化學藥物製劑研究基本技術指導原則

本指導原則是根據國內藥物研發實際狀況，在參考國內外有關製劑研究的技術指導原則的基礎上，考慮到目前製劑研究中容易被忽視的關鍵問題進行制訂的。

一、概述

藥物必須製成適宜的劑型才能用於臨床。製劑研發的目的就是要保證藥物的安全、有效、穩定、使用方便。如果劑型選擇不當，處方、工藝設計不合理，對產品質量會產生一定的影響，甚至影響到產品的藥效及安全性。因此，製劑研究在藥物研發中占有十分重要的地位。

由於藥物劑型及生產工藝眾多，且各種新劑型和新工藝也在不斷出現，製劑研究中具體情況差異很大。本指導原則主要闡述製劑研究的基本思路和方法，為製劑研究提供基本的技術指導和幫助。關於各種劑型研究的詳細技術要求，不在本指導原則中詳述，藥品申請人可參照本指導原則闡述的製劑研究的基本思路開展相應的研究工作。

二、製劑研究的基本內容

藥物劑型種類很多，製劑工藝也各有特點，研究中會面臨許多具體情況和特殊問題。但製劑研究的總體目標是一致的，即通過一系列研究工作，保證劑型選擇的依據充分，處方合理，工藝穩定，生產過程能得到有效控制，適合工業化生產。製劑研究的基本內容一般包括以下方面：

（一）劑型的選擇

藥品申請人通過對原料藥理化性質及生物學性質的考察，根據臨床治療和套用的需要，選擇適宜的劑型。

（二）處方研究

根據藥物理化性質、穩定性試驗結果和藥物吸收等情況，結合所選劑型的特點，確定適當的指標，選擇適宜的輔料，進行處方篩選和最佳化，初步確定處方。

（三）製劑工藝研究

根據劑型的特點，結合藥物理化性質和穩定性等情況，考慮生產條件和設備，進行工藝研究，初步確定實驗室樣品的製備工藝，並建立相應的過程控制指標。

為保證製劑工業化生產，必須進行工藝放大研究，必要時對處方、工藝、設備等進行適當的調整。

（四）藥品包裝材料（容器）的選擇

主要側重於藥品內包裝材料（容器）的考察。可通過文獻調研，或製劑與包裝材料相容性研究等實驗，初步選擇內包裝材料（容器），並通過加速試驗和長期留樣試驗繼續進行考察。

（五）質量研究和穩定性研究

質量研究和穩定性研究已分別制訂相應的指導原則，涉及此部分工作可參照有關指導原則進行。製劑研究的各項工作既有其側重點和需要解決的關鍵問題，彼此之間又有著密切聯繫。劑型選擇是以對藥物的理化性質、生物學特性及臨床套用需求等綜合分析為基礎的，而這些方面也正是處方及工藝研究中的重要問題。質量研究和穩定性考察是處方篩選和工藝最佳化的重要的科學基礎，同時，處方及工藝研究中獲取的信息為藥品質量控制（中控指標和質量標準）中項目的設定和建立提供了參考依據。因此，研究中需要注意加強各項工作間的溝通和協調，研究結果需注意進行全面、綜合分析。

綜上所述，製劑研究是一個循序漸進、不斷完善的過程，製劑研發中需注意製劑研究與相關研究工作的緊密結合。在研發初期，根據藥物理化性質、穩定性試驗結果和體內藥物吸收情況等數據，初步確定製劑處方及製備工藝。隨著研究的進展，在完成有關臨床研究（如藥代動力學試驗、生物利用度比較研究）以及後期工藝放大研究後，處方、工藝可能需要進行必要的調整。如這些調整可能影響藥品的體內外行為，除重新進行有關體外研究工作（如溶出度檢查）外，必要時還需要進行有關臨床研究，具體要求可參考相關技術指導原則。

