重組人生長激素(recombinant human growth hormone，簡稱r-hGH)由重組DNA技術生產而得。其化學2占構包括胺基酸序列、胺基酸組成經鑑定與腦垂體生長激素完全相同。重組人生長激素(r-hGH)，分子式為C990H1529N2630299S7，是一條由191個胺基酸組成的多肽鏈。在53位與165及182與189之間由二硫鍵連線，相對分子質量為22125。
基本介紹
- 中文名：重組人生長激素
- 外文名：recombinant human growthhormone
- CAS號：82030-87-3
- 分子式：C990H1529N2630299S7
- 分子量：22125
化合物簡介,基本信息,藥典標準,來源（名稱）、含量（效價）,性狀,鑑別,檢查,含量測定,作用,藥理作用,藥代動力學,適應證,禁忌證,注意事項,不良反應,用法用量,劑型與規格,其它藥物的相互作用,中毒與措施,臨床表現,實驗室檢查,診斷,措施,專家點評,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：重組人生長激素
英文名稱：Somatonorm
英文別名： RhghPowderAndInjectionVial;R-Hgh;SOMATONORM;Methionyl human growth hormone;N-L-Methionylgrowth hormone (human);N-L-Methionyl-somatonorm;SoMatotropin (huMan),N-L-Methionyl- (9CI)
CAS號：82030-87-3
分子式：C990H1529N2630299S7
分子量：22125
結構式：
藥典標準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為重組技術生產的由191個胺基酸殘基組成的蛋白質，可加適量賦形劑或穩定劑。每1mg蛋白中含重組人生長激素（C990H1528N262O300S7）的量應不少於0.91mg。（每1mg無水重組人生長激素相當於3.0單位。）
性狀
本品為白色凍乾粉末。
鑑別
（1）取本品適量，加0.05mol/L三羥甲基氨基甲烷緩衝液（用1mol/L鹽酸溶液調節pH值至7.5）溶解並製成每1ml中含重組人生長激素2mg的溶液，作為供試品溶液；另取重組人生長激素對照品適量，同法製備，作為對照品溶液。照相關蛋白質檢查項下的色譜條件試驗，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
（2）取重組人生長激素對照品，加鑑別（1）項下的緩衝液溶解並製成每1ml中含2mg的溶液，取此液300μl、胰蛋白酶溶液（取經TPCK處理的胰蛋白酶適量，加鑑別（1）項下的緩衝液溶解並製成每1ml中含2mg的溶液）20μl與鑑別（1）項下的緩衝液300μl，混勻，置37℃水浴中4小時，立即置-20℃終止反應，作為對照品溶液。取本品，按對照品溶液的方法製備，作為供試品溶液；另取不加胰蛋白酶溶液的供試品溶液作為空白溶液；照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）試驗，用辛基矽烷鍵合矽膠為填充劑（5～10μm）；以0.1%三氟醋酸溶液為流動相A；含0.1%三氟醋酸的90%乙腈溶液為流動相B；流速為每分鐘1.0ml;柱溫為35℃；檢測波長為214nm。按下表進行梯度洗脫。取空白溶液，對照品溶液和供試品溶液各100μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，扣除空白溶液色譜峰後，供試品溶液的肽圖譜應與對照品溶液的肽圖譜一致。
時間（分鐘） | 流動相A（%） | 流動相B（%） |
0 | 100 | 0 |
20 | 80 | 20 |
45 | 75 | 25 |
70 | 50 | 50 |
75 | 20 | 80 |
（3）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
（4）取本品，加水溶解並製成每1ml中含1mg的溶液，取此溶液90μl，加兩性電解質10μl和甲基紅試液2μl，混勻，作為供試品溶液；另取重組人生長激素對照品，同法製備，作為對照品溶液。取對照品溶液和供試品溶液各10μl，加至上樣孔，照等電聚焦電泳法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ F第六法）試驗，供試品溶液主帶位置應與對照品溶液主帶位置一致。
檢查
1總蛋白
