阿達帕林

阿達帕林（Adapalene），別名達芙文凝膠，是一種白色或類白色粉末的化學品。化學名稱6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，分子式為C₂₈H₂₈O₃，分子量為412.52000，不溶於水或乙醇，略溶於四氫呋喃。阿達帕林為皮膚科用藥，臨床上適用於以粉刺、丘疹和膿皰為主要表現的尋常型痤瘡的皮膚治療。亦可用於治療面部、胸和背部的痤瘡。

基本介紹

• 中文名：阿達帕林
• 外文名：Adapalene
• CAS號：106685-40-9
• 分子式：C28H28O3
• 分子量：412.52000

基本信息

中文名稱：阿達帕林

英文名稱：adapalene

英文別名：6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoic Acid; Adapaleno; Adaferin; Adapalene; Differine;

CAS號：106685-40-9

分子式：C₂₈H₂₈O₃

化學結構：

分子量：412.52000

精確質量：412.20400

PSA：46.53000

LogP：6.68140

物化性質

外觀與性狀：白色至灰白色結晶粉末

密度：1.233 g/cm³

熔點：319-322ºC

沸點：606.3ºC at 760 mmHg

閃點：205.9ºC

折射率：1.654

儲存條件：Store in original container in a cool dark place.

蒸汽壓：1.49E-15mmHg at 25°C

藥品相關信息

分類

化藥及生物製品 >> 皮膚科用藥 >> 抗角化藥

藥品英文名

Adapalene

藥品別名

達芙文、Differin Gel

藥物劑型

凝膠劑：0.1%。

藥理作用

阿達帕林主要與RARβ、RARγ結合，與RARα的結合力很弱。在體外能抑制角質形成細胞的谷氨醯胺轉化酶，對角化過程有抑制作用，並能調控細胞分化。動物實驗發現阿達帕林有粉刺溶解作用，也有局部抗炎作用，其抗炎活性可能與其干擾多形核白細胞的功能和干擾花生四烯酸的代謝有關。

藥動學

阿達帕林的化學及光化學性質穩定，經皮穿透時無降解反應。大鼠體內試驗表明，阿達帕林表皮濃度為5×10＾mol/L，真皮則低10倍。本品親脂性強，多集中於毛囊，易溶於皮脂。人經皮滲透少，治療時血中不能測出。

適應證

輕、中度尋常性痤瘡。

禁忌證

1.對本藥過敏。2.大面積嚴重痤瘡。3.孕婦。4.哺乳婦女。

注意事項

1.藥物對兒童的影響：12歲以下兒童套用本藥的安全性和療效(尚不明確)。2.藥物對妊娠的影響：美國食品和藥品管理局(FDA)劃分本藥妊娠危險性級別為C。3.藥物對哺乳的影響：尚不清楚本藥是否經乳汁分泌，建議哺乳婦女勿將本藥塗於胸部。4.動物實驗顯示用藥同時暴露於紫外線或陽光下，致癌的危險性會增大。建議患者用藥時應避免或儘量減少暴露於日光及人造紫外線輻射源下。5.本藥僅供外用，用藥時須注意避免與眼、口腔、鼻等黏膜接觸，如不慎接觸應立即用溫水洗淨。6.本藥不套用於皮膚破損處(割傷、摩擦傷等)或患有濕疹的皮膚。7.本藥可增加光敏性，用藥期間應避免過量日曬和紫外線照射。8.治療開始的前幾周可使痤瘡顯著加劇，不應視為停藥指征，應在8～12周后觀察療效。9.如出現過敏或嚴重刺激反應，應停藥。

不良反應

局部可有紅斑、乾燥、脫屑及燒灼感，但比0.025%全反式維A酸霜輕。

用法用量

每天晚上塗藥1次。

藥物相互作用

1.不宜同時使用其他有相似作用機制的藥物(如維A酸等)。2.不應與含硫、間苯二酚或水楊酸的製劑合用，且應在這類藥物作用消退之後再開始套用本藥。其他相互作用：與其他可使皮膚乾燥或刺激皮膚的外用製劑(如藥皂、清潔劑、有乾燥作用的肥皂或化妝品及高濃度乙醇製劑、收斂劑、香料或石灰製劑等)合用時可增加局部刺激。

藥物評價

阿達帕林凝膠對輕中度尋常性痤瘡有較好效果，臨床研究發現它能使非炎性皮損減少69.6%～73.2%，炎症性皮損減少68%～72.1%，治癒率17.5%～22.2%；總有效率75%～95%。一項研究發現阿達帕林凝膠對粉刺的療效與維A酸相同，但對炎性丘疹及膿皰的療效優於後者。