三、劑型的選擇

劑型選擇應首先對有關劑型的特點和國內外有關的研究、生產狀況進行充分的了解，為劑型的選擇提供參考。

劑型的選擇和設計著重考慮以下三個方面：

（一）藥物的理化性質和生物學特性

藥物的理化性質和生物學特性是劑型選擇的重要依據。例如對於在胃液中不穩定的藥物，一般不宜開發為胃溶製劑。對一些穩定性差宜在固態下貯藏的藥物（如某些頭孢類抗生素），在溶液狀態下易降解或產生聚合物，臨床使用會引發安全性方面的問題，不適宜開發注射液、輸液等溶液劑型。對存在明顯肝臟首過效應的藥物，可考慮製成非口服給藥途徑的製劑。

（二）臨床治療的需要

劑型的選擇要考慮臨床治療的需要。例如用於出血、休克、中毒等急救治療的藥物，通常應選擇注射劑型；心律失常搶救用藥宜選擇，靜脈推注的注射劑；控制哮喘急性發作，宜選擇吸入劑。

（三）臨床用藥的順應性。

臨床用藥的順應性也是劑型選擇的重要因素。開發緩釋、控釋製劑可以減少給藥次數，減小波動係數，平穩血藥濃度，降低毒副作用，提高患者的順應性。對於老年、兒童及吞咽困難的患者，選擇口服溶液、泡騰片、分散片等劑型有一定優點。

另外，劑型選擇還要考慮製劑工業化生產的可行性及生產成本。一些抗菌藥物在劑型選擇時應考慮到儘量減少耐藥菌的產生，延長藥物臨床套用周期。

四、處方研究

處方研究包括對原料藥和輔料的考察、處方設計、處方篩選和最佳化等工作。處方研究與製劑質量研究、穩定性實驗和安全性、有效性評價密切相關。處方研究結果為製劑質量標準的設定和評估提供了參考和依據，也為藥品生產過程控制參數的設定提供了參考。處方研究中需要注意實驗數據的積累和分析。

（一）原料藥

原料藥理化性質、生物學性質及相容性等研究結果，可以為處方設計提供依據。

原料藥某些理化性質可能對製劑質量及製劑生產造成影響，包括原料藥的色澤、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光學異構體、熔點、水分、溶解度、油/水分配係數、溶劑化/或水合狀態等，以及原料藥在固態和/或溶液狀態下在光、熱、濕、氧等條件下的穩定性情況。因此，建議根據劑型的特點及藥品給藥途徑，對原料藥有關關鍵理化性質進行了解，並通過試驗考察其對製劑的影響。譬如，藥物的溶解性可能對製劑性能及分析方法產生影響，是進行處方設計時需要考慮的重要理化常數之一。原料藥粒度可能影響難溶性藥物的溶解性能、液體中的混懸性、製劑的含量均勻性，有時還會對生物利用度及臨床療效產生顯著影響。如果存在上述情況，則需要考察原料藥粒度對製劑相關性質的影響。

如果研究結果證明某些參數變異大，而這些參數對保證製劑質量非常重要，這時，需要注意對原料藥質控標準進行完善，增加這些參數的檢查並規定限度。對於影響製劑生物利用度的重要參數（如粒度、晶型等），其限度的制訂尚需要依據臨床研究的結果。

原料藥生物學性質包括對生物膜的通透性，在生理環境下的穩定性，原料藥的吸收、分布、代謝、消除等藥代動力學性質，藥物的毒副作用及治療窗等。原料藥生物學性質對製劑研究有重要指導作用。對於口服吸收較差的藥物，通過選擇適當的製劑技術和處方，可能改善藥物的吸收。如藥代動力學研究結果提示藥物口服吸收極差，可考慮選擇注射劑等劑型。緩釋、控釋製劑對藥物的半衰期、治療指數、吸收部位等均有一定要求，研發中需要特別注意。

本相容性研究指藥物與輔料間及藥物與藥物間相互作用研究。前者將在下面輔料部分進行闡述。後者主要是複方製劑研究中需要考慮的問題，實驗可參照藥物穩定性指導原則中影響因素的實驗方法進行。

