原發性骨髓纖維化（IMF）又稱原發性慢性骨髓纖維化。是一種原因不明的克隆性造血幹細胞異常所致的慢性骨髓增生性疾病。臨床特徵性表現是脾臟明顯增大（多數為巨脾）和各器官的髓外造血；血液學特徵表現外周血細胞塗片中出現畸形的紅細胞及數量不一的幼稚粒、紅細胞；組織病理學顯示骨髓纖維組織增生；病程中可和其他骨髓增生性疾病相互轉化；晚期出現骨髓衰竭。發病率估計在0.3～1.5/10萬人年。多見於中老年人，中位發病年齡約在60歲。男女發病情況基本相當。
基本介紹
- 別稱：原發性慢性骨髓纖維化
- 英文名稱：Primary myelofibrosis
- 就診科室：血液內科
- 多發群體：中老年人
- 常見症狀：脾大，肝大，腹水，發熱，盜汗等
病因及發病機制,臨床表現,檢查,診斷,治療,預後,
病因及發病機制
IMF的確切病因及發病機制均還不清楚。約半數的患者在確診時都發現存在克隆性異常核型，因此目前認為是多能造血祖細胞發生染色體突變後引起的病變。這些患者存在JAK2基因突變，突變造成JAK2/STAT5途徑的持續激活以及巨核細胞過度表達其下游FKBP51蛋白，這可能是IMF的重要發病機制。源自成纖維細胞的過量膠原的異常沉積是形成骨髓纖維化的基礎。同時一些細胞生長因子也涉及了骨髓纖維化的發生，如血小板衍生生長因子（PDGF）、β轉化生長因子（β-TGF）、血管內皮生長因子（VEGF）等。
少數患者可能與暴露於電離子輻射或化學物質，如甲苯、苯、二氧化釷有關。
臨床表現
IMF大多數患者病程進展緩慢。部分患者在確診時無任何臨床症狀，這部分人是因為偶爾發現脾大或血細胞異常到醫院就診而診斷。
1.脾大
脾大是IMF最突出的體徵，常表現為脾臟在腹部臍以下或者跨過腹部正中線的巨脾。當巨脾出現脾梗死或者脾周圍炎症時可出現左上腹痛。50%可以伴有肝大或有腹水、上消化道出血、門靜脈血栓等。
2.骨髓外造血灶
幾乎所有器官都可以出現骨髓外造血灶。具體表現：肝大，占50%～80%；淋巴結腫大較少，占10%～20%；多漿膜腔積液等。
3.其他常見的症狀
高代謝狀態：發熱、盜汗、體重下降等。肝脾大引起的相關症狀：腹脹、腹痛、食慾下降等。血常規異常表現：乏力、瘀斑、出血點等。
4.少見的表現
痛風、腎結石、中樞神經系統受累引起顱內壓增高及意識障礙、骨痛等。
5.骨髓衰竭
見於疾病晚期，骨髓造血功能障礙所致。
檢查
1.血常規
（1）貧血 IMF患者貧血原因是多方面的。近半數患者診斷時有輕度或中度正細胞正色素性貧血，病程到晚期貧血會明顯加重。外周血細胞塗片中成熟紅細胞大小不等、有畸形，可見淚滴狀、橢圓形、靶型、多嗜性紅細胞及幼稚紅細胞。
（2）白細胞數目及形態異常 白細胞數目可高可低，部分患者表現為白細胞數偏高。外周血細胞塗片中可見到各階段的幼稚粒細胞，部分患者有嗜酸和（或）嗜鹼粒細胞增多。
（3）血小板數目及形態異常 病程早期多數患者血小板數目增多，甚至可高達1000×10/L以上，隨著疾病的進展多數患者的血小板會減少。外周血細胞塗片中血小板大而畸形。
2.骨髓塗片
1/3以上患者骨髓穿刺時出現“乾抽”，是IMF骨髓檢查的最典型特徵之一。
3. 骨髓活檢
骨髓活檢是確診IMF必需的檢查。在骨髓活檢切片上出現不同程度的骨髓纖維化，纖維組織多數比較廣泛、瀰漫性，通過特殊染色可以清楚顯示出大量網狀纖維組織。
4.JAK2基因突變檢測
約半數的IMF患者存在JAK2V617F基因突變。
5.染色體檢查
