腦損傷及引起的神經功能缺失、記憶與智慧型障礙的治療。

基本介紹

• 中文名：奧拉西坦
• 外文名：Oxiracetam
• CAS號：62613-82-5
• 分子式：C6H10N2O3
• 分子量：158.15500
• 密度：1.416

化合物簡介

基本信息

中文名稱：奧拉西坦

中文別名：4-羥基-2-氧代吡咯烷-N-乙醯胺;2-(4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙醯胺;

英文名稱：Oxiracetam

英文別名：4-Hydroxy-2-oxopyrrolidine-N-acetamide

CAS號：62613-82-5

分子式：C₆H₁₀N₂O₃

結構式：

分子量：158.15500

精確質量：158.06900

PSA：83.63000

物化性質

密度：1.416

熔點：165-168ºC

沸點：494.6ºC at 760 mmHg

閃點：252.9ºC

折射率：1.57

安全信息

海關編碼：2933790090

危險類別碼：R36/38

安全說明：S26-S36

危險品標誌：Xi

合成方法

方法1：

4-氨基-3-羥基丁酸和二(三甲基矽烷基)胺反應，對羥基進行保護，然後內醯胺化生成內醯胺，以2-溴乙酸乙酯對氨基進行烷基化，生成2-氧代-4-三甲矽氧基-1-吡咯烷乙酸乙酯，水解脫去羥基上的保護基，再氨解得到奧拉西坦。

方法2：

1）2-(3-乙氧甲醯-4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(3)的製備

在反應瓶中，加入亞氨二乙酸乙酯648g(3.43mol)，無水二氯甲烷3600ml和三乙胺572ml，於0℃滴加2-乙氧羰基乙醯氯619g(4.11mol)和二氯甲烷1.lL的溶液(內溫不超過10~15℃)，滴畢，於室溫攪拌2h。反應畢，放置過夜，分出有機層，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，得油狀物(2)。

在反應瓶中，加入金屬鈉75.6g(0.243mol)和無水乙醇2.7L的溶液，於室溫下加入上步反應(2)和無水苯1.5L，加熱攪拌6h。反應畢，冷卻至室溫，用水提取數次，合併水層。用濃酸調至pH1，過濾，乾燥，得粗品(3)。乙醇重結晶，得(3)。 mp175~179℃。

2）2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯(4)的製備

在反應瓶中，加入(3)20g(0.077mol)，乙腈200ml和水1.8ml，加熱攪拌回流20min。反應畢，分出有機層，水層用乙腈提取數次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，冷卻，析出固體，乾燥，得(4)，mp87~91℃。

3）2-(4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(5)的製備

在反應瓶中，加入(4)22.25g(0.12mol)，無水二甲氧基乙烷445ml，冷卻至0℃後，加人硼氫化鈉1.52g(0.04mol)，於0~5℃中攪拌10min，室溫攪拌0.5h。用20%鹽酸酸化，過濾。濾液減壓回收溶劑，將剩餘物溶於適量二氯甲烷中，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液回收溶劑，剩餘物經色譜柱純化，得(5)，mp180℃(dec)。

4）奧拉西坦(1)的合成

在反應瓶中，加入(5)8.9g(0.048mol)，甲醇300ml，於0℃下通氨至飽和，放置過夜。反應畢，減壓回收溶劑。將剩餘物溶於適量二氯甲烷中，加入活性炭脫色後，過濾，冷卻，將其緩慢加入異丙醚200ml中，析出固體，過濾，乾燥，得奧拉西坦(l)，mp161~163℃。

用途

奧拉西坦用於腦損傷及引起的神經功能缺失、記憶與智慧型障礙的治療。

藥典標準

本品為 4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺。按乾燥品計算，含 C6H10N2O3 應為 98.0%~102.0%

【性狀】本品為白色結晶性粉末；無臭，味微甜。

本品在水中易溶，在甲醇或乙醇中極微溶解，在丙酮、三氯甲烷或苯中幾乎不溶。

熔點 本品的熔點（中國藥典 2015 年版四部通則 0612）為 166~170℃。

【鑑別】（1）取本品約 10mg，加水 2ml 溶解，加高錳酸鉀試液與氫氧化鈉試液各 1 滴，溶液由紫色變 成蘭色，最後變為綠色。

（2）取本品約 10mg，加鹽酸 1 滴溶解，置水浴上蒸乾，加碘化鉀試液與 5%的碘酸鉀溶液各 1 滴，溶 液即變成棕色，再加澱粉指示液 1 滴，應顯藍色。

（3）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一 致。 （4）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集 1063 圖）一致。

【檢查】

旋光度

本品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每 1ml 中含 50mg 的溶液，搖勻。依 法測定（中國藥典 2015 年版四部通則 0621），旋光度應為-0.10°至+0.10°。

酸度 取本品 0.10g，加水 10ml 使溶解，依法測定（中國藥典 2015 年版四部通則 0631），pH 值應為 3.5~5.5。

溶液的澄清度 取本品 1.0g，加水 10ml 溶解，溶液應澄清。

氯化物 取本品 0.50g，依法檢查（中國藥典 2015 年版四部通則 0801），與標準氯化鈉溶液 7.0ml 製成 的對照液比較，不得更濃（0.014%）。

有關物質 取本品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每 1ml 中約含 1mg 的溶液，搖勻， 作為供試品溶液；精密量取供試品溶液適量，用流動相定量稀釋製成每 1ml 中含 1μg 的溶液，作為對照溶 液；精密稱取奧拉西坦酸（雜質 I）對照品適量，加流動相溶解並定量稀釋製成每 1ml 中約含 3μg 的溶液， 作為對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件測定，精密量取供試品溶液、對照溶液和對照品溶液各 20μl， 分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的 3 倍。供試品溶液的色譜圖中如有與雜質 I 峰保 留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，不得過 0.3%；其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液的主 峰面積（0.1%），其他各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的 5 倍（0.5%）。供試品溶液色譜圖中 小於對照溶液主峰面積 0.3 倍的色譜峰忽略不計。

