EB病毒中樞感染

病因病機

EB病毒是皰疹病毒科γ皰疹病毒亞科的成員。與其他皰疹病毒一樣， EBV由162個顆粒組成的核衣売包繞一根雙股螺旋DNA核心組成。核衣売被一層含有多種蛋白的體被包繞，外面又圍繞一層綴以病毒糖蛋白脊的外脂質膜。電鏡下可見單個病毒顆粒，直徑180～200nm。EBV基因組是一個172kb的線形雙股螺旋DNA分子，序列已基本清楚，其中G+C含量約占60%。

EBV通過感染喉上皮細胞進入機體，然後感染B淋巴細胞，這些被感染的淋巴細胞把病毒播散到全身，包括淋巴結、扁桃體、脾臟、肝臟以及其他組織。疾病的潛伏期，即從感染開始到發展為有症狀的傳染性單核細胞增多症的時間為30～50d。在疾病的最初幾周中，外周淋巴細胞增多，以T細胞和NK細胞增多最明顯，其中很多細胞釋放抑制因子或細胞毒作用，在外周血塗片上可表現為“不典型淋巴細胞”。傳染性單核細胞增多症的很多臨床特徵是EBV感染後細胞免疫反應的結果，而不是由於病毒的直接細胞毒作用。B細胞在數量上也增加，並且在疾病的第1周內約有20%的B細胞可表達EBV核抗原。

EBV可能是通過感染的淋巴細胞流動而進入神經系統的。在有EBV神經系統併發症患者的腦脊液中很少能培養出EBV，但套用PCR可在腦脊液或神經組織中檢測到EBV DNA，說明病毒可直接進入CNS。雖然培養EBV和利用PCR檢測病毒DNA支持這些患者的腦脊液中有EBV，但這些技術並不能說明病毒是否可在CNS中複製。當腦脊液與血清EBV抗體滴度的比例大於腦脊液與血清γ球蛋白濃度的比例時，說明鞘內產生子EBV特異性抗體。多項研究表明腦脊液中可產生EBV抗體，提示在CNS中可能存在活動性病毒複製。

活檢和屍檢都提示在神經系統併發症的病理變化中，免疫機制比病毒複製更加重要。在軟腦膜、腦實質、神經根和周圍神經中都能發現血管周圍淋巴細胞浸潤，其中可見不典型淋巴細胞，另外還有腦實質水腫、小膠質細胞增生，有時可見神經原染色質溶解和炎性脫髄鞘病變。有人報導在1例EBV相關性小腦共濟失調患者的血清中，發現有抗神經原抗體，這也支持了CNS疾病的免疫介導機制。

這些研究說明EBV與單純皰疹病毒（HSV）引起的神經系統疾病的病理變化不同。免疫組化顯示HSV腦炎患者的腦組織中有病毒抗原存在，而對EBV腦炎患者的腦組織標本進行免疫組化標記，在電鏡下觀察並對病毒DNA進行Southern斑點雜交，沒有顯示EBV蛋白、病毒顆粒與核酸。而且與HSV不同，EBV不能在體外的神經細胞中複製。因此，與HSV感染不同，自身免疫機制可能在EBV的CNS疾病中起重要作用。這些差別對治療有重要指導意義。

診斷要點

人體對EBV感染的免疫反應包括產生病毒特異性和非特異性的抗體。EBV的急性感染可出現B細胞多克隆的激活和血清免疫球蛋白水平的提高。在青少年和成人中，約有90%的傳染性單核細胞增多症患者產生嗜異性抗體。這些絕大多數都是IgM抗體，可以凝集羊或馬的紅細胞。因為存在於正常人血清中的羅斯曼（Forssman）抗體可凝集非人類紅細胞，所以可能出現假陽性。這些非特異性Forssman抗體能通過豚鼠腎細胞吸收後得以消除。在臨床表現與傳染性單核細胞增多症相符的患者中，1∶40或更高的滴度被認為可以診斷急性EBV感染，滴度的高低與疾病的嚴重性並無相關。嗜異性試驗的假陰性情況在5歲以下的兒童中更為常見。

