依替米星

依替米星（Etimicin），別名E-402，抗生素89-07，注射用硫酸依替米星，硫酸依替米星注射液，為一種新的半合成水溶性抗生素，屬氨基糖苷類。化學名稱為O-2-氨基-2，3，4，6–四脫氧-6- 氨基-α-D-赤型-己吡喃糖基-（1→4）-O-[3-脫氧-4-C-甲基-3（甲氨基）-β-L-阿拉伯吡喃糖基-（1→6）]-2-脫氧-N-乙基-L-鏈霉胺，分子式為C₂₁H₄₃N₅O₇，分子量為477.59500。

依替米星作用機制是抑制敏感菌正常的蛋白質合成。為廣譜抗生素，對大部分G⁺及G^-菌有良好抗菌作用，尤其對大腸桿菌、克雷白肺炎桿菌、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、嗜血流感桿菌及葡萄菌屬等有較高的抗菌活性，對部分慶大黴素、小諾黴素和頭孢唑啉耐藥的金葡菌、大腸桿菌和克雷白肺炎桿菌，其體外MIC值仍在本品治療劑量的血藥濃度範圍內。對產生青黴素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐藥的葡萄球菌（MRSA）亦有一定抗菌活性。

基本介紹

• 中文名：依替米星
• 外文名：Etimicin
• CAS號：59711-96-5
• 分子式：C21H43N5O7 

基本信息

中文名稱：依替米星

英文名稱：(2R,3R,4R,5R)-2-[(1S,2S,3R,4S,6R)-4-amino-3-[(2R,3R,6S)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]oxy-6-(ethylamino)-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol

英文別名：Etilmicin; Antibiotic 89-07; 4))-2-deoxy-N1-ethyl; Etimicin; UNII-8ICS2WXT2K

CAS號：59711-96-5

分子式：C₂₁H₄₃N₅O₇

化學結構：

分子量：477.59500

精確質量：477.31600

PSA：199.73000

物化性質

密度：1.304 g/cm³

沸點：683.444ºC at 760 mmHg

閃點：367.134ºC

藥理毒理

該品系半合成水溶性抗生素，屬氨基糖苷類。體外抗菌作用研究表明：該品抗菌譜廣，對多種病原菌有較好抗菌作用，其中對大腸埃希桿菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌及葡萄菌屬等有較高的抗菌活性，對部分假單胞桿菌、不動桿菌屬等具有一定抗菌活性，對部分慶大黴素、小諾黴素和頭孢唑啉耐藥的金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和克雷伯氏肺炎桿菌，其體外MIC值仍在該品治療劑量的血藥濃度範圍內。常見致病菌MIC50值都小於等於1（Mg/L），對產生青黴素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐藥的葡萄球菌（MRSA）亦有一定抗菌活性。不僅抗菌譜廣而且抗菌活性強。該品的作用機制是抑制敏感菌正常的蛋白質合成。動物耳毒性試驗結果可見該品肌內注射的耳毒性比其他氨基糖苷類抗生素偏低。與奈替米星相似。該品為無色或幾乎無色的澄明液體。

依替米星

作用機制

1、抑制70S始動複合物的形成；

2、 選擇性與30S亞基上靶蛋白A位結合，造成A位扭曲，從而使mRNA上的密碼錯誤；

3、阻礙終止因子R與蛋白A位結合，造成菌體內蛋白耗竭；

4、細胞膜的蛋白合成也受到抑制，最終導致細菌死亡。

藥物毒性

耳、腎毒性與慶大黴素相仿。

藥代動力學

健康成人一次靜脈滴注0.1、0.15和0.2g硫酸依替米星後血清藥物濃度分別為11.30、14.6、19.79 mg/L。血消除半衰期（tl/2β）約為1.5小時，24小時內原型在尿中的排泄量約為80%左右。健康成人每日足量給藥1次，連續給藥7日，血中也無明顯的蓄積作用，該品與血清蛋白的結合率為25%左右。