（二）輔料

輔料是製劑中除主藥外其他物料的總稱，是藥物製劑的重要組成部分。輔料可根據劑型的特點及藥品給藥途徑的需要進行選擇，所用輔料不應與主藥發生不良相互作用，不影響製劑的含量測定及有關物質檢查。生產藥品所需的輔料必須符合藥用要求。

藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。藥品申請人可以通過前期調研，了解輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，以避免處方設計時選擇不宜的輔料。對於缺乏相關研究數據的，可考慮進行相容性研究。例如口服固體製劑，可選若干種輔料，若輔料用量較大的（如稀釋劑等），可按主藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的（如潤滑劑等），可按主藥：輔料=20：1的比例混合，取一定量，參照藥物穩定性指導原則中影響因素的實驗方法或其他適宜的實驗方法，重點考察性狀、含量、有關物質等等，必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。

如處方中使用了與藥物有相互作用的輔料，需要用實驗數據證明處方的合理性。

輔料理化性質（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性狀、粒度及其分布、流動性、水分、pH值等）的變化影響製劑的質量，例如，稀釋劑的粒度、密度變化可能對固體製劑的含量均勻性產生影響，緩釋、控釋製劑中使用的高分子材料的分子量或粘度變化可能對藥物釋放行為有較顯著的影響。輔料理化性質的變化可能是輔料生產過程造成的，也可能與輔料供貨來源改變有關。因此，需要根據製劑的特點及藥品給藥途徑，分析處方中輔料可能影響製劑質量的理化性質，如果研究證實這些參數對保證製劑質量非常重要，為保證輔料質量的穩定，應制訂或完善相應的質控指標，注意選擇適宜的供貨來源，明確輔料的規格、型號。

了解輔料在上市藥品中的給藥途徑及其合理用量範圍是處方前研究工作的一項重要內容，這些信息可以為處方設計提供科學的依據。藥品申請人可以通過檢索FDA等國內外權威資料庫，了解所考察的輔料在上市藥品中的合理使用情況。對某些具有生理活性的輔料、超出常規用量且無文獻支持的輔料、改變給藥途徑的輔料，需進行必要的安全性試驗。

（三）處方設計

處方設計是在前期對藥物和輔料有關研究的基礎上，根據劑型的特點及臨床套用的需要，制訂幾種基本合理的處方，以便開展篩選和最佳化。除各種劑型的基本處方組成外，有時還需要考慮藥物、輔料的性質。如片劑處方組成通常為稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等，對於難溶性藥物，可考慮使用適量的改善藥物溶出度的輔料。對於某些穩定性差的藥物，處方中可考慮使用適量的抗氧劑、金屬離子絡合劑等。

（四）處方篩選和最佳化

製劑處方篩選和最佳化主要包括製劑基本性能評價、穩定性評價、臨床前和臨床評價。經製劑基本性能及穩定性評價初步確定的處方，為後續相關體內外研究提供了基礎。但是，製劑處方的合理性最終需要根據臨床前和臨床研究（生物等效性研究、藥代動力學研究等）的結果進行判定。對研究過程中發現影響製劑質量、穩定性、藥效的重要因素，如原料藥或輔料的某些指標，應進行控制，以保證藥品質量和藥效。

如在研製劑系國內外已生產並在臨床上使用的品種，所採用的處方與已有品種的原料藥、輔料的種類、規格及用量完全一致，則已有品種處方的可靠資料可做為在研製劑處方的參考。同樣，製備工藝的研究亦可採用此思路。若只是輔料種類相同，而用量、規格、執行標準不同，仍應進行處方篩選和最佳化。

根據劑型的特點，從附表1中選擇影響製劑質量的相關項目，進行製劑的基本性能考察。可採用經典的比較法，分別研究不同處方對製劑質量的影響。例如，對液體製劑的pH值考察，可以設計不同pH值的系列處方，考察一定條件下製劑質量的變化，以評價pH值對處方質量及穩定性的影響，初步確定處方的合理pH範圍。也可選用正交設計、均勻設計或其他科學的方法進行處方篩選和最佳化。上述研究應儘可能闡明對藥品處方有顯著性影響的因素，如原料藥的粒度、晶型、輔料的流動性、分子量、製劑的pH值等。