檢測對EBV直接起反應的特異性抗體比嗜異性試驗更有診斷意義。VCA的抗體在感染後首先出現，其中IgM抗體早期升高並持續4～8周，約10%的傳染性單核細胞增多症患者沒有VCA的IgM抗體。VCA的IgG抗體在IgM抗體出現之後不久出現，在數周內達到高峰，並且終生存在。患者表現為傳染性單核細胞增多症時，IGG抗體接近其高峰水平，因此滴度升高現象可能被忽略。在傳染性單核細胞增多症起病後幾周到幾個月中，不足70%的患者對EBV彌散成分EA產生抗體，抗EA-D抗體通常持續3～6個月，在鼻咽癌的患者中常有升高。對EBV限制性給分的抗體只在少數傳染性單核細胞增多症患者中出現。抗EA-R抗體在症狀出現後幾周到幾個月中可以測到，能持續幾個月到幾年。抗EA-R抗體在EBV相關的Burkitt淋巴瘤患者中常升高。嚴重慢性活動性EBV感染或移植後淋巴增殖性疾病的患者，VCA IgG、EA-D、EA-R抗體的滴度常明顯升高。EBV核抗原（EB-NA）的抗體在傳染性單核細胞增多症症狀出現後起3～4周后可測到，並持續終生，抗EBNA陽性提示最近感染EBV。慢性活動性EBV感染者、T淋巴細胞功能異常者和X連鎖的淋巴組織增殖性疾病患者常不能產生抗EBNA抗體或滴度很低，這可能反映了對EBV感染的無效細胞免疫。

目前已經從腦脊液中培養到EBV，並用PCR的方法檢測到EBV DNA，但尚處於實驗研究階段。診斷EBV相關的神經系統綜合徵需要依靠臨床表現和EBV感染的血清學檢查。腦脊液檢查顯示淋巴細胞增多及蛋白升高，在EBV腦炎尤其明顯，若存在不典型淋巴細胞更有診斷價值。吉蘭-巴雷（Guillain-Barré）綜合徵患者典型的腦脊液變化為蛋白升高，但沒有淋巴細胞的增多。CT可以顯示病毒性腦炎或急性播散性腦脊髓炎的典型低衰減變化，非增強的腦部病變可能提示進行性疾病中的占位或水腫性病變。MRI更加敏感，即使CT正常時，MRI仍可能顯示病變，尤其在T2加權像中。EEG顯示腦炎患者一般為慢波偶爾有突然電活動。

臨床表現

原始性EBV感染產生一系列臨床表現，包括無症狀的血清抗體陽性，傳染性單核細胞增多症，少數患者可發展為致命性疾病。典型的傳染性單核細胞增多症是一種以發熱、咽炎、淋巴結腫大、單核細胞增多以及出現不典型淋巴細胞為特點的急性病。其症狀包括咽痛、頭痛，約50%患者出現全身不適、肌痛、厭食、噁心，10%～20%的患者可有腹部不適。

體檢可發現大多數患者有淋巴結腫大、咽炎、脾腫大，約10%的患者有肝臟腫大、黃疸、齶黏膜疹及皮疹。頸後淋巴結腫大是最常見的，但任何淋巴結都可被累及。傳染性單核細胞增多症患者可出現多種皮疹，套用氨苄西林治療的患者幾乎都會出現瘙癢性斑丘疹。其他病原的急性感染，包括巨細胞病毒、弓形體、HIV-1及肝炎病毒，都能出現傳染性單核細胞增多症的症狀，少數情況下也可產生嗜異性抗體。

傳染性單核細胞增多症主要的併發症有脾破裂、自身免疫性溶血性貧血、血小板減少、肝炎、心肌病、扁桃體腫大阻塞氣道以及神經系統病變。神經系統併發症是導致傳染性單核細胞增多症死亡的首要因素，其次是繼發感染和脾破裂。傳染性單核細胞增多症的病死率小於0.03%。

少數感染EBV的患者發展為慢性活動性感染，延續數月並出現持續的淋巴結腫大、肝脾腫大，以及肺部、眼部和神經系統的淋巴細胞受累。X連鎖遺傳的淋巴增殖性疾病患者，感染EBV後會導致以器官的淋巴樣浸潤、淋巴瘤和機會感染為特點的致命性疾病。免疫缺陷患者可出現EBV淋巴瘤。AIDS患者和器官移植受者出現平滑肌腫瘤可能與EBV感染力有關。

傳染性單核細胞增多症對神經系統有普遍影響。約50%的患者有頭痛，且常有非腦膜炎的頸強直，約25%的患者腦脊液白細胞>5×10/L，這些患者大多沒有腦膜炎症狀。腦電圖（EEG）常呈瀰漫性慢波，但臨床上並無CNS疾病的表現。