依替米星

適應症

適用於對其敏感的大腸埃希桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、沙雷氏桿菌屬、枸櫞酸桿菌、腸桿菌屬、不動桿菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌和葡萄球菌等引起的各種感染。

臨床研究顯示該品對以下感染有較好的療效：

呼吸科：急性咽炎、急性化膿性扁桃體炎、急性支氣管炎、肺炎等；

骨科：手術前後的感染等

急診科：急性細菌感染等燒傷科：創面感染等

依替米星

泌尿外科：尿路感染、盆腔炎、淋病等

肝膽科：膽囊炎、手術期感染等

消化科：急性菌痢、急性腸炎、傷寒（包括沙門菌感染）、膽系感染、腹腔感染等

普外科：急性化膿性闌尾炎、傷口感染等

血液科：菌血症或者敗血症

腫瘤科：腫瘤化療後感染等

用法用量

靜脈滴注。成人推薦劑量：對於腎功能正常泌尿系統感染或全身性感染的患者，bid，0.1～ 0.15g/次，稀釋於100ml或250ml的氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，靜滴，滴注1h。一般療程5～10d，或200～300mg溶於5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液100ml或250ml中靜滴1h,qd。療程5～10d，病情嚴重或敗血症者可適當延長療程，必要時可與β-內醯胺類或其他抗生素聯合套用。對於腎功能不良者，原則上不用，必要時應調整劑量，並應監測血清中依替米星的濃度。

不良反應

該品系半合成氨基糖苷類抗生素，其不良反應為耳、腎的不良反應，發生率和嚴重程度與奈替米星相似。個別病例可見尿素氮(BUN）、肌酐（S-Cr）或丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、 門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、鹼性磷酸酶（ALP）等肝腎功能指標輕度升高，但停藥後即恢復正常。該品的耳毒性和前庭毒性主要發生於腎功能不全的患者、劑量過大或過量的患者，表現為眩暈、耳鳴等，個別患者電測聽力下降，程度均較輕。其他罕見的反應有噁心、皮疹、靜脈炎、心悸、胸悶及皮膚瘙癢等。

依替米星

禁忌

對該品及其他氨基糖苷類抗生素過敏者禁用。

特殊人群

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦使用該品前必須充分權衡利弊。哺乳期婦女在用藥期間需暫時停止哺乳。

依替米星

【兒童用藥】

該品屬氨基糖苷類抗生素，兒童慎用。

【老年患者用藥】

由於生理性腎功能的衰退，該品劑量與用藥間期需調整。

規格

小容量注射劑：1ml:50mg 2ml:100mg 4ml：0.2g

凍乾粉針劑：50 mg（5萬單位）/瓶 0.1g（10萬單位）/瓶 0.15g（15萬單位）/瓶 0.3g（30萬單位）/瓶

大容量注射劑：100ml：依替米星0.1g（10萬單位）與氯化鈉0.9g

250ml：依替米星0.15g（15萬單位）與氯化鈉2.25g

100ml：依替米星0.3g（30萬單位）與氯化鈉0.9g

100ml：依替米星0.15g（15萬單位）與氯化鈉0.9g

100ml：硫酸依替米星0.2g（20萬單位）（按依替米星計）與氯化鈉 0.9g

50ml：硫酸依替米星0.05g（5萬單位）（按依替米星計）與氯化鈉 0.45g

注意事項

1、對該品及其他氨基糖苷類抗生素過敏者禁用。

2、在用該品治療過程中仍應密切觀察腎功能和第八對顱神經功能的變化，尤其是已明確或懷疑有腎功能減退者、大面積燒傷者、老年患者或脫水患者。

3、該品應避免與其他具有潛在耳、腎臟毒性如多粘菌素、其他氨基糖苷類等抗生素、強利尿酸及呋塞米（速尿）等聯合使用，以免增加腎毒性和耳毒性。

依替米星

4、可能發生神經肌肉阻斷現象，因此對接受麻醉劑、琥珀膽鹼、筒箭毒鹼或大量輸入枸櫞酸抗凝劑的血液患者應特別注意，一旦出現神經肌肉阻滯現象應停用該品，靜脈內給予鈣鹽進行治療。