對某些製劑還需要進行其他相關性能的研究，證明其合理性。例如，對帶有刻痕的可分割片劑，需要首先明確分割後劑量在臨床治療中的合理性，在此基礎上，對分割後片劑的含量均勻性進行檢查，對分割後片劑的藥物溶出行為與完整片劑進行比較，應符合該片劑標準規定。

可考慮選擇二個以上製劑基本項目考察合格的處方的樣品進行影響因素考察。根據外觀、pH值、藥物溶出或釋放行為、有關物質及含量等製劑關鍵項目考察結果，篩選出相對滿意的處方。

上述影響因素的實驗結果尚不能全面反映所選處方製劑的穩定性。該處方製劑還需通過加速實驗及長期留樣穩定性研究對處方進行評價。對於某些製劑，還需根據具體情況進行相關研究。例如，製劑給藥時擬使用專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑溶解、稀釋的（如靜脈注射用粉針和小針），還需要考慮對製劑與輸液等稀釋溶劑的配伍變化進行研究，主要考察製劑的物理及化學穩定性（如藥物吸附、沉澱、變色、含量下降、雜質增加等）。考察項目的設定取決於劑型的特性及臨床用藥的要求，具體方法可參考穩定性實驗有關指導原則進行。又如，溶液劑藥物濃度很高或接近飽和，在溫度改變時藥物可能析出結晶，需要進行低溫或凍融實驗。上述研究結果可為藥品的臨床使用提供依據。

藥品申請人最終需要根據臨床前和臨床研究結果，對處方做出最終評價，這也是製劑處方篩選和最佳化的重要環節。例如，對於難溶性藥物口服固體製劑，藥物粒度改變對生物利用度可能有較大影響，處方中藥物粒度範圍的最終確定主要依據有關臨床前和臨床研究的結果。而對於緩釋、控釋製劑，經皮給藥製劑等，藥代動力學研究結果是處方研究的重要依據。

（五）處方的調整與確定

一般通過製劑基本性能評價、穩定性評價和臨床前評價，基本可以確定製劑的處方。

在完成有關臨床研究和主要穩定性試驗後，必要時可根據研究結果對製劑處方進行調整。藥品申請人需要詳細說明處方調整的情況，並通過實驗證明這種變化的合理性，其基本研究思路和方法可參考上述處方研究內容進行，如體外比較性研究（如溶出曲線比較）和穩定性考察等，必要時還需考慮進行有關臨床研究，如生物等效性試驗。

五、製劑工藝研究

製劑工藝研究是製劑研究的一項重要內容，對保證藥品質量穩定有重要作用，是藥品工業化生產的重要基礎。製劑工藝研究可以單獨進行，也可結合處方研究進行。

製備工藝研究包括工藝設計、工藝研究和工藝放大三部分。儘管工藝研究過程不屬於GMP的檢查範疇，但在過程控制、數據積累等方面應參考GMP的基本要求，注意數據的記錄和積累，為藥品工業化生產和質量控制打下堅實的基礎。

（一）工藝設計

可根據劑型的特點，結合已掌握的藥物理化性質和生物學性質，設計幾種基本合理的製劑工藝。如實驗或文獻資料明確顯示藥物存在多晶型現象，且晶型對其穩定性和/或生物利用度有較大影響的，可通過 IR、粉末 X－射線衍射、DSC 等方法研究粉碎、制粒等過程對藥物晶型的影響，避免藥物晶型在工藝過程中發生變化。例如對濕不穩定的原料藥，在注意對生產環境濕度控制的同時，製備工藝宜儘量避免水分的影響，可採用乾法制粒、粉末直接壓片工藝等。