急性傳染性單核細胞增多症的神經系統併發症較少見，對4 300例傳染性單核細胞增多症進行調查，只有不足0.5%的患者出現神經系統併發症，但神經系統併發症是重要的死因之一。在傳染性單核細胞增多症住院患者中，神經系統併發症發病率可達5.5%～7.3%。CNS的症狀可以發生在傳染性單核細胞增多症的病程之中或病程前後順無症狀的急性EBV感染後也可出現神經系統症狀。由於很多其他病原感染也能引起與傳染性單核細胞增多症相似的神經系統症狀，所以應注意鑑別。20世紀70年代後，隨著特異性EBV血清學試驗的套用，報導的病例數明顯增多，但據Grose等人報導，在14例存在與原發EBV感染有關的神經系統症狀的患者中，只有1例出現傳染性單核細胞增多症。

1、無菌性腦膜炎：無菌性腦膜炎是初發EBV感染後最常見的神經系統併發症。患者可有頭痛、全身不適、頸強直和畏光。腦脊液檢查顯示淋巴細胞輕到中度增多，偶有不典型淋巴細胞，蛋白可正常或輕度升高，糖含量一般正常，腦脊液壓力正常或輕度升高，某些患者可顯著升高，反覆腰穿可使症狀緩解。EBV相關的無菌性腦膜炎預後較好，且恢復後常沒有後遺症。Graman報導了1例急性傳染性單核細胞增多症伴有無菌性腦膜炎的19歲男子，在恢復後的1年中多次反覆發作，被診為患有EBV相關的Mollaret腦膜炎，但是這種關係還有待證實。?

2、腦炎：急性EBV感染相關的腦炎患者可出現癲癎發作、昏迷、人格改變、知覺異常、小腦共濟失調和局灶性的腦幹及大腦病變。這些併發症常在傳染性單核細胞增多症臨床起病後1～3周內發生，但也可出現在病程之前或病程中。或者有可能是急性EBV感染有惟一症狀，發展為腦炎的患者在數天內常有發熱和頭痛。大多數患者為年輕人和大齡兒童。

癲癎、昏迷以及其他彌散性腦部病變的表現可以不出現局部神經系統症狀。患者可先出現癲癎而後才被血清學試驗證實有近期EBV感染。彌散性腦部病變患者的EEG一般為慢波偶爾伴有尖峰活動，可能提示癲癎患者的周期性放電。

EBV相關性腦炎的局部體徵包括局灶性癲癎、輕度偏癱和單側Babinski征陽性，這些表現也可出現於HSV腦炎中，且很多其他疾病也可出現類似表現，包括其他病毒感染（如聖路易斯腦炎，流感A），以及細菌性膿腫、結核、隱球菌病、血管性疾病、中毒性腦病和腎上腺性腦白質營養不良。?

EBV腦炎可累及腦的任何區域其中小腦最易受累，患者大多以步態異常起病，嚴重者可因急性小腦腫脹導致扁桃體疝而死亡。EBV感染引起的腦炎是兒童和青年急性偏癱的原因之一。部分有精神病和人格改變的患者曾有典型的傳染性單核細胞增多症的病史。EBV腦炎的兒童患者可有視物變形，對人體形象、大小和空間關係的知覺異常，有時出現齒輪樣強直、手足徐動症和小舞蹈症，提示有錐體外系損害。急性精神病和暫時遺忘可以是EBV感染惟一的神經系統表現。EBV的特殊併發症包括急性導水管阻塞和抗利尿激素分泌異常綜合徵，有些EBV感染者可出現Reye綜合徵，表現為伴有急性肝脂肪變性的腦膜炎。在少數情況下，急性EBV感染可出現復發性或慢性腦炎。

治療方法

對急性EBV感染引起的神經系統併發症，一般給予支持治療，包括抗癲癎藥物和機械通氣，應慎用補液以避免腦水腫。有顱內壓增高者可給予腎上腺糖皮質激素，對沒有傳染性單核細胞增多症患者給予激素可縮短發熱與咽痛時間，但不能不減輕淋巴結和脾臟腫大，沒有顱內高壓的神經系統併發症患者，如腦脊髓炎、小腦共濟失調、橫斷性脊髓炎或周圍神經質病等，套用激素有一定作用。但在傳染性單核細胞增多症患者，套用激素可能誘發新的神經系統症狀，而且可使急性感染性多神經根炎預後更差，因此激素僅適用於某些特定患者。

阿昔洛韋在體外可抑制EBV的複製，但臨床研究顯示阿昔洛韋對急性傳染性單核細胞增多症無明顯療效。對免疫抑制者所患的CNS併發症，聯合套用阿昔洛韋和激素對減少病毒複製可能有一定作用。

疾病預後

急性EBV感染所致的神經系統併發症，大多可在數周到數月完全康復，少數會遺留後遺症，如失語、足下垂、翼狀肩和偏盲等。腦炎或急性感染性多神經根炎所引起的呼吸停止是常見死因，有時死於繼發感染。