基本介紹
病原學,流行病學,臨床表現,疾病防治策略,侵襲性肺麴黴病（IPA）,肺念珠菌病,肺隱球菌病（cryptococcosis）,肺毛霉病（Pulmonary mucormycosis）,肺孢子菌肺炎,
病原學
真菌（fungus）是一類有細胞壁和典型細胞核結構，能進行有性或無性繁殖的一類真核細胞型微生物。大部分真菌為多細胞，少數真菌是單細胞。單細胞真菌包括酵母型和類酵母型真菌；前者以芽生方式繁殖，不產生菌絲；類酵母型真菌的延長的芽管不與母細胞脫落而形成假菌絲。多細胞真菌形態稍複雜，主要由菌絲和孢子組成；菌絲形態是真菌分類重要標誌之一，按菌絲功能可分為營養菌絲體、氣生菌絲體、生殖菌絲體三種；孢子是由生殖菌絲產生的一種繁殖體。部分真菌在細胞壁外有一層粘液，其化學成分和功能與細胞壁截然不同，例如新生隱球菌的莢膜在電鏡下可見到3~4nm的微細纖維，呈放射狀伸出細胞壁，含甘露醇、木糖、尿苷酸等酸性多糖化學成分，此莢膜與新生隱球菌的致病性密切相關。真菌成分與細菌不同，多糖占80%~90%，有少量蛋白質、脂質和無機鹽類。細胞壁由幾丁質（chitin）微細纖維骨架和其縫隙中的基質組成，幾丁質是N-乙醯-D氨基葡萄糖的直鏈多聚體。絲狀真菌的幾丁質質含量較多，這有利於菌絲的生長。基質由多種多糖組成，大多與蛋白質構成複合物；其中以甘露聚糖蛋白複合物最多。細胞壁內層含有麥角固醇的細胞膜是兩性黴素、丙烯胺類和咪唑類抗真菌藥物作用場所。
真菌培養對營養要求不高，需較高的濕度和氧，常用沙保培養基，但生長速度緩慢，一般需要1~4周才能形成菌落；菌落有三種類型：①酵母型菌落：較細菌菌落大而厚，外觀潤濕和緻密，多為乳白色，少數是粉色。因多數單細胞真菌的菌落是酵母型菌落，所以鏡下檢查見圓形或卵圓形單細胞。②類酵母型菌落：單細胞真菌以出芽方式繁殖，白假絲酵母菌等少數菌種的芽管延長且不與母細胞脫離而形成假菌絲，假菌絲可伸入培養基。③絲狀菌落：多細胞真菌都形成絲狀菌落，較細菌和放線菌的菌落大而質地疏鬆，呈絨毛狀、氈狀、棉絮狀，因菌絲深入生長故菌落與培養基緊密相連，不易被挑起。鏡檢見菌絲體，部分菌絲有孢子生長。菌落形態、顏色、結構是真菌菌種鑑定的參考。
真菌菌絲和孢子對熱的抵抗力都不強，60℃~70℃加熱一小時均可被殺死，而對乾燥、陽光、紫外線和一些消毒劑都有抵抗力；但對2.5%碘酒和10%甲醛較敏感。了解真菌結構有助於闡明其致病機制，並為真菌病臨床診斷、治療和預防提供信息或依據。
流行病學
最近，由劉又寧教授牽頭進行的我國第一項大規模的多中心研究結果顯示，依據目前國內外公認的侵襲性真菌感染的確診和臨床診斷標準，在非血液惡性疾病患者中最終確定的位於前7位的肺真菌病依次為肺麴黴病180例(37．9%)，肺念珠菌病162例(34．2%)，肺隱球菌病74例(15．6%)，肺孢子菌病23例(4．8%)，肺毛霉病10例(2．1%)，肺馬內菲青黴病4例，組織胞漿菌病2例。
侵襲性真菌感染的危險因素一般認為與血液惡性腫瘤和造血幹細胞移植導致的粒細胞缺乏關係最為密切，這類患者發生感染時也最易想到真菌感染。但最近美國1000多家醫療機構對1l 88l例侵襲性真菌感染患者的統計結果顯示，最易發生侵襲性真菌感染的基礎疾病患病群體中，COPD占第1位(22．2%)，其次是糖尿病(21．7%)，第3位才是惡性血液病(9．6%)。實際上，在臨床工作中也越來越多的發現COPD並發肺麴黴病的患者，尤其在COPD患者較長時間全身套用較大劑量糖皮質激素時，但在套用吸入性皮質激素治療的患者是否也易並發肺麴黴病，目前尚缺乏循證醫學證據。
臨床表現
肺部真菌感染常繼發於嚴重的原發病，症狀、體徵常無特徵性，可有以下臨床表現：（1）流感樣症狀：表現為發熱、畏寒、頭痛、流涕、關節痛、肌痛等；（2）隱匿性感染：無明顯的症狀和體徵，可自愈；（3）肺部表現：①肺炎或支氣管炎：最常見，與一般細菌性肺炎難以鑑別。可有發熱、咳嗽、咯白色粘稠痰或黃膿痰等症狀，肺部可聞及濕性羅音，可伴有少至中量胸液；②肺結核樣表現：組織胞漿菌病、皮炎芽生菌病和奴卡菌病的臨床表現有時酷似肺結核，可有乾咳、咯血、胸痛等呼吸道症狀及午後低熱、盜汗等“結核中毒症狀”；③肺膿腫和膿胸：常急性起病，可有寒戰、高熱（多呈馳張熱）、咳嗽、咯粘液膿性痰，有時痰中臭味明顯，咯血多為痰中帶血。放線菌病和奴卡菌病所致膿胸均易在胸壁上形成竇道；④腫瘤樣表現：如肺隱球菌瘤、組織胞漿菌瘤、球孢子菌瘤等，酷似周圍型肺癌。皮炎芽生菌病、麴黴感染等可破壞肋骨與椎骨，似轉移癌之骨質破壞；⑤肺栓塞和肺梗塞：如嗜血管性的毛霉，易侵犯血管，肺部感染時常導致肺栓塞甚至肺梗塞，似肺血栓栓塞症；⑥其它：可引起瀰漫性肺間質性病變，或類似結節病表現。