取本品適量，精密稱定，加磷酸二氫鉀緩衝液（取磷酸二氫鉀1.70g，加水400ml溶解，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0，用水稀釋至500ml）溶解並定量稀釋成在最大吸收波長處（約280nm）吸光度在0.5～1.0的溶液，作為供試品溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，記錄最大吸收波長（約280nm）和320nm波長處的吸光度，按下式計算供試品溶液中總蛋白的含量，以mg計。
V（AMAX-A320）/0.82
式中 V為供試品溶液的體積。
2相關蛋白質
取本品適量，加鑑別（1）項下的緩衝液溶解並製成每1ml中含重組人生長激素2mg的溶液，作為供試品溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定，用丁基矽烷鍵合矽膠為填充劑（5～10μm）；以鑑別（1）項下的緩衝液－正丙醇（71：29）為流動相，調節流動相中正丙醇比例使重組人生長激素主峰保留時間為30～36分鐘；流速為每分鐘0.5ml;柱溫為45℃；檢測波長為220nm。取系統適用性試驗溶液（取重組人生長激素對照品，加鑑別（1）項下的緩衝液製成每1ml中含2mg的溶液，過濾除菌，室溫放置24小時）20μl，注入液相色譜儀，重組人生長激素主峰與脫氨的重組人生長激素峰之間的分離度應不小於1.0，重組人生長激素峰的拖尾因子應為0.9～1.8。取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按峰面積歸一化法計算，總相關蛋白質含量不得大於6.0%。
3高分子蛋白質
取本品適量，照含量測定項下方法檢查，除去保留時間大於主峰的其他峰面積，按峰面積歸一化法計算，保留時間小於主峰的所有峰面積之和不得大於4.0%。
4無菌
取本品，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅪH薄膜過濾法），應符合規定。
5水分
取本品，照水分測定法（2010年版藥典二部附錄ⅧM第一法）測定，含水分不得過10.0%。
6細菌內毒素
取本品，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅺ E），每1mg重組人生長激素中含內毒素的量應小於5.0EU。
7菌體蛋白殘留量
取本品適量，依法檢查（2010年版藥典三部附錄ⅨC），每1mg重組人生長激素中菌體蛋白殘留量不得過10ng。
8外源性DNA殘留量
取本品適量，依法檢查（2010年版藥典三部附錄Ⅸ B），每1劑量重組人生長激素中宿主DNA不得過10ng。
9生物活性
取本品，照生長激素生物測定法（2010年版藥典二部附錄ⅫP）依法檢查，每1mg蛋白中含生長激素不得少於2.5單位（每年至少測定一次）。
含量測定
照分子排阻色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ H）測定。
1色譜條件與系統適用性試驗
以適合分離分子量為5000～60000球狀蛋白的親水改性矽膠為填充劑；以異丙醇－0.063mol/L磷酸鹽緩衝液（無水磷酸氫二鈉5.18g，磷酸二氫鈉3.65g，加水950ml，用磷酸調節pH值至7.0，用水製成1000ml）（3：97）為流動相；流速為每分鐘0.6ml;檢測波長為214nm。取人生長激素單體與二聚體混合物對照品，用0.025mol/L磷酸鹽緩衝液（pH 7.0）[取0.063mol/L磷酸鹽緩衝液（1→2.5）]製成每1ml中約含1.0mg的溶液，取20μl注入液相色譜儀，重組人生長激素單體峰與二聚體峰的分離度應符合要求。
2測定法
取本品，精密稱定，用0.025mol/L磷酸鹽緩衝液（pH 7.0）溶解並定量稀釋製成每1ml中約含1.0mg的溶液，精密量取20μl注入色譜儀，記錄色譜圖；另取重組人生長激素對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
作用
一、調整內分泌系統恢復接近青春期水平，平衡情感波動，使乳房重新發育、增大上提、增加彈性並可推遲更年期。
二、改善卵母細胞質量以及卵巢的反應性，提高子宮內膜容受性。
三、能激活並維護免疫系統的正常工作，提高免疫抗病能力，使人體減少生病。
四、激活細胞的活性電子、振盪分子，使停止分裂的皮膚底層細胞再生長，活性電子吸附水分子使皮膚含水量增加，使面部深裂皺紋變淺，膚色光亮、變白、細嫩有彈性，恢復青春皮膚質地。
五、促進肌肉生長，阻止肌肉萎縮，從而消耗身體脂肪，尤為突出的是消耗人體的中心脂肪（腸、肝、腹腔內的脂肪和腹部、腰部的皮下脂肪），使肌肉和脂肪的排列恢復到青春狀態。
六、是最有效的復甦性功能的物質，支持正常腺體功能，提高性慾望內分泌指數，使微血管開通。
七、禿頭、白髮的改變，通過腦下垂體分泌化學信息，使頭髮毛囊細胞復活，充分增加養分，使酵素增加（白髮成因=酵素減少），直接刺激垂死毛囊恢復生長。
八、調節人體中樞神經，促進腦細胞新陳代謝，增強記憶力、改善睡眠及緩解失眠、精神緊張、焦慮狀態。對早老性痴呆症和老年性痴呆症具有輔助治療作用。
