《一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊》是珠海潤都製藥股份有限公司於2011年12月12日申請的專利，該專利的公布號為CN102416007A，授權公布日為2012年4月18日，發明人是陳新民、莫澤藝、周佳、張志剛、王博。
《一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊》涉及一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊，含有如下組分：（原輔料名稱，用量/克）鹽酸二甲雙胍，125-500；微晶纖維素，35-140；聚維酮K30，5-20；藥用滑石粉，23-92；聚丙烯酸乳膠液，170-680；檸檬酸三乙酯5-20。
2020年7月14日，《一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊》獲得第二十一屆中國專利獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊
- 申請人：珠海潤都製藥股份有限公司
- 申請日：2011年12月12日
- 申請號：2011104152758
- 公布號：CN102416007A
- 公布日：2012年4月18日
- 發明人：陳新民、莫澤藝、周佳、張志剛、王博
- 地址：廣東省珠海市金灣區三灶鎮機場北路6號
- Int. Cl.：A61K9/48(2006.01)I、A61K31/155(2006.01)I、A61K47/38(2006.01)I、A61P3/10(2006.01)I
- 代理機構：北京華科聯合專利事務所
- 代理人：王為
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
鹽酸二甲雙結構式為：
鹽酸二甲雙結構式
鹽酸二甲雙胍屬雙胍類降糖藥，不促進胰島素的分泌，其降血糖作用是促進組織無氧糖酵解，使肌肉等組織利用葡萄糖的作用加強，同時抑制肝糖原的異生，減少肝糖的產生，使血糖降低。普通鹽酸二甲雙胍口服製劑由於在胃酸中溶解後，對胃腸道有強烈刺激性，容易使患者出現噁心、嘔吐、厭食、口中有金屬味和口臭等不良反應，因此，該藥宜製成口服腸溶製劑避免在胃中釋放以降低不良反應率，提高患者服藥的順應性。
腸溶製劑：系指口服藥物在規定的酸性介質中不釋放或幾乎不釋放，而在要求的時間內，於pH6.8磷酸鹽緩衝液中大部分或全部釋放的腸溶製劑，並包括在規定的酸性介質與pH6.8磷酸鹽緩衝液中，不釋放或幾乎不釋放，而在要求的時間內，於pH7.5～8.0磷酸鹽緩衝液中大部分或全部釋放的結腸定位腸溶製劑。2011年之前上市的鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊製劑和腸溶片，分別是通過腸溶膠囊殼制和通過在素片外包腸溶衣達到腸溶效果。
《一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊》經過篩選最佳化工藝，製備出一種外形美觀、流動性好、易於分裝、生物利 用度高、在腸道中均勻釋放，作用平和，不良反應發生率低的鹽酸二甲雙胍腸溶微丸膠囊。與2011年已上市的普通鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊（腸溶膠囊殼）和腸溶片相比，該發明製備的鹽酸二甲雙胍腸溶微丸膠囊有以下較為明顯的優勢：1.安全性和有效性高，腸溶微丸膠囊為多元釋藥系統，一個劑量由分散的多個均勻腸溶微丸單元組成，即使個別衣膜破裂，也不影響藥效和用藥的安全性。而普通腸溶膠囊和腸溶片為單元釋藥，在病人使用過程中一旦膠囊殼脫殼破損或腸溶片衣膜破損，藥物會直接暴露在胃酸環境中或在未到達腸道部位提前釋放，引起病人不良反應。2.對胃腸道刺激小，腸溶微丸膠囊服藥後廣泛均勻的分布在胃腸道，由於劑量傾出分散化，藥物在胃腸道分布表面積大，因此，對胃腸道刺激小，生物利用度高。3.受胃排空影響小，腸溶微丸受胃排空時間在120～180分鐘變化，而腸溶片和普通腸溶膠囊在120～640分鐘變化，且普通腸溶膠囊不易通過胃部到達腸部，因此，腸溶微丸膠囊受生理因素影響小，其在臨床套用中的個體差異性小。
發明內容
專利目的