IPFI的影像學表現大致可分為以下幾種類型：①肺炎型，顯示中下肺野小片或大片狀陰影，可累及多個肺段或肺葉，多見於白色念珠菌和麴黴感染。②腫塊型，顯示炎性腫塊、呈孤立病灶、類似腫瘤，多見於隱球菌、組織胞漿菌等。③麴黴球，由麴黴菌絲和纖維粘液混合而成，寄生在肺空洞內或囊狀擴張的支氣管內，呈圓形或橢圓形，麴黴球與囊腔之間形成半月形或新月形的透亮區，為慢性麴黴感染的典型影像學表現。④胸膜炎型，指病灶靠近胸膜或經血行播散侵犯胸膜所致，有胸腔積液和（或）胸膜增厚等表現，主要為白色念珠菌，其次為熱帶念珠菌感染。⑤粟粒型，X線或CT顯示粟粒樣改變，多以中下肺為主，大小不等，多見於組織胞漿菌、隱球菌和念珠菌等感染。
影像學表現
影像學表現從上述影像學表現可以看出，IPFI的改變並沒有特異性。但侵襲性肺麴黴感染有其特點，其發病的病理基礎是麴黴侵犯肺小血管，形成出血性肺梗塞，可以出現典型的影像學改變，如暈輪征、空洞或新月征等（常見於血液惡性腫瘤和造血幹細胞移植患者），可以作為診斷侵襲性肺麴黴感染的主要診斷依據之一。此外，影像學上兩肺出現毛玻璃樣肺間質病變徵象，同時伴有低氧血症，應高度警惕肺孢子菌感染。
分級診斷的判定 分級診斷標準由危險因素、臨床特徵、微生物學檢查和組織病理學四部分組成，組織病理學仍是診斷的金標準。目前診斷侵襲性肺真菌感染分為3個級別，即確診、臨床診斷及擬診（見表1）。1．確診：至少符合1項宿主因素，肺部感染的1項主要或2項次要臨床特徵及下列1項微生物學或組織病理學依據。2．臨床診斷：至少符合1項宿主因素，肺部感染的1項主要或2項次要臨床特徵及1項微生物學檢查依據。3．擬診：至少符合1項宿主因素，肺部感染的1項主要或2項次要臨床特徵。
（1） 宿主因素：（1）外周血中性粒細胞減少，中性粒細胞計數L，且持續>10d以上；（2）體溫>38℃或10d）；②之前30d內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有愛滋病；⑤存在移植物抗宿主病的症狀和體徵；⑥持續套用類固醇激素3周以上；⑦有慢性基礎疾病，或外傷、手術後長期住ICU，長期使用機械通氣，體內留置導管，全胃腸外營養和長期使用廣譜抗生素治療等。
（2） 臨床特徵：（1）主要特徵：①侵襲性肺麴黴感染的胸部影像學特徵：早期出現胸膜下結節實變影，數天后病灶周圍可出現暈輪征，約10～15d後肺實變區出現空腔陰影或新月征；②肺孢子菌肺炎的影像學特徵：兩肺出現毛玻璃樣肺間質病變徵象，伴有低氧血症。（2）次要特徵：①肺部感染的症狀和體徵；②影像學出現新的肺部浸潤影；③持續發熱96h，經積極的抗菌治療無效。
IPFI的診斷標準
IPFI的診斷標準（3） 微生物學檢查：（1）合格痰液經直接鏡檢發現菌絲，真菌培養2次陽性（包括麴黴屬、鐮刀霉屬、接合菌）；（2）支氣管肺泡灌洗液經直接鏡檢發現菌絲，真菌培養陽性；（3）合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養新生隱球菌陽性；（4）支氣管肺泡灌洗液或痰液中發現肺孢子菌包囊、滋養體或囊內小體；（5）血液標本麴黴GM檢測連續2次陽性；（6）血液標本G試驗連續2次陽性；（7）血液、胸液標本隱球菌抗原陽性。
疾病防治策略
IPFI演變迅速，病死率高，需要採取綜合性防治措施，而不是一味地依賴抗真菌藥物治療。因此，IPFI的治療原則包括：以預防為主；積極處理原發病，儘可能去除危險因素；加強支持治療；包括全身和局部治療的綜合治療；以及及時地抗真菌治療，合理選用抗真菌藥物。
侵襲性真菌感染的抗真菌治療策略可分為4個階段：①對未發生侵襲性真菌感染的高危患者進行預防性治療；②對可能發生侵襲性真菌感染（擬診）的患者進行經驗性治療；③對很可能發生侵襲性真菌感染（臨床診斷）的患者進行先發治療（或稱按臨床診斷治療，即很可能發生侵襲性真菌感染，但尚缺乏明確的陽性輔助檢查結果前進行的治療）；④對確診患者進行目標治療。對於IPFI應及早給予抗真菌藥物治療，可以大大降低病死率。治療常需靜脈給藥，療程一般6～12周以上。嚴重感染者應採用有協同作用的抗真菌藥物聯合治療。
侵襲性肺麴黴病（IPA）
一、病理改變：主要是呈急性廣泛壞死性出血性肺炎、化膿、形成膿腫或有上皮細胞和巨噬細胞組成的肉芽腫，麴黴絲在肺組織內增殖並侵入血管，導致壞死性血管炎，造成血栓和菌栓性出血，導致血行播散。IPA的基本病理特徵是化膿和梗死。其他組織病理反應還包括實質結節性損害、支氣管肉芽腫性損害和侵入性氣管支氣管炎等。病理組織切片可見菌絲和孢子經HE染色呈藍灰色，略帶紅色背景，而PAS及嗜銀染色分別呈紅色和黑色。菌絲長短不一，多呈桿狀，有分隔，直徑為3~5μm，並見多條菌絲沿同一方向反覆分支，分支呈45°角，呈放射狀或珊瑚狀排列。