5、腎功能受損的患者，不宜使用該品。必要時應調整劑量，並應監測血清中硫酸依替米星的濃度，此外血清肌酐水平及肌酐消除率也是最適合觀察腎功能程度的指標。調整劑量時可採用下述兩個方案中的一種：

⑴改變給藥次數：調整劑量的一種方法是延長兩次常規給藥的間隔時間。由於血清肌酐水平與硫酸依替米星血消除半衰期（t1/2β）高度相關，因此，實驗室檢查可提供調整給藥間隔的指標。兩次給藥的間隔時間（小時）大致等於血清肌酐水平(mg/l00ml）乘以8；例如：一個體重60kg的患者，血清肌酐水平為3.Omg/l00ml，該患者使用硫酸依替米星的治療方案應為：每次劑量為2mg/kg×60kg即120mg，二次間隔時間按血清肌酐水平3.O(mg/100ml）×8計算，即24小時。

⑵改變治療劑量：在具有腎功能不全的嚴重全身感染者，可增加硫酸依替米星的給藥次數，但應減少治療劑量。對這類患者，應當測定血清硫酸依替米星濃度。推薦的方法是：在給於常規的首次劑量後，改為每8小時給藥方法是：把常規推薦的劑量除以血清肌酐水平；例如：一個體重60kg的患者，首次劑量120mg，血清肌酐濃度3.Omg/l00ml，該患者使用硫酸依替米星的治療方案為：一次劑量為（120÷3）即40mg，每8小時1次。如果已知肌酐清除率，則每間隔8小時所使用的維持劑量可以用以下計算公式：維持劑量=（患者的CCr÷正常的CCr）×常規的維持劑量CCr=肌酐清除率（ml/分/1.73m2）上述推薦的劑量計算方法僅用於血清硫酸依替米星水平不能監測時。由於在感染過程中，腎功能隨時可發生變化，因此硫酸依替米星的使用劑量也應隨時給予調整。

依替米星

6、在使用該品治療過程中應密切觀察腎功能和第八對顱神經功能的變化，並儘可能進行血藥濃度檢測，尤其是己明確或懷疑有腎功能減退或衰竭患者、大面積燒傷患者、新生兒、早產兒、嬰幼兒和老年患者、休克、心力衰竭、腹水、嚴重脫水患者及腎功能在短期內有較大波動者。7、該品屬氨基糖苷類抗生素，可能發生神經肌肉阻滯現象。因此對接受麻醉劑、琥珀膽鹼、筒箭毒鹼或大量輸入枸橡酸抗凝劑的血液患者應特別注意，一旦出現神經肌肉阻滯現象應停用該品，靜脈內給予鈣鹽進行治療。該品屬氨基糖苷類抗生素，兒童慎用。孕婦使用該品前必須充分權衡利弊。哺乳期婦女在用藥期間需暫時停止哺乳。由於生理性腎功能的衰退，該品劑量與用藥間期需調整。

相互作用

該品應當避免與其他具有潛在耳、腎毒性藥物如多粘菌素、其他氨基糖苷類等抗生素、強利尿酸及呋塞米（速尿）等聯合使用，以免增加腎毒性和耳毒性。

製劑按C₂₁H₄₃N₅O₇計⑴1ml:50mg（5萬單位）⑵2ml:0.1g（10萬單位）

注射藥劑

適應症

適用於對其敏感的大腸埃希桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、沙雷氏桿菌屬、枸橡酸桿菌、腸桿菌屬、不動桿菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌和葡萄球菌等引起的各種感染。臨床研究顯示該品對以下感染有較好的療效：呼吸道感染：如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、社區肺部感染等。腎臟和泌尿生殖系統感染：如急性腎孟腎炎、膀胱炎、慢性腎盂腎炎或慢性膀胱炎急性發作等。皮膚軟組織和其它感染：如皮膚及軟組織感染、外傷、創傷和手術產後的感染及其他敏感菌感染。