《一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊》目的在於提供一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊及其製備方法。
技術方案
《一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊》的鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊，由以下原輔料加工製成：
《一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊》的鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊是將鹽酸二甲雙胍製備成腸溶微丸，然後裝入膠囊製成的。
《一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊》的鹽酸二甲雙胍腸溶微丸，其製備過程中先製備成素丸，再製備成隔離層包衣微丸，最後製備成腸溶衣層包衣微丸。
《一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊》的鹽酸二甲雙胍素丸，處方如下： 鹽酸二甲雙胍125-500克、微晶纖維素35-140克。用適量純化水作為粘合劑製備。
《一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊》的鹽酸二甲雙胍隔離層包衣微丸，處方如下：
用適量95％藥用乙醇作為粘合劑製備。
《一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊》的鹽酸二甲雙胍腸溶衣層包衣微丸，處方如下：
用適量純化水作為粘合劑製備。
《一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊》還提供了鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊製備方法，步驟如下：
1、原輔料粉碎、過篩
鹽酸二甲雙胍於粉碎機上粉碎，過80目篩；微晶纖維素于振盪篩過80目篩。按處方稱量原、輔料。
2、濕法混合制粒
將稱量好的鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素按順序先後投入濕法制粒機內，低速混合300秒，後加入處方（1）用量的純化水，在90秒內加完，繼續攪拌30秒，同時開動低速切刀，使成濕粒，出料。
3、擠出、滾圓、乾燥、過篩
將濕粒投入旋轉顆粒機內，選擇孔徑為0.8-1.0毫米的篩網，擠出長度、粗度較均勻的條狀物。條狀物於離心造丸機中造丸（滾圓時如發現濕粒斷面滾圓效果不好，可加入適量純水潤濕）。將鹽酸二甲雙胍濕丸流化乾燥，參數設定為：風機頻率30～45赫茲，進風溫度60℃，物料溫度40℃，乾燥至水分≤3.0％。乾燥後的含藥微丸過16目和24目篩，收集16到24目之間的微丸，稱重。
4、隔離層包衣（隔離層增重率：4～8％）
處方量的95％藥用乙醇投入配液罐，調節攪拌槳轉速，使成漩渦並避免捲入過多氣體為宜，稱取處方量的聚維酮K30，緩慢均勻撒入上述溶液中，溶液澄清後加入處方量的藥用滑石粉，繼續攪拌15分鐘，將混懸液過80目篩，製成隔離層包衣液。設定流化床參數為：風機頻率30～40赫茲，物料溫度25～30℃，霧化氣壓0.18-0.22兆帕，噴液頻率40～90轉/分鐘，將鹽酸二甲雙胍含藥微丸投入流化床內進行包衣。包衣液噴完後，設定物料溫度40℃，繼續乾燥15-30分鐘，乾燥至水分低於3.0％，稱重。乾燥後的鹽酸二甲雙胍隔離層微丸過16目和24目篩，收集16目到24目之間的微丸，稱重。
5、腸溶衣層包衣（腸衣層增重率：30～40％）
將處方量的藥用滑石粉加入純水中，同時中速攪拌15分鐘，至呈均勻無結塊的混懸狀態；將混懸液緩緩加入聚丙烯酸樹酯乳膠液中，同時中速攪拌10分鐘，至呈均勻混懸狀態；將檸檬酸三乙酯加入至上述混懸溶液中，中速攪拌10分鐘，至呈均勻混懸狀態；將混懸液過80目篩，製得腸溶衣層包衣液。設定流化床參數：風機頻率35～45赫茲，物料溫度35℃，霧化氣壓0.18-0.22兆帕，噴液頻率35～80赫茲，將鹽酸二甲雙胍隔離層 微丸投入流化床內包衣，至包衣液噴完。設定物料溫度40℃繼續乾燥20～30分鐘，乾燥至水分低於3.0％，稱重。QA取樣檢測。將乾燥後的鹽酸二甲雙胍腸溶包衣層微丸過14和20目篩，收集14到20目之間的微丸，稱重。