IMF常見的染色體異常核型包括：13q、20q、1q、9p、8、12p等。
6、骨髓MRI顯像
由於MRI信號主要來自骨髓內的脂肪和水，因此可以顯示出出脂肪骨髓向細胞和（或）纖維骨髓的轉化，對判斷骨髓纖維化有一定輔助作用。
7、血生化檢查
IMF患者可以有多種非特異性的血液生化異常，包括血清鹼性磷酸酶、尿酸、乳酸脫氫酶和維生素B12水平升高。粒細胞鹼性磷酸酶積分增高。
診斷
根據張之南教授等編寫的《血液病診斷及療效標準（第三版）》，國內診斷標準為：
1.脾明顯腫大。
2.外周血出現幼稚粒細胞和（或）有核紅細胞，有數量不一的淚滴狀紅細胞，病程中可有紅細胞、白細胞及血小板的增多或減少。
3.骨髓穿刺多次“乾抽”或呈“增生低下”。
4.脾、肝、淋巴結病理檢查為有造血灶。
5.骨髓活檢病理切片顯示纖維組織明顯增生。
上述第5項為必備條件，加其他任何兩項，並能排除繼發性骨髓纖維化及急性骨髓纖維化，即可診斷IMF。
WHO提出2008年IMF診斷標準中加上了JAK2V617F基因突變或其他克隆性標記MPLW515K/L突變。
治療
IMF是一種進展緩慢性疾病，病程比較漫長，部分患者不經任何治療可長期穩定。目前異基因造血幹細胞移植是惟一可能治癒IMF的方法，其他藥物或方法都只是改善患者的症狀。
1.異基因造血幹細胞移植（Allo-SCT）術
異基因造血幹細胞移植（Allo-SCT）術雖然是目前能夠治癒IMF的惟一方法，但是由於供體的來源、年齡、移植後併發症等各種原因只有很少數患者接受了Allo-SCT術。
2.雄激素及蛋白同化激素
接受姑息治療的患者可選擇雄激素及蛋白同化激素單藥或者聯合腎上腺糖皮質激素（潑尼松），需長期套用，通過刺激骨髓造血細胞改善症狀，治療有效率30%～60%。
3.細胞毒性藥物
羥基脲、6-硫鳥嘌呤等，可以降低患者增高的的白細胞和血小板，不同程度的縮小脾臟。有研究可以減輕骨髓纖維化的程度，對JAK2V617F基因突變患者有效率會更好。
4.脾切除
由於巨脾導致患者諸多臨床症狀及脾功能亢進表現時，可以考慮脾切除。但脾切除對IMF患者有較高的手術風險，手術相關死亡率高並且常有嚴重的短期和長期的併發症，至今仍有爭議。因此，應嚴格選擇患者進行脾切除術。手術適應證原則限定：症狀性脾大、輸血依賴性貧血、難治性血細胞減少症及重度門靜脈高壓。
5.沙利度胺
可消除全身症狀、縮小脾臟、改善貧血、改善白細胞和血小板數目。有效率20%～40%。需注意沙利度胺的副作用。
6.雷那度胺
單藥或聯合潑尼松治療，對於貧血、脾大、血小板減少的總有效率分別是22%、33%、50%。需注意出現的的副作用。
7.干擾素-α
有抑制正常粒系祖細胞和巨核細胞增殖作用而發揮效應，需長期套用。少數病例臨床症狀及體徵取得一定程度的緩解。
8.新藥
Ruxolitinib是JAK-1和JAK-2激酶抑制劑，是美國FDA批准的第一種用於治療IMF的藥物。試驗研究患者是在接受常規治療失敗和（或）不適合接受骨髓移植後進行試驗治療，結果35%脾臟體積縮小，50%減少臨床症狀。在國內也已經進行臨床試驗。（目前國內尚無藥物）
預後
IMF患者從確診起的中位生存期為3.5年～5.5年（1～15年），多數報告為5年左右。主要死亡的原因是感染、出血、心臟功能不全、血栓形成、急性白血病轉化等。在疾病開始的10年內急性白血病轉化的發生率在5%～25%。絕大多數轉為急性髓系細胞白血病，其治療反應差，緩解率低。預後不良因素主要是貧血嚴重程度和年齡大小。