依替米星

用法用量

靜脈滴注。成人推薦劑量：對於腎功能正常泌尿系感染或全身性感染的患者，一日2次，一次0.l～0.15g（每12小時1次），稀釋於l00ml的氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注，滴注1小時。療程為5～10日。

依替米星

臨床分析

目的：觀察硫酸依替米星注射液（悉能）的臨床有效性及安全性。方法：採用開放臨床試驗方法治療53例細菌感染性疾病，依替米星100mg/次，每12h1次，靜脈滴注，療程5~10d，部分病人11~13d，性病病人均為3d。結果：臨床治癒率為66.04%，總有效率為88.68%，其中呼吸系統感染有效率為79.31%，泌尿道感染有效率為100%。細菌培養陽性率為79.24%，治療後細菌清除率為78.57%；不良反應發生率為3.77%。結論：硫酸依替米星是毒性較低、安全性好、療效較強的廣譜抗生素。

依替米星

硫酸依替米星（EtimicinSulfate商品名：悉能）是新型半合成氨基糖甙類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、且耳腎毒性低等特點。本文使用悉能治療細菌性感染53例，現總結如下。

材料方法

⒈1　病例資料　①共53例，其中51例分別來自呼吸、泌尿內科、燒傷科住院病人，2例來自性病門診病人；男30例，女23例，年齡15~70a，平均48.5a。②所有受試者經實驗室、細菌學及臨床確診為需要進行全身抗感染治療，各病例診斷均符合該病種的診斷標準，病情多屬輕中度感染者。③有嚴重肝、腎、造血系統疾病，各種神經系統疾病及妊娠、哺乳期婦女均不作觀察對象。④本次治療前48h內未使用過抗生素或曾用抗生素而確定無效者。

⒈2　給藥方法及劑量　藥品由廠家提供（無錫第一製藥廠，批號：971201），硫酸依替米星注射液100mg/2mL，有效期3年。用法：硫酸依替米星注射液100mg溶於100mL生理鹽水或5%葡萄糖鹽水中，靜脈滴注60min，每12h1次。療程一般為5~10d，病情嚴重或敗血症者可適當延長，部分病人療程11~13d，必要時合併β-內醯胺類或其他抗生聯合套用。2例性病患者療程均為3d。

⒈3　觀察指標　①臨床症狀、體徵治療前及治療後每天均進行觀察。②血尿常規、肝腎功能治療前及治療結束後24h各檢查1次。③細菌學檢查：治療前及治療結束後24h各檢查1次。④所有病例治療前後測定聽力。

⒈4　療效判斷標準　按衛生部頒發“抗菌藥物臨床研究指導原則”規定，採用痊癒、顯效、進步、無效四級評定標準，痊癒加顯效兩組合計為有效，據此計算有效率。細菌評價標準：分清除、未清除及替換三類，並對致病菌進行紙片法藥敏試驗。

結果

⒉1　臨床療效　根據療效標準，53例細菌性感染病人治療後治癒率為66.04%（35/53），總有效率為88.68%（47/53）。其中呼吸系統感染總有效率是79.31%（23/29）；泌尿道感染總效率為100%（13/13）；本組治療淋病患者2例，1月後隨訪無復發；其它系統感染的有效率為100%（11/11）。

依替米星

⒉2　細菌學評價　53例病人共分離到病菌16種共42株，細菌培養陽性率為79.24%（42/53）。經硫酸依替米星注射液（悉能）治療後致病菌清除33株，細菌清除率為78.57%。

⒉3　不良反應　53例病人中1例病人治療結束時出現輕度BUN升高，停藥後3d，複查恢復正常。1例病人出現皮疹，但不影響治療完成，療程結束後皮疹消失。不良反應發生率3.77%。所有病例療程中及治療結束後均未出現聽力下降。