6、膠囊填充
根據微丸檢測結果計算裝量，填充於0號膠囊。
7、包裝、入庫
鋁塑包裝、外包裝、成品入庫。
其中包衣所用輔料投料量需根據上一工序生產的中間產品數量按處方比例折算。
《一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊》的鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊其處方是經過篩選獲得的，篩選過程如下：
1）載藥素丸製備處方工藝篩選及結果（見表1，表2）：
表1.載藥素丸製備處方工藝篩選篩選
表1.載藥素丸製備處方工藝篩選篩選
表2不同處方素丸質量
表2不同處方素丸質量
由表2知，處方1素丸質量較好，但對於設備的相關參數要求太高，和車間設備參數不匹配，只適合實驗室製備，不宜作為最終製備處方。處方4和處方5所製備素丸均合格，處方5成本低耗能少。因此，選用處方5作為素丸製備處方。
2）腸溶衣增重篩選
表3不同包衣增重處方篩選
表3不同包衣增重處方篩選
所得包衣產品釋放結果如下，見表4
所得包衣產品釋放結果如下，見表4
由表4知，腸溶層增重20～30％，樣品的釋放度均符合要求，增重30％時釋放效果最優。
3）隔離層增重篩選
表5不同隔離層包衣增重
表5不同隔離層包衣增重
對上藥素丸進行隔離層包衣，再分別包增重30％的腸溶衣膜，其釋放量與穩定性見表6。
4）穩定性考察
將上述不同隔離層增重、未包隔離層批樣品、市售鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊（腸溶膠囊殼）和腸溶片放置在溫度為30℃相對濕度為65％條件下，分別在0、3、6個月取樣，考察不同樣品的穩定性結果見下表6：
表6不同樣品穩定性考察
表6不同樣品穩定性考察
由上表6知，包有隔離層樣品穩定性較未包隔離層樣品好，其中以隔離層增重8％腸溶 微丸最穩定，3個月的有關物質和6個月的有關物質基本一致。包隔離層腸溶微丸比市售腸溶膠囊與腸溶片穩定性好，且在酸中釋放度較小，對胃腸道刺激較小。
根據確定的處方，該生產公司在車間連續生產三批批量為16萬粒的成品，樣品製備結果見表7：
表7車間生產樣品的質量檢測結果
表7車間生產樣品的質量檢測結果
由表6知，車間生產三批樣品質量合格，與小試研究檢測結果非常相近，因此，《一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊》製備工藝適合工業化生產。
技術領域
《一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊》涉及一種藥物製劑的製備，特別涉及一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊及其製備。
權利要求
1.一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊，含有如下組分：
2.根據權利要求1的鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊，是將鹽酸二甲雙胍製備成腸溶微丸，然後裝入膠囊製成的。
3.根據權利要求2的鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊，其中所述鹽酸二甲雙胍腸溶微丸，其製備過程中先製備成素丸，再製備成隔離層包衣微丸，最後製備成腸溶衣層包衣微丸。
4.根據權利要求3的鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊，其所述素丸處方如下：鹽酸二甲雙胍125-500克、微晶纖維素35-140克。用適量純化水作為粘合劑製備。
5.根據權利要求3的鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊，其中所述素丸隔離層包衣處方如下：
用適量95％乙醇作為粘合劑製備。
6.根據權利要求3的鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊，其中所述微丸腸溶層包衣處方如下：
用適量純化水作為粘合劑製備。
7.根據權利要求1的二甲雙胍腸溶膠囊的製備方法，其特徵在於，步驟如下：
1）原輔料粉碎、過篩