二、臨床表現：1.急性侵襲性肺麴黴病 本病臨床表現不一，並缺乏特徵性。早期，部分患者以持續性發熱為唯一表現，這種發熱一般對抗生素治療無效。另有部分患者僅有乾咳，提示為支氣管炎症而非肺部浸潤。肺部浸潤病變廣泛時可引起低氧血症，出現呼吸困難，病變累及胸膜時產生胸膜炎或膿胸，引起胸痛或上腹痛。隨著病變進展，可有高熱，出現肺部囉音和肺部浸潤，少數可聞及胸膜摩擦音。可有咯血，常為少量咯血，也可出現大咯血並危及生命。白細胞減少的患者，大咯血常出現在白細胞恢復時約30%的患者。肺部和肺外可同時受累，肺外表現主要見於血流豐富的器官如胃腸道、肝、腦、腎、心臟等，偶見睪丸、橫膈及皮膚受累。臨床表現常與患者白細胞的數量和功能異常的程度有關。一般先有上呼吸道侵入性麴黴病，表現為會厭炎和口咽部炎症，鼻腔和鼻旁竇受累更多見。鼻出血以及鼻腔填塞可引起局部鼻腔潰瘍，可形成焦痂。若白細胞減少症患者出現鼻腔潰瘍和肺部浸潤高度提示本病。胸部X線片可見楔形陰影、斑片狀浸潤影、孤立性或多發性結節影等，病灶內可形成空洞，胸腔積液少見。胸部CT可發現特徵性的改變，疾病早期（約1周內）CT可見暈輪征（halo sign），即磨玻璃樣環狀陰影環繞病灶周圍，因病灶周圍水腫或出血所致；稍後（1周左右）可出現底邊鄰居胸膜、尖端朝向肺門的楔形陰影，與肺血栓栓塞症導致的肺梗死類似。空氣新月征（crescent sign）出現較晚（2~3周左右），表現為原有病灶中出現新月狀的低密度透光區，較常見於免疫抑制患者中性粒細胞恢復期，因梗死灶收縮所致。後期可在病灶內形成麴黴球。急性侵襲性肺麴黴病的進展速度快，通常在數天內病灶即可有明顯增加，這也是其影像學特徵之一。
2．慢性壞死性肺麴黴病 慢性壞死性肺麴黴病常見於中老年人，主要症狀有咳嗽、咳痰、咯血和體徵減退等，病情相對較輕，病程可長達數周至數月不等，一般可達1~6個月。患者的基礎免疫狀況也相對好於急性侵襲性肺麴黴病患者，危險因素包括①慢性肺部疾病：如COPD、支氣管哮喘、囊性肺纖維化、肺結核、肺部分切除術後、結節病、塵肺等；②全身性疾病；如糖尿病、類風濕關節炎、營養不良等疾病以及長期小劑量糖皮質激素治療的患者。胸部影像學檢查可見單側或雙側肺浸潤性病變或結節影，邊界常不規則，多發於上葉和下葉背段，伴有或不伴有空洞，有空洞者50%出現麴黴球，常有鄰近的胸膜增厚。
3．氣道侵襲性肺麴黴病 主要見於中性粒細胞減少症和獲得性免疫缺陷綜合症患者。臨床和影像學可變現為①急性氣管-支氣管炎：X線結果多數正常，偶有肺紋理增多；②細支氣管炎：HRCT變現為小葉中心性結節和“樹-芽”（tree-in-bud）征；③支氣管肺炎：肺外周細支氣管分布區小片實變影；④阻塞性支氣管肺麴黴病：麴黴在官腔內呈團塊狀生長，CT表現類似ABPA，好發於下葉，可有兩側支氣管擴張、大量黏液嵌塞，支氣管阻塞後可致肺不張。
三、實驗室檢查
1、 塗片顯微鏡檢 最簡單的真菌學診斷方法是對臨床標本（痰液、支氣管肺泡灌洗液）進行直接顯微鏡檢查。過碘酸雪夫染色（PAS）和銀染等特殊染色可以更清楚地顯示真菌細胞。麴黴感染可見無色、45°分支分隔的菌絲。
2、 真菌培養 從無菌部位如血液、胸腔積液、支氣管肺泡灌洗液以及活檢組織塊中分離出條件致病菌常提示肯定的感染，但對痰液等標本則應謹慎解釋結果。一次培養結果陽性往往不能確定診斷，必要時應多次重複檢查，同時陰性結果並不能排除侵襲性麴黴病。
3、 組織病理學 在組織中證實真菌成分的存在是深部真菌感染診斷的“金標準”。確定侵襲性真菌感染一定要具備真菌向組織內侵入、增殖的直接證據。可通過經纖維支氣管鏡肺活檢、經胸壁穿刺活檢或開胸活檢獲取標本，進行病理檢查。
4、 抗原及其代謝物質檢測 與抗體檢測相比，抗原和代謝物成分的檢測敏感性高、特異性好，能夠反映病情的變化，對於免疫功能受損的患者更有價值。體驗（血液、支氣管肺泡灌洗液）中抗原半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）檢測是一種較好的方法。GM是麴黴細胞璧上的一種多糖抗原，有甘露聚糖和呋喃半乳糖側鏈組成，呋喃半乳糖具有抗原性，採用雙夾心酶聯免疫吸附（double-direct sandwich ELISA）方法檢測。文獻報導，GM診斷侵襲性麴黴病的敏感性為80.7%，特異性為89.2%。國內制定的侵襲性肺部真菌感染的診治原則規定GM兩次陽性有臨床診斷意義，其缺點是受某些食物或藥物的影響可致假陽性結果。另外，還可以採用檢測真菌細胞壁成為1，3-β-D-葡聚糖試驗（G試驗），可對系統性真菌病的診斷進行篩查。文獻報導，如果以≥60pg/ml為診斷閾值，診斷侵襲性真菌感染的敏感性為97%，特異性為90%~96%，所用確診或高度可疑的侵襲性真菌感染患者在出現明顯的臨床症狀之前，至少有一次血漿G試驗結果為陽性。G試驗無法區分真菌種類。污染、溶血、血液透析和使用香菇多糖的患者可出現假陽性結果。某些抗菌藥物，如多粘菌素E、厄他培南、頭孢噻肟、頭孢吡肟和磺胺類藥物等，有可能導致G試驗呈假陽性。