討論

硫酸依替米星注射液是中國研製的Ⅰ類新型氨基糖甙類抗生素，體外抗菌試驗對大腸桿菌、克雷白桿菌、變型桿菌、腸桿菌屬、沙門氏菌屬及志賀氏菌屬等作用較強，對金黃色葡萄球和表皮葡萄球菌亦有較好作用。Ⅱ期臨床研究結果表明，依替米星對下呼吸道感染和泌尿道感染有較好治療效果，總有效率在85%以上，治癒率在70%以上，細菌清除率為84%以上，與奈替米星（Netimicin）療效相似。本試驗結果表明，依替米星注射液治療細菌性感染總有效率88.68%，治癒率66.04%，細菌清除率78.57%，呼吸系統的有效率是79.31%，泌尿道感染的有效率為100%，較文獻稍低，可能與本組病例患者病情較重有關。

氨基糖甙類抗生素的藥物不良反應主要是腎臟與前庭、耳渦毒性。文獻報導奈替米星是用於臨床的氨基糖甙類抗生素中較好的品種，它由於具有良好的體內和體外抗菌活性，耳與腎毒性也明顯低於同類產品而用於臨床。本組病例，治療後出現BUN升高1例，出現皮疹1例，療程結束後消失，不良反應率是3.77%，較文獻報導的9.9%低，也明顯低於奈替米星。

綜合上述，硫酸依替米星注射液（悉能）作為中國開發的國家級Ⅰ類新藥，臨床試驗表明此藥為氨基糖甙類抗生素中毒性較低、安全性好，療效強的新型抗生素，在臨床上有一定的套用價值。

安全分析

硫酸依替米星（etmicinsulfate）屬半合成的一種新的水溶性廣譜抗生素，是慶大黴素C1a的衍生物，其作用機理是抑制敏感菌的蛋白質合成，具有高效、安全、廣譜、交叉耐藥性較少等特點。前期的研究表明，對慶大黴素耐藥的菌株，依替米星對其依然敏感；對金葡菌及耐甲氧西林金葡菌有較好療效。隨著硫酸依替米星的日益廣泛使用，為促進它的合理使用，避免抗生素的濫用，對上市幾年後藥物的不良反應進行大樣本的調查和監測是非常必要的。本文對2003年11月~2004年5月住院患者使用硫酸依替米星注射劑有關的情況進行了調查，結果報導如下。

材料方法

⒈1病例選擇2003年11月~2004年5月，年齡為16~69歲住院患者。1.2藥物注射用硫酸依替米星，常州方圓製藥有限公司生產（商品名：創成），每瓶100mg/2ml，批號：20030904、20031107和20040101；療程：2~10d。

依替米星

⒈3分析方法對用藥患者的一般情況（年齡、性別)，用藥情況（使用藥物種類、劑量、用法、合併用藥）及不良反應進行調查，並對結果進行分析。

⒈4不良反應觀察氨基糖苷類的主要副作用是聽覺、前庭器官的選擇毒性以及腎毒性。若出現不良反應時，應考察發生的時間、嚴重程度及措施、結果；追蹤相關的實驗室檢查，包括血常規、尿常規、生化指標、電測聽力檢查等。不良反應與藥物關係的判斷分為：有關、可能有關、無法評價、可能無關、無關。有關與可能有關計為不良反應，並計算不良反應發生率。

結果

⒉1病例分布納入患者2822例，其中，男性1518例（538%），女性1304例（462%），平均年齡4648歲，最小年齡16歲，最大年齡69歲。使用單一抗生素1018例，聯合用藥1804例。

⒉2患者感染疾病急性呼吸道感染，肺炎，各種肺部疾患合併感染，急、慢性膽囊炎，膽結石，急性化膿性闌尾炎，急性胰腺炎，胃癌術後，肝癌術後，乳腺癌術後，急性腎盂腎炎，腸道感染等。平均每例患者患病205種，最多達7種。