鹽酸二甲雙胍於粉碎機上粉碎，過80目篩；微晶纖維素于振盪篩過80目篩；按處方稱量原、輔料；
2）濕法混合制粒
將稱量好的鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素按順序先後投入濕法制粒機內，低速混合300秒，後加入處方（1）用量的純化水，在90秒內加完，繼續攪拌30秒，同時開動低速切刀，使成濕粒，出料；
3）擠出、滾圓、乾燥、過篩
將濕粒投入旋轉顆粒機內，選擇孔徑為0.8-1.0毫米的篩網，擠出長度、粗度較均勻的條狀物；條狀物於離心造丸機中造丸；將鹽酸二甲雙胍濕丸流化乾燥，參數設定為：風機頻率30～45赫茲，進風溫度60℃，物料溫度40℃，乾燥至水分≤3.0％；乾燥後的含藥微丸過16目和24目篩，收集16到24目之間的微丸，稱重；
4）隔離層包衣
處方量的95％藥用乙醇投入配液罐，調節攪拌槳轉速，使成漩渦並避免捲入過多氣體為宜，稱取處方量的聚維酮K30，緩慢均勻撒入上述溶液中，溶液澄清後加入處方量的藥用滑石粉，繼續攪拌15分鐘，將混懸液過80目篩，製成隔離層包衣液；設定流化床參數為：風機頻率30～40赫茲，物料溫度25～30℃，霧化氣壓0.18-0.22兆帕，噴液頻率40～90轉/分鐘，將鹽酸二甲雙胍含藥微丸投入流化床內進行包衣；包衣液噴完後，設定物料溫度40℃，繼續乾燥15-30分鐘，乾燥至水分低於3.0％，稱重；乾燥後的鹽酸二甲雙胍隔離層微丸過16目和24目篩，收集16目到24目之間的微丸，稱重；
5）腸溶衣層包衣
將處方量的藥用滑石粉加入純水中，同時中速攪拌15分鐘，至呈均勻無結塊的混懸狀態；將混懸液緩緩加入聚丙烯酸樹酯乳膠液中，同時中速攪拌10分鐘，至呈均勻混懸狀態；將檸檬酸三乙酯加入至上述混懸溶液中，中速攪拌10分鐘，至呈均勻混懸狀態；將混懸液過80目篩，製得腸溶衣層包衣液；設定流化床參數：風機頻率35～45赫茲，物料溫度35℃，霧化氣壓0.18-0.22兆帕，噴液頻率35～80赫茲，將鹽酸二甲雙胍隔離層微丸投入流化床內包衣，至包衣液噴完；設定物料溫度40℃繼續乾燥20～30分鐘，乾燥至水分低於3.0％，稱重；QA取樣檢測；將乾燥後的鹽酸二甲雙胍腸溶包衣層微丸過14和20目篩，收集14到20目之間的微丸，稱重；
6）膠囊填充
根據微丸檢測結果計算裝量，填充於膠囊。
8.根據權利要求7的製備方法，其特徵在於，其中包衣時所用輔料投料量，需根據上一工序生產的中間產品數量按處方比例折算。
9.根據權利要求1的二甲雙胍腸溶膠囊，其特徵在於，鹽酸二甲雙胍125-500克、微晶纖維素35-140克。用適量純化水作為粘合劑製備；
其中所述隔離層包衣微丸處方如下：
用適量95％乙醇作為粘合劑製備；
其中所述腸溶衣層包衣微丸處方如下：
用適量純化水作為粘合劑製備。
10.根據權利要求1的二甲雙胍腸溶膠囊，其特徵在於，
其中所述素丸處方如下：
其中所述隔離層包衣微丸處方如下：
其中所述腸溶衣層包衣微丸處方如下：
製備方法如下：
1）原輔料粉碎、過篩
鹽酸二甲雙胍於粉碎機上粉碎，過80目篩；微晶纖維素于振盪篩過80目篩；按處方稱量原、輔料；
2）濕法混合制粒
將稱量好的鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素按順序先後投入濕法制粒機內，低速混合300秒，後加入處方（1）用量的純化水，在90秒內加完，繼續攪拌30秒，同時開動低速切刀，使成濕粒，出料；
3）擠出、滾圓、乾燥、過篩
將濕粒投入旋轉顆粒機內，選擇孔徑為0.8-1.0毫米的篩網，擠出長度、粗度較均勻的條狀物；條狀物於離心造丸機中造丸；將鹽酸二甲雙胍濕丸流化乾燥，參數設定為：風機頻率30～45赫茲，進風溫度60℃，物料溫度40℃，乾燥至水分≤3.0％；乾燥後的含藥微丸過16目和24目篩，收集16到24目之間的微丸，稱重；
4）隔離層包衣
處方量的95％藥用乙醇投入配液罐，調節攪拌槳轉速，使成漩渦並避免捲入過多氣體為宜，稱取處方量的聚維酮K30，緩慢均勻撒入上述溶液中，溶液澄清後加入處方量的藥用滑石粉，繼續攪拌15分鐘，將混懸液過80目篩，製成隔離層包衣液；設定流化床參數為：風機頻率30～40赫茲，物料溫度25～30℃，霧化氣壓0.18-0.22兆帕，噴液頻率40～90轉/分鐘，將鹽酸二甲雙胍含藥微丸投入流化床內進行包衣；包衣液噴完後，設定物料溫度40℃，繼續乾燥15-30分鐘，乾燥至水分低於3.0％，稱重；乾燥後的鹽酸二甲雙胍隔離層微丸過16目和24目篩，收集16目到24目之間的微丸，稱重；