九、促進心、肝、腎、胰島等臟腑細胞的再生，恢復肝、腎、胰島功能活力，對B肝病毒帶菌者；大小三陽；谷丙轉氨酶超高；血糖超高；尿蛋白超高等肝病、腎病、糖尿病具有輔助療效。
十、能促進傷口的癒合，重生燒傷的皮膚，減少局部水腫和疤痕的形成。
十一、促進骨細胞對鈣質的吸收和儲存，防治骨質疏鬆。
十二、能增強體力，使人精力充沛，長時間工作而無疲勞感。
十三、能改善人的脾氣，使人信心十足、情緒高漲，使人們煥發出年輕時的精神面貌。
藥理作用
生長激生長激素具有促進組織生長、調節代謝等多種生理作用。健高靈（Genotropin）與天然垂體HGH（191個胺基酸）結構完全相同，而速邁個（Smatonorm）則是192個胺基酸的單鏈多肽，其胺基酸序列與天然垂體HGH完全相同，僅N末端多一個蛋氨酸。重組人生長激素可促進骨骼的生長，增加肌細胞的數量和增大肌細胞的體積，促進心肌生長，增加心肌的收縮力，促進體內蛋白質的合成，增加體內氮儲量，增加脂肪氧化分解和糖異生，並提高營養物質的轉換率，調節免疫系統以增強免疫能力。
藥代動力學
重組人生長激素皮下或肌內注射吸收速度較快，肌內注射後血漿藥物濃度達峰時間為3h，靜脈注射後血漿半衰期達20～30min，長期用藥未見有蓄積作用。
適應證
用於腦垂體生長激素分泌不足或不分泌所致的侏儒症、矮小病。
禁忌證
惡性腫瘤、糖尿病患者及孕婦禁用。
注意事項
1.對腦腫瘤引起的腦下生長激素缺缺乏缺乏症（垂體性侏儒症），心臟或腎臟患者慎用。
2.使用重組人生長激素前，應有準確的診斷，為此，需對腦垂體功能作詳細檢查，包括做專門的刺激試驗。
3.長期連續用重組人生長激素誘發抗體反應，可能降低重組人生長激素療效，應停藥進行適當治療，並定期採用放射免疫法正確檢測抗體濃度。
4.重組人生長激素應現配現用，溶解後置冰櫃內保存，於24h內用完。
5.供新生兒使用需用不含苯甲醇的注射用水配製。
不良反應
常見有過敏、全身瘙癢、注射部位發紅等反應。偶見有嘔吐、腹脹氣、腹痛等胃腸道反應、水腫、頭痛、注射部位皮下脂肪萎縮、鏡檢見血尿等。有時見ALT和AST升高、肩關節痛、周期性四肢麻痹等反應。
用法用量
肌內注射和皮下注射:重組人生長激素給藥劑量個體差異很大，視患者情況而定。一般劑量是每周0.5～0.7U/kg或每周按體表面積12U/m，分2～4次肌內注射或6～7次皮下注射，且多採用後一種劑量給藥。使用時用1～2ml注射用水溶解粉劑，應輕輕緩慢轉動，切忌振搖藥液，以防止活性成分變性。配製的注射劑pH值約為7.8，應正確選擇注射部位，若注射時發生劇痛或抽空針見血，應改換部位，避免在同一部位反覆注射。用於燒傷0.3～0.6U/kg。
劑型與規格
4U（另含氨基己酸、無水磷酸鈉等），附1支注射用水。
2.健高靈，注射劑（粉）：4U。
3.速邁個，注射劑（粉）：4U。
其它藥物的相互作用
1.重組人生長激素與糖皮質激素合用，其促生長效能可被抑制。
2.蛋白同化類固醇、雄激素、雌激素或甲狀腺素，與重組人生長激素同用時，均有加速骨骺提前閉合的危險。
中毒與措施
人生長激素（促生長激素、思增）為腺垂體促生長素細胞分泌，可促進物質代謝與生長發育；促進骨骼肌、心肌細胞生長，增強肌力，增加骨骼長度；增加脂肪氧化；促進蛋白質合成；調節免疫功能。臨床上主要用於兒童生長激素缺乏症。
臨床表現
1.注射部位脂肪萎縮。
2.用藥中可出現血糖增高。
3.用藥劑量過大，可能甲狀腺功能減退。
實驗室檢查
血液和胃液檢查，可以證明毒物。
診斷
人生長激素中毒的診斷要點為：
1.病史明確用藥史。
2.臨床表現 出現局部脂肪萎縮、高血糖、甲狀腺功能減退等。
3.藥物分析血液或胃液查及毒物。
措施
人生長激素中毒的治療要點為：
1.臨床上注意每次更換注射部位，以免發生注射部位脂肪萎縮。
2.出現血糖增高或甲狀腺功能減退時，及時調整劑量。
專家點評
對20例原發性垂體性侏儒症、2例單純性GH缺乏IA型及1例宮內生長停滯的病兒用經典性藥物進行激發試驗並於夜睡眠中採血測GH，確認有GH缺乏。全部病例用重組hGH治療。20例用191肽的Genotropin，3例用192肽的Somatonorm，療程12月（後一組中1例治療6個月）。結果1年後身高增長Genotropin組為（13.3±1.8）cm，Somatonorm組2例各為16.0、16.6cm，1例治療6個月後為7.9cm。療程中出現血清T4下降、輕度肝腫大、一過性血尿者各占47.8%、30.4%和30.4%。用重組hGH治療特發性生長激素缺缺乏侏儒，給予Somatonorm用量為0.17U/kg，每周肌內注射3次或劑量為0.1U/kg，每天皮下注射1次。治療12個月後身高生長速率由每年1.9±1.0cm增加至每年9.2±1.2cm。（P小於0.05）。結果顯示，劑量以每周0.7U/kg分7次皮下注射比每周0.15U/kg分3次肌內注射療效更好。9例患者用藥後8例T4降低，無臨床甲狀腺功能低下症狀，2例有抗hGH抗體，但不妨礙生長。無其他副作用。具有明顯療效，不良反應少。