抗真菌藥物的選擇及用法
抗真菌藥物的選擇及用法四、治療
見圖2。
肺念珠菌病
肺念珠菌病是一種有念珠菌屬引起的肺部感染性疾病，主要包括肺和支氣管的念珠菌感染所致的相關病變，如支氣管炎、支氣管肺炎、肺炎、肺膿腫,以及過敏性肺病變等,但不
包括真菌定植。肺念珠菌感染可以是由病原菌直接侵襲導致的肺部原發感染,也可以是由念珠菌血症血行播散至肺部導致的肺內繼發性感染,後者是侵襲性念珠菌病(invasive candidiasis,IC)在肺內的表現。致病菌主要為白念珠菌（C.albicalls），次為熱帶念珠菌（C.tropicalis）及克柔念珠菌（C.Krusei）。當出現原發或繼發防禦功能減退或失調，或在支氣管、肺原有病變的基礎上，口腔及上呼吸道的念珠菌可侵入呼吸系統而導致感染。
一、肺念珠菌病的危險因素
肺念珠菌病患者通常都存在危險因素,涉及面廣泛,最常見的高危因素可以分為兩大類,宿主因素和醫源性因素。宿主因素包括高齡、以往念珠菌定植(>1個部位)、燒傷或嚴重創傷、合併惡性腫瘤、糖尿病等基礎疾病、重症胰腺炎、病情重如APACHEⅡ評分>10、營養不良、胃酸抑制、中性粒細胞缺乏、既往曾發生過IC等;醫源性因素包括入住ICU、長期大量使用廣譜抗生素、中心靜脈導管等各種留置導管的使用、胃腸外營養治療、機械通氣(>48h)、腹部外科或心臟外科手術、假體植入以及接受免疫抑制劑治療(包括糖皮質激素、化療藥物和免疫調節劑等)等。目前已經認識到,上述大多數危險因素都是醫院或ICU環境中常見的干擾因素,單個來看對確定IC風險幫助並不大,而將其作為一個連續整體來看非常重要,當同時存在2種或以上危險因素時,感染的可能性成指數增加。將上述危險因素歸類,可以發現主要是由於各種原因導致人體黏膜屏障的破壞(尤其是皮膚、消化道屏障的破壞和留置導管引起的屏障破壞);廣譜抗生素使用引起的菌群失調(殺滅了抑制念珠菌的細菌);既往曾發生過IC或(和)存在念珠菌定植;基礎疾病或藥物等各種治療導致的免疫抑制。也有作者提出根據臨床評分來幫助醫師判定患者是念珠菌感染抑或定植,以利於早期經驗性治療。如Leon等提出了“念珠菌評分”(Candidascore)來鑑別最可能的IC,有助於ICU患者早期抗真菌治療。該項策略是基於一項大樣本、前瞻性、多中心研究,每周分析念珠菌定植與潛在的危險因素。該研究納入了1 669例非中性粒細胞減少患者,其中97例確診IC。logistic回歸分析確定了4項獨立的危險因素:多病灶的念珠菌定植、外科手術、胃腸外靜脈營養、嚴重膿毒血症。念珠菌病評分如下:嚴重膿毒血症2分,外科手術1分,腸外靜脈營養1分,多部位念珠菌定植1分。積分以2.5為界值,當患者個體評分>2.5分時確診念珠菌感染的可能性是≤2.5評分的7.75倍。該方法的靈敏度和特異度可達81%和74%。危險因素分層有助於更加精確地選擇出真正能在預防或經驗(搶先)治療中獲益的患者。肺念珠菌病的感染途徑有2種,一是吸入途徑,即定植於口腔和上呼吸道的念珠菌在機體的防禦機制削弱時吸入至下呼吸道和肺泡,導致原發性支氣管肺念珠菌病。二是通過血流途徑引起深部組織器官的侵襲性感染,感染肺組織即為繼發性肺念珠菌病。人體對念珠菌的防禦功能需要有完整的免疫系統,特別是中性粒細胞。中性粒細胞首先對念珠菌入侵作出反應,接著巨噬細胞浸潤和肉芽腫形成。當機體免疫功能低下時,念珠菌可在局部大量生長繁殖,由酵母相轉為菌絲相,毒力增強,導致感染,甚至導致播散性念珠菌病。
二、臨床表現
(一)臨床類型1.根據病變部位分為:①支氣管炎型。病變累及支氣管及周圍組織,但未侵犯肺實質,影像學檢查顯示肺紋理增多、增粗、模糊。②肺炎型。念珠菌入侵肺泡,引起肺實質急性、亞急性或慢性炎症改變,影像學顯示支氣管肺炎或葉段肺炎的徵象。2.根據感染途徑分為:①原發(吸入)性念珠菌肺炎。指發生並局限於肺部的侵襲性念珠菌感染；部分患者亦可發生血性播散。②繼發性念珠菌肺炎。指念珠菌血流感染血行播散引起的肺部病變。③其他類型。如過敏性、肺念珠菌球和念珠菌肺空洞等特殊類型。