依替米星

⒉3合併用藥與硫酸依替米星聯合使用的抗感染類藥物有β內醯胺類、硝基咪唑類、喹諾酮類、大環內酯類、三唑類抗真菌藥等，其中前十位的藥品。

⒉4不良反應的臨床表現結果見表2。由表2可見，硫酸依替米星注射液不良反應發生率為503%（142/2822），其中，聽力平衡異常16例，表1聯合使用的抗感染類藥物排名前十位藥品表2注射用硫酸依替米星不良反應評價不良反應類型主要表現為耳鳴5例，眩暈1例，頭暈10例；肝功能異常4例，發生率為0.14%（4/2822）；腎功能異常12例，藥物不良反應發生率為0.425%（12/2822）。7例為尿素氮升高，尿中紅細胞4例，管型尿1例；出現皮疹、皮膚搔癢的患者有6例，不良反應發生率為0216%（6/2822）；消化系統反應55例，不良反應發生率為194%，主要有噁心嘔吐、納差等。出現皮疹、皮膚搔癢及腎功能異常患者中，有5例患者依替米星用量超過每日300mg，提示不良反應可能與大劑量使用有關。

討論

⑴硫酸依替米星屬氨基糖苷類抗生素，通常的不良反應為耳毒性、腎毒性、神經肌肉接頭阻滯、過敏反應、肝毒性等。在以往的報導中，依替米星的安全性與同類藥物奈替米星相似，聽力平衡功能異常較奈替米星少，發生率分別為19%和39%。本研究結果聽力平衡異常發生率為0567%；腎功能異常發生率為0425%；肝功能異常發生率為014%。與其它研究相比，聽力平衡異常發生率較Ⅲ期臨床試驗結果（073%）低，腎功能異常和肝功能異常發生率較Ⅲ期臨床試驗結果高（021%、016%）。⑵本研究有以下局限性。首先，在病例研究中，有可能將表現為用藥後腹痛等的病例歸類為不良反應（可能是術後腹痛）。第二，儘管本研究在方案設計和結果分析中注意控制了可能的混雜因素，還是有一些混雜因素未能得到控制，如抗高血壓藥物可能是一個混雜因素，因為這些藥物可以用於預防

頭痛的發作。硝基咪唑類、喹諾酮類藥物也可以引起納差、噁心等。儘管在本結果分析中嚴格的將聯合使用這類藥物的影響排除，但這類因素仍可能是潛在因素。另外，醫護人員對藥品不良反應的重視程度也有直接影響，如有的對不良反應的描述不詳盡，有的對停藥或處理後的患者反應無進一步記錄等，使之無法評價。⑶在本研究中，抗生素的聯合用藥比例較高（主要為硝基咪唑類、青黴素類、頭孢菌素類和喹諾酮類），達535%（1509/2822），這與使用硫酸依替米星患者病種多有關。結果未出現顯著的不良反應，總不良反應發生率為503%，表明合理的聯合用藥，不僅可提高療效，也可以使用藥安全性得到保障。氨基糖苷類抗生素因其抗菌譜廣，抗革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌），抗革蘭陽性菌（包括耐甲氧西林金葡菌）的抗菌作用及與其它抗生素的協同作用，仍為治療各類感染必不可少的藥物，但由於該類藥物的耳毒性及腎毒性限制了該類藥物在臨床上的廣泛使用。雖然與同類藥物相比硫酸依替米星療效明顯，不良反應較少，但仍然具有氨基糖苷類的特有的不良反應。因此，合理使用顯得十分重要。

依替米星

生產企業

常州方圓製藥有限公司硫酸依替米星 原料藥

無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司 硫酸依替米星 原料藥 5kg/聽

硫酸依替米星注射液 創成 1ml:50mg 2ml:100mg 4ml：0.2g

注射用硫酸依替米星 創成 50 mg（5萬單位）/瓶 0.1g（10萬單位）/瓶

杭州愛大製藥有限公司注射用硫酸依替米星 愛大 0.1g 0.15g 0.3g 潘諾 50mg

海南愛科製藥有限公司硫酸依替米星氯化鈉注射液 愛益 100ml：依替米星0.15g與氯化鈉0.9g

無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司硫酸依替米星注射液 悉能 1ml:50mg 2ml:100mg 4ml：0.2g