先天性膽汁酸合成障礙（inborn errors of bile acid synthesis）是一類由於合成膽汁酸過程中的酶缺陷引起的先天性膽固醇合成膽汁酸障礙，是罕見的遺傳代謝性疾病，大多屬於常染色體隱性遺傳病，也可以是自身基因自發突變導致。占嬰兒膽汁淤積性疾病的1%～2%。臨床表現為高結合膽紅素血症、神經系統病變及脂溶性維生素吸收不良等。
2018年5月11日，該疾病被列入國家衛生健康委員會等5部門聯合制定的《第一批罕見病目錄》。
基本介紹
- 英文名：inborn errors of bile acid synthesis
- 就診科室：兒科
- 是否遺傳：是
- 發病特徵：高結合膽紅素血症、神經系統病變及脂溶性維生素吸收不良等。
病因,臨床表現,檢查,診斷,鑑別診斷,治療,預後,預防,
病因
本病大多為常染色體隱性遺傳病。正常情況下，膽固醇在肝細胞內經過一系列的酶促反應，形成膽汁酸。在膽汁酸合成過程中，任何環節出現異常，均可導致其合成障礙。已報導的膽汁酸合成酶缺陷（或基因異常）主要有：
（1）合成膽汁酸母核修飾酶缺陷：位於16號染色體的HSD3B7基因突變引起3β-脫氫酶缺陷，導致先天性膽汁酸合成障礙1型(CBAS1)；位於7號染色體的AKR1D1基因異常導致5β-還原酶缺陷，為先天性膽汁酸合成障礙2型(CBAS2)；位於8號染色體的CYP7B1 基因突變引起氧固醇7α-羥化酶缺陷，為先天性膽汁酸合成障礙3型(CBAS3)。
（2）側鏈氧化不全：位於5號染色體編碼α-甲醯輔酶A消旋酶的AMACR基因突變引起先天性膽汁酸合成障礙4型(CBAS4)；位於2號染色體的CYP27A1基因異常導致固醇27-羥化酶缺陷，可以引起腦腱黃瘤病(cerebrotendinous xanthomatosis,CTX)。
（3）催化膽汁酸醯化障礙：位於9號染色體的BAAT基因突變導致膽汁酸-CoA：胺基酸 N- 乙醯轉移酶缺陷。
臨床表現
先天性膽汁酸合成障礙的症狀和體徵通常首發於新生兒或嬰兒時期，也可成年期發病，但病情較輕。本病最早出現的症狀常常是黃疸，伴有發育遲緩、脂肪瀉等。隨著病情的發展，淤膽性肝病逐漸加重，出現肝臟腫大，甚至肝硬化、肝功能衰竭，脾臟也可能腫大。
由於吸收脂溶性維生素障礙，會導致各種脂溶性維生素缺乏的相應症狀：與維生素A缺乏相關的視力問題；維生素D缺乏導致的佝僂病、骨軟化；與維生素E缺乏相關的發育遲緩；維生素K缺乏相關的凝血功能異常，表現為易出血和皮膚瘀斑等。有些病例還會出現進行性神經疾病。如果治療不及時，在兒童時期就會出現肝硬化、門靜脈高壓，最終導致肝功能衰竭，甚至死亡。
與普通膽汁淤積性肝病患兒不同的是，膽汁酸合成障礙患兒的血總膽汁酸濃度降低。由於缺陷的酶不同，臨床表現也有所不同。
1.3β-羥基類固醇-Δ5-C27-類固醇脫氫酶缺乏
發病年齡不定，從3個月至14歲不等，多數在3歲以前發病，臨床主要以黃疸、肝脾大、脂肪瀉為主要表現，年齡相對較大者主要表現為佝僂病、生長發育遲緩，伴或不伴皮膚瘙癢。
2.Δ4-3-氧固醇5β-還原酶缺乏
一般在新生兒期就出現嚴重的膽汁淤積症和肝功能衰竭。表現為顯著黃疸、黑尿、白陶土或淺黃色糞便伴脂肪瀉、生長發育障礙、佝僂病、肝脾大及凝血功能障礙，不伴皮膚瘙癢。
3.氧固醇7α-羥化酶缺乏
患者在新生兒期表現為嚴重的膽汁淤積，進行性加重，肝脾大，不伴皮膚瘙癢，糞便色淡，少數可有凝血功能障礙。患者進入成年期後可出現遺傳性痙攣癱瘓。
檢查
1.基因檢測
基因測序檢查可發現合成膽汁酸過程中某種酶的DNA序列有不同程度的突變，包括點突變、小片段插入、缺失等，為診斷和分型提供依據。
2.其他實驗室檢查
其他實驗室檢查包括肝功能檢查、尿膽汁酸測定、膽汁酸成分分析等。肝功能檢查顯示血清膽紅素升高，轉氨酶異常；尿快原子轟擊質譜法（FAB-MS）顯示膽汁酸升高；氣相色譜-質譜聯用儀（GC-MS）可分析出膽汁酸的成分。
3.影像學檢查
影像學檢查主要是腹部超聲，可發現肝、膽囊、脾有不同程度的腫大。
4.肝穿刺活檢
肝穿刺活檢可見肝巨細胞樣變和炎症性改變、膽汁淤積，部分有膽管紊亂或膽管增生、肝纖維化等。
診斷
根據患者家族史、症狀，結合膽汁酸成分分析、基因檢測等結果進行診斷。
1.患者出現黃疸、佝僂病等表現，部分患者可有家族史。
2.質譜儀定性和定量分析氧固醇和異常膽汁酸聚積。
3.基因檢測發現基因突變可以確診。
鑑別診斷
本病需要通過基因檢測等檢查，與進行性家族性肝內膽汁淤積症、Zellweger綜合徵進行鑑別。
治療
先天性膽汁酸合成障礙主要依靠藥物治療，部分患者病情進展後需要肝移植。
1.藥物治療
在肝功能嚴重受損前，膽酸、鵝脫氧膽酸、熊去氧膽酸等初級未結合膽汁酸可改善患者症狀和生化指標。
2.手術治療
口服藥物治療效果不佳，或者病情嚴重，發展為肝功能衰竭或肝硬化的患者，可考慮肝移植。
對氧固醇7α羥化酶缺陷和醯化作用缺陷的患者，口服初級膽汁酸治療無效，目前的治療方法只有肝移植。醯化作用缺陷的患者需要口服初級結合型膽汁酸。明確2-甲醯CoA消旋酶缺陷的病人飲食中還必須限制支鏈脂肪酸的攝入。
預後
本病若早期明確診斷，及時、恰當治療，多預後良好。如發現較晚，已出現肝功能損害，多需要進行肝移植。
預防
由於本病為遺傳病，所以有先天性膽汁酸合成障礙家族史者，應注意進行遺傳諮詢和產前診斷，有利於優生優育。