(二)臨床症狀 肺念珠菌病的臨床表現無特異性。1.全身表現:主要為原因不明的發熱,抗菌治療無效或者症狀好轉後再次出現發熱。可有鵝口瘡、皮疹、肌肉酸痛,伴有念珠菌血症時可出現肝、脾多發性小膿腫、脈絡膜視網膜炎、肝功能異常、不明原因的神志障礙以及低血壓、休克等。2.肺部症狀:支氣管炎型症狀較輕,可有咳嗽,咳少量白黏痰;肺炎型的臨床症狀取決於發病過程(原發性或繼發性)、宿主狀態和肺炎的範圍等,多呈急性肺炎或伴膿毒症表現,咳嗽,痰少而黏稠或呈黏液膠質樣或痰中帶血,不易咳出,可伴有呼吸困難、胸痛等。過敏型肺念珠菌病類似於過敏性鼻炎或哮喘的表現,出現頻發流涕、噴嚏、胸悶、氣喘等。
(三)體徵 體徵往往較少,部分患者口咽部可見鵝口瘡或散在白膜,肺部可聞及乾濕性囉音,重症患者可出現口唇發紺。過敏性肺念珠菌病的體徵類似於過敏性鼻炎或哮喘,有鼻腔黏膜蒼白、肺部可聞及哮鳴音。
三、輔助檢查
(一)影像學表現 念珠菌病的影像表現多種多樣,無特異性。支氣管炎型表現為肺紋理增粗而模糊,可伴有肺門淋巴結增大;肺炎型可見兩側中下肺斑點狀、不規則片狀或融合成廣泛的實變陰影,也可以表現為慢性孤立性或多發性結節病灶。肺尖部病變少見,偶爾有空洞或胸腔積液,可伴有肺門淋巴結增大。繼發性念珠菌肺炎胸部X線檢查可陰性,特別是使用免疫抑制劑的患者;少數患者影像學表現為肺間質性病變,亦可呈粟粒狀陰影或趨於融合,胸部CT檢查可提高陽性率,但同樣沒有特異性。與麴黴相比,肺念珠菌病實變影較多見,而肺麴黴病的空洞更多見,需要引起臨床醫師的注意。
(二)病原學檢查
1.痰或體液真菌培養:上氣道念珠菌定植常見,氣道分泌物包括痰和支氣管肺泡灌洗液(BALF)培養陽性不能作為肺部侵襲性感染的證據,根據歐洲癌症研究和治療組織/侵襲性真菌感染協作組和美國真菌病研究組(EORTC/MSG)指南,痰和BALF中絲狀真菌和隱球菌鏡檢和培養陽性可以作為感染的微生物學證據,而念珠菌培養陽性(無論3次還是更多次)不能診斷為感染。但在臨床上,如果患者存在明顯的高危因素,有肺部感染的臨床表現又不能用其他病原菌感染解釋,血清真菌感染標誌物(如G試驗)陽性,此時痰培養念珠菌為唯一病原體且為反覆培養陽性或為純培養,可以作為針對念珠菌診斷性或經驗性治療的依據,至少提醒臨床醫師應提高警惕,特別是除肺外還有其他部位也分離到念珠菌時。此外,懷疑念珠菌肺炎的患者在呼吸道標本檢測的同時應作血液真菌培養,如血培養分離出念珠菌,且與呼吸道分泌物培養結果相一致,有助於念珠菌血症繼發肺念珠菌病或肺炎合併念珠菌血症的診斷。所以對呼吸道分泌物念珠菌培養結果要結合臨床綜合評價。與氣道分泌物培養結果類似,對開放器官系統的標本如咽拭子、胃液、尿液、糞便(或肛門拭子)等,都是ICU等重症患者最常用的真菌培養標本,即使培養陽性也難以區分是定植還是感染,只能供臨床參考,但如多部位標本連續培養陽性時應提高警惕,其意義必須結合危險因素、臨床表現、相關輔助檢查等綜合判斷。
2.組織病理學檢查:是診斷肺念珠菌病的金標準。但在臨床實際工作中,由於與肺麴黴病、毛霉病等相比較,肺念珠菌病的臨床表現可能相對較輕,病程相對較短,有部分病例可能僅表現為支氣管肺炎,可選擇的有效治療藥物較多,所需療程也較短。在這種情況下,臨床醫師多選擇經驗性抗真菌治療,而較少採用有創傷的手段進行活檢來確定診斷,以上因素可能是導致肺念珠菌病確診率低的主要原因。應積極提倡更廣泛地開展經皮肺穿刺活檢或經支氣管鏡黏膜活檢和肺活檢,直接取得肺組織標本做病理學檢查和特殊染色,以明確是否為肺念珠菌病。
肺組織標本分離培養念珠菌陽性者應鑑定至種,有利於針對性治療。
3.血清標誌物檢查:主要有1,3-β-D-葡聚糖、甘露聚糖、烯醇化酶和念珠菌熱敏抗原,目前國內臨床僅開展了1,3-β-D-葡聚糖檢測,其他抗原的檢測方法臨床套用較少,需更多的循證醫學證據來明確其診斷價值。(1)1,3-β-D-葡聚糖:1,3-β-D葡聚糖是除接合菌外的真菌細胞壁抗原,其含量在淺部真菌感染時不升高,當出現侵襲性真菌感染時β-葡聚糖迅速釋放入血,感染控制後其含量很快下降。深部真菌感染者血清1,3-β-D-葡聚糖檢測陽性率高於真菌培養和抗體檢測,可以作為早期臨床診斷肺部真菌感染的微生物學依據,這是目前臨床實際可以套用的與念珠菌感染相關的血清學指標。其缺點是只能初步確定有無侵襲性真菌感染,不能確定是何種真菌(不能區分麴黴和念珠菌),故還需結合微生物直接鏡檢或培養鑑定到屬和種。在長期血液透析的患者,如果透析膜中含有葡聚糖成分可能出現假陽性;某些腫瘤患者接受香菇多糖等免疫調節多糖輔助治療時,也可影響檢測結果。建議在臨床實踐中採取連續動態檢測,據以制訂相應的治療方案及對治療效果作出判斷。(2)甘露聚糖:甘露聚糖是酵母的細胞壁成分之一,尤其在念珠菌菌絲形成早期出芽管中含量很高。致病性酵母主要有念珠菌和隱球菌,因為隱球菌的厚莢膜使細胞壁中的甘露聚糖難以釋放入血,不易測出,所以血漿中的甘露聚糖抗原只與IC高度相關,可以作為念珠菌感染的特異性診斷指標。根據糖苷鍵的連線不同,甘露聚糖可以分為α-甘露聚糖和β-甘露聚糖。甘露聚糖和抗甘露聚糖抗體聯合檢測可以提高診斷IC的可靠性。(3)烯醇化酶抗原:念珠菌屬的特異性抗原,目前研究較成熟的是分子量48ku的烯醇化酶,其血中含量升高提示有IC。(4)念珠菌熱敏抗原:念珠菌的細胞成分之一,對熱不穩定。IC時血漿濃度升高,而定植者不升高,能反映出治療效果,用於監測病情變化和療效。