工藝設計還需充分考慮與工業化生產的可銜接性，主要是工藝、操作、設備在工業化生產中的可行性，儘量選擇與生產設備原理一致的實驗設備，避免製劑研發與生產過程脫節。

（二）工藝研究

工藝研究的目的是保證生產過程中藥品的質量及其重現性。製劑工藝通常由多個關鍵步驟組成，涉及多種生產設備，均可能對製劑生產造成影響。工藝研究的重點是確定影響製劑生產的關鍵環節和因素，並建立生產過程的控制指標和工藝參數。

首先考察工藝過程各主要環節對產品質量的影響，可根據劑型及藥物特點選擇有代表性的檢查項目作為考察指標，根據工藝過程各環節的考察結果，分析工藝過程中影響製劑質量的關鍵環節。如對普通片劑，原料藥和輔料粉碎、混合，濕顆粒的乾燥以及壓片過程均可能對片劑質量產生較大影響。對於採用新方法、新技術、新設備的製劑，應對其製劑工藝進行更詳細的研究。

在初步研究的基礎上，應通過研究建立關鍵工藝環節的控制指標。可根據劑型與製劑工藝的特點，選擇有代表性的檢查項目作為考察指標，研究工藝條件、操作參數、設備型號等變化對製劑質量的影響。根據研究結果，對工藝過程中關鍵環節建立控制指標，這是保證製劑生產和藥品質量穩定的重要方法，也是工藝放大及向工業化生產過渡的重要參考。指標的制訂宜根據劑型及工藝的特點進行。指標的允許波動範圍應由研究結果確定，並隨著對製備工藝研究的深入和完善不斷修訂，最終根據工藝放大和工業化生產有關數據確定合理範圍。

工藝重現性研究的主要目的是保證製劑質量的一致性，一般至少需要對連續三批樣品的製備過程進行考察，詳細記錄製備過程的工藝條件、操作參數、生產設備型號等，及各批樣品的質量檢驗結果。

製劑工藝研究過程提供了豐富的實驗數據和信息。通過對這些數據的分析，對確定製劑工藝的關鍵環節，建立相應的控制指標，保證製劑生產和藥品質量的重現性有重要意義。這些數據可為製劑工藝放大和工業化生產提供依據。

工藝研究數據主要包括以下方面：1）使用的原料藥及輔料情況（如貨源、規格、質量標準等），2）工藝操作步驟及參數，3）關鍵工藝環節的控制指標及範圍，4）設備的種類和型號，5）製備規模，6）樣品檢驗報告。

（三）工藝放大

工藝放大是工藝研究的重要內容，是實驗室製備技術向工業化生產轉移的必要階段，是藥品工業化生產的重要基礎，同時也是製劑工藝進一步完善和最佳化過程。由於實驗室製劑設備、操作條件等與工業化生產的差別，實驗室建立的製劑工藝在工業化生產中常常會遇到問題。如膠囊劑工業化生產採用的高速填裝設備與實驗室設備不一致，實驗室確定的處方顆粒的流動性可能並不完全適和生產的需要，可能導致重量差異變大；對於緩釋、控釋等新劑型，工藝放大研究更為重要。

研究重點主要有兩方面，一是考察生產過程的主要環節，進一步最佳化工藝條件；二是確定適合工業化生產的設備和生產方法，保證工藝放大後產品的質量和重現性。研究中需要注意對數據的詳實記錄和積累，發現前期研究建立的製備工藝與生產工藝之間的差別，包括生產設備方面（設計原理及操作原理）存在的差別。如這些差別可能影響製劑的性能，則需要考慮進行進一步研究或改進。

六、藥品包裝材料（容器）的選擇

藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料（以下簡稱內包裝）和外包裝材料。包裝主要起物流、傳遞信息和物理防護的作用。內包裝不僅是藥物的承載體，同時直接影響藥品質量的穩定。包裝材料的選擇應考慮以下方面：