殘留溶劑 甲醇、乙醇與二氯甲烷 取本品 0.5g，精密稱定，置 20ml 頂空瓶中，精密加入 10%N,N-二 甲基甲醯胺 5ml 使溶解，密封，作為供試品溶液；另取甲醇、乙醇與二氯甲烷適量，精密稱定，加 10%N,N二甲基甲醯胺使溶解並定量稀釋製成每 1ml 中分別含甲醇 0.3mg、乙醇 0.5mg 和二氯甲烷 0.06mg 的混合溶 液，精密量取 5ml，置 20ml 頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（中國藥典 2015 年版 征 求 意 見 稿 四部通則 0861 第二法）測定，以 6%氰丙基苯基-94%二甲基聚矽氧烷（或極性相近）為固定液的毛細管柱 為色譜柱，起始溫度為 80℃，維持 6 分鐘，以每分鐘 10℃的速率升至 150℃，維持 2 分鐘；進樣口溫度為 220℃；檢測器溫度為 250℃；頂空瓶平衡溫度為 85℃，平衡時間為 20 分鐘。取對照品溶液頂空進樣，各 峰間的分離度均應符合要求。取供試品溶液和對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖，按外標法以峰面積 計算，均應符合規定。 乾燥失重 取本品，在 105℃乾燥至恆重，減失重量不得過 0.5%（中國藥典 2015 年版四部通則 0831）。

熾灼殘渣 取本品 1.0g，依法檢查（中國藥典 2015 年版四部通則 0841），遺留殘渣不得過 0.1%。

重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（中國藥典 2015 年版四部通則 0821 第二法），含重金 屬不得過百萬分之十（供注射用）或不得過百萬分之二十（供口服用）。

【含量測定】照高效液相色譜法（中國藥典 2015 年版四部通則 0512）測定。

色譜條件與系統適用性試驗 用內嵌極性基團的耐水十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑（推薦 TechMate C18-ST 柱，4.6mm×250mm，5μm，或效能相當的色譜柱）；以 0.02mol/L 磷酸二氫鈉溶液為流動相；檢測 波長為 210nm。取奧拉西坦和雜質 I 對照品各適量，加流動相溶解並稀釋製成每 1ml 中分別含 1μg 和 3μg 的溶液，取 20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。出峰順序為：雜質 I 峰、奧拉西坦峰。奧拉西坦峰與雜 質 I 峰之間的分離度應大於 4.0，理論板數按奧拉西坦峰計算不低於 5000。

測定法 精密稱取本品適量，加流動相溶解並定量稀釋製成每 1ml 中約含 0.1mg 的溶液，精密量取 20μl 注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取奧拉西坦對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。

藥理作用

奧拉西坦為環GABOB衍生物。動物實驗證實奧拉西坦對化學物質所致學習記憶障礙有顯著改善作用和促進學習記憶作用。奧拉西坦毒性極低，小鼠灌胃給藥10g/kg，靜注給藥2g/kg和大鼠灌胃給藥10g/kg均未見動物死亡，也未見毒性反應，文獻報導，大鼠口服120mg/kg 52周、狗口服83.3mg/kg 52周，也未見毒性反應。無致突變和致癌作用以及生殖毒性。

藥代動力學

奧拉西坦口服吸收迅速，入血後能迅速分布到全身體液。達峰時間（Tp）為1h左右，峰濃度為（48.34±18.35）～（54.96±34.73）μg/ml，表觀分布容積V/F（c）為（27.45±21.16）～（36.18±28.73）L。消除半衰期tl/2為（3.34±1.59）～（4.74±1.41）h，總清除率Cl（8）為（6.78±5.50）～（11.65±5.40）L/h，藥物消除較迅速。服藥後48h內約40%的原型藥經尿中排出。老年組和青年組排泄率常數分別為0.1098±0.0306和O.1295±0.0390h；消除半衰期（1/2）分別為6.67±1.98和5.88±1.99h，奧拉西坦在不同年齡的正常人體內的消除規律基本一致。

適應證

奧拉西坦為一種促智藥，適用於輕中度血管性痴呆、阿爾茨海默病（老年性痴呆）以及腦外傷等症引起的記憶與智慧型障礙。

禁忌證

經證實對奧拉西坦過敏者、腎功能不全者禁用。

劑型

1.膠囊劑:0.4g。

2.片劑：0.4g；

3.針劑：1g/5ml。

用法用量

1.口服。每次800mg，每日2～3次，重症每日2～8g或遵醫囑適當增減。

2.靜注或肌註：每次1g。

不良反應

奧拉西坦在327例Ⅱ期臨床實驗中未發現明顯不良反應。

注意事項

1.腎功能不全者使用奧拉西坦時要十分謹慎，並要降低劑量。

2.遮光、密閉，在陰涼乾燥處保存。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

本品在孕婦和哺乳期婦女使用的安全性尚不明確，因此不應使用。