4. PCR:普通PCR方法易污染,假陽性率高,無法區別念珠菌定植還是感染。目前研究較多的實時PCR(real-time PCR)技術,能對念珠菌精確鑑定到種,並能定量檢測,速度快而污染機會少。但PCR方法由於敏感性過高,容易出現假陽性,且檢測方法尚未標準化,目前尚未被接受用作IC的診斷依據。
四、診斷
根據2007年中華醫學會呼吸病學分會制定的肺真菌病診斷與治療專家共識,將肺念珠菌病診斷分為3個級別,即確診、臨床診斷及擬診。
(一)確診(proven) 必須具備以下三項之一:①肺組織病理檢查,病變組織內可見念珠菌孢子和菌絲,菌絲可侵入組織深層及血管。病變周圍有急慢性炎症細胞浸潤。②血念珠菌培養陽性同時出現新的肺部炎症表現,臨床上不能用細菌性肺炎等其他感染解釋,痰或支氣管分泌物多次連續培養出與血培養相同種屬的念珠菌。③經支氣管鏡黏膜活檢見組織內有念珠菌孢子和菌絲,周圍有急慢性炎症細胞浸潤。
(二)臨床診斷(probable) 至少符合1項前述宿主因素,同時有肺部感染的症狀和體徵,影像學出現新的肺部浸潤影,經積極的正規抗菌治療無效。血液標本真菌細胞壁成分1,3-β-D-葡聚糖抗原連續2次陽性。3次以上痰或氣道分泌物培養出同一種念珠菌。
(三)擬診(possible)肺念珠菌病 至少符合1項前述宿主因素,同時有肺部感染的症狀和體徵,影像學出現新的肺部浸潤影,經積極的抗菌治療無效
五、治療
(一)肺念珠菌病治療原則
1.對於確診肺念珠菌病的患者應儘快進行抗真菌治療:對於存在肺念珠菌病危險因素,臨床有不明原因發熱和肺部出現新的浸潤陰影的重症患者,無論有無病原學依據,應考慮經驗性抗真菌治療,特別是合併血流動力學不穩定者更應採取積極的抗真菌治療。何時開始治療取決於對危險因素的臨床評價、IC的血清標誌物檢測和非無菌部位真菌培養結果等綜合分析,分別按照確診(靶向治療)、臨床診斷(先發治療)和擬診(經驗性治療)採取不同等級的治療措施。
2.非中性粒細胞減少患者的治療原則:①首選氟康唑或棘白菌素類藥物;②對於已使用過三唑類藥物的中重度患者或光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的高危患者首選棘白菌素類藥物;③如果對上述藥物不能耐受或不能獲取這些藥物者可選用兩性黴素B,包括兩性黴素B脫氧膽酸鹽(AmB-d)及其3種含脂劑型LFAmB(ABLC、ABCD和L-AmB);④對於合併念珠菌血症的患者強烈建議拔除靜脈導管。
3.中性粒細胞減少患者的治療原則:①首選棘白菌素類或伏立康唑;②AmB-d有效,但其不良反應發生的風險高於LFAmB;③沒有使用過唑類者也可選用氟康唑或者伊曲康唑;④建議在持續發熱4d經抗生素治療無效,又能排除病毒感染和非感染因素所致時開始經驗性抗真菌治療,且應覆蓋黴菌(麴黴或毛霉);⑤血清學診斷試驗和胸部CT檢查有助於診斷;⑥已接受三唑類藥物預防性治療的患者不推薦再使用三唑類藥物的經驗性治療;⑦對於合併念珠菌血症的患者應儘可能拔除靜脈導管。
4.氟康唑的地位:多中心調查結果表明氟康唑仍然是我國治療肺念珠菌病的主要敏感藥物之一,需要選擇恰當的治療劑量。2007年我國專家共識推薦氟康唑劑量400mg/d,但是近年來國外多項研究顯示增加氟康唑劑量可以提高劑量依賴性敏感(SDD)念珠菌感染的臨床治療有效率。所以2009年IDSA指南在疑似念珠菌病的經驗性抗真菌治療時推薦氟康唑首日劑量800mg(12mg/kg),以後每日400mg(6mg/kg),此治療方案可供參考。
5.聯合用藥問題:對高度懷疑肺念珠菌病且病情嚴重的患者是否可以採用不同作用機制的抗真菌藥物聯合治療,目前尚缺乏公認的意見和循證醫學證據。
6.療程:①根據2009年美國感染病學會(IDSA)念珠菌病臨床治療實踐指南,肺念珠菌病的療程尚不明確,通常認為一旦培養和(或)血清學檢查結果轉陰時應停止治療。②我國2007年中華醫學會呼吸病學分會制定的肺真菌病診斷與治療專家共識標準,抗真菌治療療程應持續至症狀消失,或支氣管分泌物真菌培養連續2次陰性,或者肺部病灶大部分吸收、空洞閉合。
(二)不同肺念珠菌病的抗真菌藥物選擇