1）包裝材料需有助於保證製劑質量在一定時間內保持穩定。對於光照或高濕條件下不穩定的製劑，可以考慮選擇避光或防潮性能好的包裝材料。

2）包裝材料和製劑應有良好的相容性，不與製劑發生不良相互作用。液體或半固體製劑可能出現藥物吸附於內包裝表面，或內包裝的某些組分釋放到製劑中，引起製劑含量下降或產生安全性方面的問題，必要時對製劑包裝材料需要進行仔細的選擇。由於塑膠類包裝材料中的增塑劑等在血漿、乳劑中更容易釋放，需要提供詳細的研究資料。

3）包裝材料應與製劑工藝相適應。例如，靜脈注射液等無菌製劑的內包裝需滿足濕熱滅菌或輻射滅菌等工藝的的要求。

4）對定量給藥裝置，應能保證定量給藥的準確性和重現性。內包裝需從符合國家藥用包裝材料標準，並獲得藥用包裝材料和容器註冊證的材料中選擇。在選擇內包裝時，可以通過對同類藥品及其包裝材料的文獻調研，為包裝材料的選擇提供參考，並通過加速試驗和長期留樣試驗進行考察。

在文獻資料不充分，或採用新的包裝材料，或特定劑型等情況，需要進行藥品與內包裝的相容性考察。除穩定性實驗需要考察的項目外，還需根據上述包裝材料選擇考慮的因素增加特定考察項目。例如，對輸液及凝膠劑等，需注意考察容器的水蒸汽透過性能；對含乙醇的液體製劑，需要注意乙醇對包裝材料的影響。包裝材料的選擇也為藥品質量標準中是否需增加特殊的檢查項目提供依據。例如，滴眼液或靜脈輸液等包裝材料相容性研究結果顯示包材中釋放物的量低於公認的安全範圍，且長期穩定性實驗結果也證明這些釋放物水平在貯藏過程中基本恆定，可以不進行該項目的檢查和控制。

七、質量研究和穩定性研究

製劑研發與質量研究和穩定性研究密切相關。對不同製劑，應根據影響其質量的關鍵因素，進行相應的質量研究和穩定性考察。質量研究和穩定性研究的一般原則見相關的技術指導原則。

八、附錄

附表 1 主要劑型及其基本評價項目

劑型 製劑基本評價項目 片劑 性狀、硬度、脆碎度、崩解時限、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度（小規格）、有關物質、含量 膠囊劑 性狀、內容物的流動性和堆密度、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度（小規格）、有關物質、含量 顆粒劑 性狀、粒度、流動性、溶出度或釋放度、溶化性、乾燥失重、有關物質、含量 注射劑 性狀、溶液的顏色與澄清度、澄明度、pH 值、不溶性微粒、滲透壓、有關物質、含量、無菌、細菌內毒素或熱原、刺激性等 滴眼劑 軟膏劑、乳膏劑、糊劑 性狀、粒度（混懸型）、稠度或粘度、有關物質、含量 口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑 貼劑 性狀、剝脫力、粘附強度、透皮速率、釋放度、含量均勻性、有關物質、含量凝 膠劑 性狀、pH 值、粒度（混懸型）、粘度、有關物質、含量 栓劑 性狀、融變時限、溶出度或釋放度、有關物質、含量

九、參考文獻

1、Note for Guidance on Development Pharmaceutics. EMEA 1998

2、Development Pharmaceutics and Process Validation. EMEA 3AQ1a, 1998

3、Quality of Drug Products: The Selection and Development of Formulations. The proceedings of 4th ICH.

4、化學藥品和治療用生物製品研究指導原則（試行） 鄭筱萸主編 2002年 5 月。

5、《中國藥典》2000 年版附錄。

6、Guidance for Industry Drug Product. Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. FDA January 2003

7、Plastic Primary Packaging Materials. EMEA 3AQ10a,1994

8、直接接觸藥品包裝材料和容器標準彙編 國家藥品監督管理局 2002年 12 月

9、藥劑學（第四版） 畢殿洲主編，人民衛生出版社，2002 年

十、著者

《化學藥物製劑研究基本技術指導原則》課題研究組