5）腸溶衣層包衣
將處方量的藥用滑石粉加入純水中，同時中速攪拌15分鐘，至呈均勻無結塊的混懸狀態；將混懸液緩緩加入聚丙烯酸樹酯乳膠液中，同時中速攪拌10分鐘，至呈均勻混懸狀態；將檸檬酸三乙酯加入至上述混懸溶液中，中速攪拌10分鐘，至呈均勻混懸狀態；將混懸液過80目篩，製得腸溶衣層包衣液；設定流化床參數：風機頻率35～45赫茲，物料溫度35℃，霧化氣壓0.18-0.22兆帕，噴液頻率35～80赫茲，將鹽酸二甲雙胍隔離層微丸投入流化床內包衣，至包衣液噴完；設定物料溫度40℃繼續乾燥20～30分鐘，乾燥至水分低於3.0％，稱重；QA取樣檢測；將乾燥後的鹽酸二甲雙胍腸溶包衣層微丸過14和20目篩，收集14到20目之間的微丸，稱重；
6）膠囊填充
根據微丸檢測結果計算裝量，填充於膠囊。
實施方式
實施例1、二甲雙胍腸溶膠囊
鹽酸二甲雙胍素丸處方：鹽酸二甲雙胍25克、微晶纖維素35克。用適量純化水作為粘合劑製備。
鹽酸二甲雙胍隔離層包衣微丸處方：
鹽酸二甲雙胍隔離層包衣微丸處方
用適量95％藥用乙醇作為粘合劑製備
鹽酸二甲雙胍腸溶衣層包衣微丸處方：
鹽酸二甲雙胍腸溶衣層包衣微丸處方
用適量純化水作為粘合劑製備。
《一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊》的鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊製備方法如下：
1、原輔料粉碎、過篩
鹽酸二甲雙胍於粉碎機上粉碎，過80目篩；微晶纖維素于振盪篩過80目篩。按處方稱量原、輔料。
2、濕法混合制粒
將稱量好的鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素按順序先後投入濕法制粒機內，低速混合300秒，後加入處方（1）用量的純化水，在90秒內加完，繼續攪拌30秒，同時開動低速切刀，使成濕粒，出料。
3、擠出、滾圓、乾燥、過篩
將濕粒投入旋轉顆粒機內，選擇孔徑為0.8-1.0毫米的篩網，擠出長度、粗度較均勻的條狀物。條狀物於離心造丸機中造丸（滾圓時如發現濕粒斷面滾圓效果不好，可加入 適量純水潤濕）。將鹽酸二甲雙胍濕丸流化乾燥，參數設定為：風機頻率30～45赫茲，進風溫度60℃，物料溫度40℃，乾燥至水分≤3.0％。乾燥後的含藥微丸過16目和24目篩，收集16到24目之間的微丸，稱重。
4、隔離層包衣（隔離層增重率：4～8％）
處方量的95％藥用乙醇投入配液罐，調節攪拌槳轉速，使成漩渦並避免捲入過多氣體為宜，稱取處方量的聚維酮K30，緩慢均勻撒入上述溶液中，溶液澄清後加入處方量的藥用滑石粉，繼續攪拌15分鐘，將混懸液過80目篩，製成隔離層包衣液。設定流化床參數為：風機頻率30～40赫茲，物料溫度25～30℃，霧化氣壓0.18-0.22兆帕，噴液頻率40～90轉/分鐘，將鹽酸二甲雙胍含藥微丸投入流化床內進行包衣。包衣液噴完後，設定物料溫度40℃，繼續乾燥15-30分鐘，乾燥至水分低於3.0％，稱重。乾燥後的鹽酸二甲雙胍隔離層微丸過16目和24目篩，收集16目到24目之間的微丸，稱重。
5、腸溶衣層包衣（腸衣層增重率：30～40％）
將處方量的藥用滑石粉加入純水中，同時中速攪拌15分鐘，至呈均勻無結塊的混懸狀態；將混懸液緩緩加入聚丙烯酸樹酯乳膠液中，同時中速攪拌10分鐘，至呈均勻混懸狀態；將檸檬酸三乙酯加入至上述混懸溶液中，中速攪拌10分鐘，至呈均勻混懸狀態；將混懸液過80目篩，製得腸溶衣層包衣液。設定流化床參數：風機頻率35～45赫茲，物料溫度35℃，霧化氣壓0.18-0.22兆帕，噴液頻率35～80赫茲，將鹽酸二甲雙胍隔離層微丸投入流化床內包衣，至包衣液噴完。設定物料溫度40℃繼續乾燥20～30分鐘，乾燥至水分低於3.0％，稱重。QA取樣檢測。將乾燥後的鹽酸二甲雙胍腸溶包衣層微丸過14和20目篩，收集14到20目之間的微丸，稱重。
6、膠囊填充
根據微丸檢測結果計算裝量，填充於0號膠囊。
7、包裝、入庫
鋁塑包裝、外包裝、成品入庫。
實施例2、二甲雙胍腸溶膠囊
二甲雙胍腸溶膠囊
製備方法同實施例1
實施例3、二甲雙胍腸溶膠囊
二甲雙胍腸溶膠囊
製備方法同實施例1。
榮譽表彰
2020年7月14日，《一種鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊》獲得第二十一屆中國專利獎優秀獎。