1.原發性肺念珠菌病:①病情穩定者給予氟康唑400mg,1次/d,靜脈滴注,病情改善後改為口
服。亦可使用伊曲康唑(200mg,2次/d,第1、2天,以後200mg/d),靜脈滴注。曾經套用三唑類預防治療的患者可以選擇棘白菌素類,如卡泊芬淨(首劑70mg,以後50mg/d)或者米卡芬淨(100mg/d),靜脈滴注。②病情不穩定或中性粒細胞缺乏者給予棘白菌素類(卡泊芬淨或米卡芬淨)靜脈滴注。亦可使用伏立康唑(開始6mg·kg-1·d-1,以後4mg·kg-1·d-1)或伊曲康唑靜脈滴注。③耐氟康唑非白念珠菌感染患者選用兩性黴素B(除外季也蒙念珠菌及葡萄牙念珠菌)、伏立康唑、棘白菌素類。2.繼發性念珠菌肺炎(包括原發性肺念珠菌病血行播散者):有深靜脈導管者應拔除導管,抗真菌治療按病情處理。①病情穩定者給予氟康唑400mg,1次/d,靜脈滴注;曾接受過三唑類(氟康唑、伊曲康唑)預防性用藥者可選擇棘白菌素類,如卡泊芬淨(首劑70mg,以後50mg/d)或者米卡芬淨50mg(白念珠菌)~100mg(非白念珠菌)靜脈滴注;或兩性黴素B 0.6mg/kg,1次/d,總劑量為5~7mg/kg或含脂兩性黴素B。②對於病情不穩定或中性粒細胞缺乏患者,一種方法是給予兩性黴素B0.8~1mg·kg-1·d-1(或相當劑量的含脂質製劑),或聯合氟胞嘧啶25.0~37.5mg/kg,每6小時1次,口服或靜脈滴注;在血培養轉陰性、症狀體徵改善或消失、中性粒細胞恢復正常水平後改為氟康唑400mg,1次/d,口服14d。另一種方法是給予氟康唑800mg/d聯合兩性黴素B 0.7~1mg·kg-1·d-1(或相當劑量的含脂質製劑)5~6d後,改為氟康唑400mg /d口服。第3種方法是給予伊曲康唑、伏立康唑或棘白菌素類藥物。3.慢性、孤立性肺念珠菌球型病變:往往抗真菌藥物治療效果不佳,如全身狀況能耐受手術者,可考慮手術治療。
肺隱球菌病（cryptococcosis）
肺隱球菌病（cryptococcosis）是由新生隱球菌（cryptococcus neoformans）引起的亞急性或慢性深部真菌病，主要侵犯中樞神經系統和肺，常發生於惡性腫瘤、白細胞、淋巴瘤或套用大劑量糖皮質激素或化療等免疫功能低下的患者。
一、病原學
新生隱球菌在組織中呈圓形或卵圓形，直徑為4~6μm，菌體被寬厚的莢膜所包裹，不形成菌絲和孢子。多存在於土壤和鴿糞中，也可見於空氣、水果、蔬菜，主要通過吸入新型隱球菌的孢子發病，新型隱球菌的孢子由呼吸道吸入人體，在肺形成處感染病灶，可引起肺門淋巴結腫大。健康人可以自愈。病灶僅僅局限於肺，局部病變進展緩慢。當抵抗力減弱時，可經血液循環播散至全身，累及中樞神經系統，以隱球菌腦膜炎最為常見，少見侵犯皮膚、骨骼、肝、心、眼等。
二、臨床表現
為新生隱球菌感染引起的亞急性或慢性內臟真菌病，可單獨存在或與其他部位的隱球菌同時發生。1/3~1/2的肺部病變者表現為肺部結節影，而無任何症狀，常於胸部X線檢查時發現，呈孤立性大球形或結節樣病灶，有時誤診為肺結核或肺癌（無症狀型）。有些患者隱匿性起病，輕度咳嗽，咳曬了黏液痰或血痰，胸痛、低熱、乏力及體重下降等（慢性型）。少數病例呈急性肺炎表現，高熱、氣急、低氧血症，可導致急性呼吸衰竭；偶有胸痛、肺實變和胸腔積液的體徵（急性型），多見於AIDS患者。當並發腦脊髓膜炎時，則症狀明顯而嚴重，常有中度發熱，偶可高達40℃，並出現腦膜炎的症狀和體徵。
三、實驗室檢查
1、 病原學檢查 是診斷肺隱球菌病的重要依據，對擬診的病例應儘可能的多次、多途徑採集標本進行塗片和培養。痰培養和塗片檢查的陽性率一般低於25%，對談塗片採用墨汁染色，可見圓形厚壁孢子，可有出芽現象。將痰標本接種於葡萄糖蛋白腖瓊脂培養基上，培養2~5d即可生長。但由於新生隱球菌可以寄居於正常人群，因此痰液甚至氣管沖洗液培養出新生隱球菌時，應根據臨床情況判斷是否為肺隱球菌感染。當AIDS患者體內分離出新生隱球菌是則應高度警惕。對懷疑肺隱球菌感染的病例，在條件允許時應儘量經有創性檢查採集組織標本，進行病原學檢測。經皮肺穿刺活檢、細針抽吸、經支氣管鏡防污染毛刷獲得的標本，經鏡檢和（或）培養出新生隱球菌則具有診斷價值。
2、 免疫學試驗 隱球菌的厚莢膜內含特異抗原性多糖體，約90%的隱球菌腦膜炎患者的血清或腦脊液中可檢出該抗原或相應抗體。但由於患者血清中可側到的抗體不多，且特異性不強，假陽性率高，因此抗體檢測的臨床價值不高。臨床常用的是抗原檢測，即套用乳膠凝集試驗檢測隱球菌莢膜多醣體抗原，這是一種簡便、快速、靈敏、特異性強的檢測方法，是早期診斷的主要手段。
治療方案