與其他外用維A酸類藥物安全性比較

傳統的外用維A酸類藥物（RA）在治療尋常型痤瘡上療效確實很好，但其刺激性等副作用限制了它的使用。RA由於其分子結構中一系列脆弱的二價鍵鏈條使分子不穩定以及受體選擇性差引起局部刺激。實驗表明RA可被很多因素降解：暴露於日光24 h內， 60.0%～80.0%的基線RA濃度降解；使用RA同時如果使用氧化劑如過氧化苯甲醯，4 h內80.0%的RA降解，24 h全部消失。為了尋找更穩定的分子， 使其具有RA的作用而減少其副作用，人們研製出萘甲酸衍生物——阿達帕林。 阿達帕林刺激性小的原因在於： ①分子穩定：RA不穩定的二價鍵鏈條被萘甲酸芳香環取代，使分子在光照和氧化劑作用下仍保持穩定，72 h也不會降解。 ②受體結合高度選擇性：RA進入細胞後，首先要與胞漿維A酸結合蛋白（CRABP）結合， 且與核受體RARα，β，γ的結合沒有選擇性。 阿達帕林不與CRABP結合，而是選擇性地與核受體RAR-β和RAR-γ受體結合位點的特異胺基酸結合，再結合RXR，進一步結合到DNA特異位點，調節轉錄機制，影響蛋白合成，調節細胞增生和分化，故特異性高，副作用小。 ③細胞毒性小：研究發現，不同的維A酸對角質形成細胞有不同程度的細胞毒作用，阿達帕林分子呈中性，與維A酸的長鏈有機酸相比，其對角質形成細胞的細胞毒作用小。 ④阿達帕林有明確的抗炎作用而其他維A酸的這種作用並不明確

總之， 阿達帕林作為第3代維A酸類藥物，除了具有比全反式維A酸等維A酸類藥物更強的調節表皮細胞分化、抑制毛囊口角質形成細胞增生和角化、抑制皮脂腺細胞增生、溶解角栓及粉刺的作用外，還具有較強的抗炎作用。因其獨特的穩定性，使其在療效和耐受性上都較其他維A酸類藥物明顯提高。

製備方法

以1一金剛醇和4一溴苯酚為原料，在濃硫酸的催化下通過傅克烷基化反應製得2一(1一金剛烷基)一4一溴苯酚；再用硫酸二甲酯對2一(1一金剛烷基)一4一溴苯酚進行甲基化，得到2一(1一金剛烷基)一4一溴苯甲醚；再製得2一(1一金剛烷基)一4一溴苯甲醚的鎂格氏化試劑，將2一(1一金剛烷基)一4一溴苯甲醚的鎂格氏試劑轉化為其相應的鋅試劑，得到的產物再與6一溴一2一萘甲酸甲酯反應，得到6一[3一(1一金剛烷基)一4一甲氧基苯基]一2一萘甲酸甲酯；6一[3一(1一金剛烷基)一4一甲氧基苯基]一2一萘甲酸甲酯在氫氧化鈉催化下皂化水解得阿達帕林。

合成路線圖

毒理學數據

阿達帕林是一種維甲酸類化合物，在體內與體外炎症模型中被證明具有抗炎特性。阿達帕林的化學結構穩定，在空氣和光照下不易分解。作用機理方面，阿達帕林同維甲酸一樣與特異的維甲酸核受體結合，與維甲酸不同的是阿達帕林不與和蛋白結合的細胞質受體相結合。

在用小鼠建立的動物模型進行的皮膚用藥試驗中證明，阿達帕林可治療粉刺，並對作為尋常痤瘡和分化過程也有作用。阿達帕林的作用機制被認為是通過使毛囊上皮細胞正常分化而減少微小粉刺形成。

在體內與體外的標準抗炎分析中，阿達帕林優於維甲酸。它可抑制人類多核白細胞的化學趨化反應，並可通過抑制花生四烯酸經脂氧化反應轉化為炎症介質來抑制多形核白細胞的代謝。這說明阿達帕林套用於痤瘡患處，可緩解由細胞反應介導的炎性反應。人體臨床試驗研究表明阿達帕林可緩解痤瘡的炎性反應（如膿皰和丘疹等）。

本品在小鼠和大鼠中口服的LD50大於10ml/㎏，該藥物長期攝入可能導致一些與過量口服維生素A相關的副作用。

動物試驗顯示，本品有致癌作用，當暴露在陽光下時，有皮膚癌發生率升高的危險。動物體內、體外研究表明本品沒有致突變或基因毒性。大鼠口服阿達帕林20mg/㎏/天，無生殖毒性。大鼠、兔口服阿達帕林分別達到最大推薦總的人用劑量24倍、48倍時出現致畸作用。

小鼠口服本藥的急性中毒劑量為10 g/kg。如果偶然攝入本藥，除非劑量很小，否則應採取措施排空胃腸道。

如果有強烈的過敏反應出現，應立即停止使用本品。

在某些患者身上發生刺激反應如紅斑、燒灼感，與藥物起效有關。當減少用藥次數或停止用藥後，副作用將消失。