治療方案3、 影像學檢查 胸部X線片多表現為雙側多發性病變，亦可為單側或局限於某一肺葉，其表現類型多種多樣：①孤立性塊影，直徑2~7cm；②單發或多髮結節影；③單發或多發斑片狀影，約10%患有空洞形成，常為繼發性肺隱球菌病；④瀰漫性粟粒狀陰影；⑤急性間質肺炎型，此型少見。所有類型中鈣化和乾酪性壞死罕見，可有空洞形成。
四、治療
肺隱球菌病治療（見圖3），隱球菌腦膜炎治療（見圖4）。
肺毛霉病（Pulmonary mucormycosis）
毛霉病（mucormycosis）是由毛霉目真菌引起的疾病，多屬條件致病，致病菌有根霉（Rhizomucor）、毛霉（Mucor）和犁頭霉屬（Absidia）等，臨床和組織病理相同。
一、臨床表現
肺毛霉病的症狀五特異性，一般急性或亞急性起病，病情通常比較嚴重，臨床表現有咳嗽、咳痰、呼吸困難和發熱（多為持續性高熱），有時體溫可以驟然上升。慢性起病者（症狀出現超過30d）較少見。幾乎所有患者病變部位的血管均有血栓形成和梗死，所以常有咯血和比較劇烈的胸痛。肺部體徵並不明顯。有基礎病變者占70%，病死率為63%。糖尿病患者很少患肺毛霉病，但是一旦患病則預後較差。另外，爆發起病的肺毛霉病患者容易經血液循環播散，常見的部位有中樞神經系統、胃腸道、脾、腎、心臟和肝，且幾乎都是致死性的，患者一般在2周內死亡。
胸部影像學檢查可顯示單發或多發性浸潤影或結節影，有時呈楔形改變，好發部位多為上葉，可雙肺同時受累，下葉較少見。部分患者呈間質性肺炎或腫塊樣改變，單發或多發，也可出現暈輪征、新月征和空洞，注射造影劑後邊緣增強，偶見胸腔積液。如果肺部病變範圍較大可以出現低氧血症。
二、診斷
毛霉感染中只有通過真菌學和病理組織學檢查才能確診。一旦在病灶刮片或培養中找到毛霉，或者在組織切片中發現侵入血管壁的菌絲即可確診。呼吸道分泌物或異常組織塗片檢查結果不可靠。痰培養可能假陽性，因此在臨床標本中檢出毛霉是通常被視為污染菌，但當同一患者不同來源標本同時檢出毛霉，或者同一標本多次培養出毛霉時應高度重視。
三、治療
糾正和控制引起毛霉病的病因，早期套用抗真菌藥物進行全身治療是提高生產率的關鍵。目前臨床有確切療效的是兩性黴素B，應迅速增量至0.5~1.5mg/（kg·d），總量為2.5~3.0g，通常需要與氟胞嘧啶聯用。
肺孢子菌肺炎
肺孢子菌在分類學上長期以來被劃歸原蟲，被稱為卡氏肺孢子蟲。2001年的國際會議上一致同意重新修改命名，以肺孢子菌代替卡氏肺孢子蟲。臨床上兩類易感人群需要引起重視，包括HIV感染人群、尤其是外周血CD4+細胞<200/mm3者；非HIV感染患者例如腫瘤、內臟移植患者，以及其他使用免疫移植藥治療的患者。
一、臨床表現
1. 症狀體徵 PCP的主要症狀包括發熱、乾咳和進行性呼吸困難。體徵不明顯，即使有嚴重的低氧或影像學改變時，肺部聽診也可能正常。AIDS患者和非AIDS免疫功能抑制患者並發PCP的臨床特點有所不同（可見表5）。AIDS相關PCP起病呈亞急性，症狀持續時間更長，低氧血症相對較輕，BALF的肺孢子菌負荷量更低。而中性粒細胞數量更少，誘導痰陽性率更高，病死率較低（10%~20%）。非AIDS免疫功能抑制患者合併PCP起病更急，進展迅速，肺部炎症反應和低氧更重，病死率更高（30%~60%）。
臨床表現
臨床表現2.影像學表現 胸部X線片典型改變為雙肺瀰漫或者肺門旁分別的磨玻璃影或者格線影，可以進展為實變影。有症狀的患者中約有6%起病時胸部X線片可以正常。CT或HRCT表現包括散在或瀰漫分布的磨玻璃影或實變影，小葉間隔增厚。越1/3的患者可以出現薄壁的囊狀影（pneumatoceles），單發或者多發，可以出現於肺內任何部位，也有報導上肺更多見。可以出現氣胸。少見的、不典型表現包括肺段或肺葉實變，局灶結節影伴或不伴空洞。胸腔積液、縱隔肺門淋巴結大非常少見。接受噴他脒霧化治療的患者病變以上肺多見、類似於結核。肺HIV感染的免疫抑制患者，由於肺部可能存在原發疾病表現，合併PCP時可能症狀不典型。
二、診斷
高危人群（HIV感染人群、尤其是外周血CD4+細胞<200/mm3者；腫瘤、移植患者，以及其他使用免疫移植藥治療的患者），一旦出現發熱、乾咳和進行性呼吸困難，低氧血症，影像學表現為雙肺瀰漫的磨玻璃影時，臨床上應該警惕PCP。目前診斷PCP仍然有賴於病原學診斷。由於尚無肺孢子菌的體外培養技術，病原學診斷方法是在呼吸道標本中找到病原體。染色方法包括姬姆染色法、哥氏銀染色法、甲苯胺藍染法等。呼吸道標本包括痰、誘導痰、BALF和各種肺活檢標本，以及口腔含淑液（oral wash specimens）。據報導誘導痰的敏感性為74~83%，BALF的敏感性89~98%。
PCP預防和治療用藥
PCP預防和治療用藥三、治療
詳見圖6。
