辛伐他汀乾混懸劑，高膽固醇血症 對於原發性高膽固醇血症患者，當飲食控制及其他非藥物治療不理想時，可予辛伐他汀治療。辛伐他汀不但可降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三脂，而且可升高高密度脂蛋白膽固醇，從而降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。 在高膽固醇血症和高甘油三酯血症並存而以高膽固醇血症為主的患者，辛伐他汀可降低膽固醇水平。冠心病 對於冠心病合併高膽固醇血症的患者，辛伐他汀適用於： ―――減少死亡的危險性； ―――減少冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危險性； ―――降低因冠脈事件需要進行心肌血管再通手術(冠狀動脈搭橋術及經皮氣囊冠狀動脈成形術)的幾率； ―――延緩動脈粥樣硬化的進程，包括減少新病灶及全堵塞的發生。.
基本介紹
- 藥品名稱：辛伐他汀乾混懸劑
- 漢語拼音：Xin Fa Ta Ting Gan Hun Xuan Ji
- 用途分類：調血脂藥
成份,性狀,適應症,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥理毒理,藥代動力學,
成份
本品主要成分：辛伐他汀。化學名：2,2-二甲基丁酸-8-{(4R,6R)-6-{2-[(1S,2S,6R,8S,8R)-1,2,6,7,8,8а-六氫-8-羥基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基}四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮}酯
分子式:C25H38O5
分子量:418.57
分子式:C25H38O5
分子量:418.57
性狀
本品為白色或類白色粉末，味甜。
適應症
高膽固醇血症
對於原發性高膽固醇血症患者，當飲食控制及其他非藥物治療不理想時，可予辛伐他汀治療。辛伐他汀不但可降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三脂，而且可升高高密度脂蛋白膽固醇，從而降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。
在高膽固醇血症和高甘油三酯血症並存而以高膽固醇血症為主的患者，辛伐他汀可降低膽固醇水平。
冠心病
對於冠心病合併高膽固醇血症的患者，辛伐他汀適用於：
―――減少死亡的危險性；
―――減少冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危險性；
―――降低因冠脈事件需要進行心肌血管再通手術(冠狀動脈搭橋術及經皮氣囊冠狀動脈成形術)的幾率；
―――延緩動脈粥樣硬化的進程，包括減少新病灶及全堵塞的發生。
對於原發性高膽固醇血症患者，當飲食控制及其他非藥物治療不理想時，可予辛伐他汀治療。辛伐他汀不但可降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三脂，而且可升高高密度脂蛋白膽固醇，從而降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。
在高膽固醇血症和高甘油三酯血症並存而以高膽固醇血症為主的患者，辛伐他汀可降低膽固醇水平。
冠心病
對於冠心病合併高膽固醇血症的患者，辛伐他汀適用於：
―――減少死亡的危險性；
―――減少冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危險性；
―――降低因冠脈事件需要進行心肌血管再通手術(冠狀動脈搭橋術及經皮氣囊冠狀動脈成形術)的幾率；
―――延緩動脈粥樣硬化的進程，包括減少新病灶及全堵塞的發生。
用法用量
病人在接受辛伐他汀治療以前應接受標準降膽固醇飲食並在治療過程中繼續維持。
1.高膽固醇血症：
一般起始劑量為每天10mg，晚間頓服。對於膽固醇水平輕至中度升高的患者，起始劑量為每天5mg。若需調整劑量，應間隔四周以上，最大劑量為每天40mg，晚間頓服。
應定期監測膽固醇水平，如果膽固醇水平明顯低於目標範圍，應考慮減少辛伐他汀的劑量。
2.冠心病：
冠心病患者可以20mg/天為起始劑量，如需要劑量調整，應間隔四周以上，最大劑量為每天40mg，晚間頓服。
3.合併用藥：
辛伐他汀單獨套用或與膽酸螯合劑協同套用時均有效。一般情況下應避免與貝特類或煙酸類藥物同時套用。同時服用免疫抑制劑（如環孢菌素）的患者，辛伐他汀的起始劑量應為5mg/天，且不超過10mg/天。
4.腎功能不全的病人：
由於辛伐他汀主要經膽汁排泄，經腎臟排泄的量很少，故中度腎功能不全的病人不必調整劑量。嚴重腎功能不全(肌酐清除率＜30ml/分)的患者應慎用本品，此類病人的起始劑量應為5mg/天，當劑量超過10mg/天時，應嚴密監測。
1.高膽固醇血症：
一般起始劑量為每天10mg，晚間頓服。對於膽固醇水平輕至中度升高的患者，起始劑量為每天5mg。若需調整劑量，應間隔四周以上，最大劑量為每天40mg，晚間頓服。
應定期監測膽固醇水平，如果膽固醇水平明顯低於目標範圍，應考慮減少辛伐他汀的劑量。
2.冠心病：
冠心病患者可以20mg/天為起始劑量，如需要劑量調整，應間隔四周以上，最大劑量為每天40mg，晚間頓服。
3.合併用藥：
辛伐他汀單獨套用或與膽酸螯合劑協同套用時均有效。一般情況下應避免與貝特類或煙酸類藥物同時套用。同時服用免疫抑制劑（如環孢菌素）的患者，辛伐他汀的起始劑量應為5mg/天，且不超過10mg/天。
4.腎功能不全的病人：
由於辛伐他汀主要經膽汁排泄，經腎臟排泄的量很少，故中度腎功能不全的病人不必調整劑量。嚴重腎功能不全(肌酐清除率＜30ml/分)的患者應慎用本品，此類病人的起始劑量應為5mg/天，當劑量超過10mg/天時，應嚴密監測。
不良反應
辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反應輕微且為一過性。在臨床對照研究中不足2%的病人因辛伐他汀的不良反應而中途停藥。
在臨床對照研究中，與藥物有關的發生率≥1％的不良反應有腹痛、便秘、胃腸脹氣，發生率在0.5%～0.9%的不良反應有疲乏無力、頭痛。
肌病的報告很罕見。
在臨床觀察、上市後的套用中報導過下列不良反應：噁心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫髮、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺異常、外周神經病變、嘔吐和貧血、橫紋肌溶解和肝炎/黃疸罕有發生。
包括下列一項或多項症狀的明顯的過敏反應綜合症罕有報導：血管神經性水腫、狼瘡樣綜合症、風濕性多發性肌痛、脈管炎、血小板減少症、嗜酸性粒細胞增多、ESR增高、關節炎、關節痛、蕁麻疹、光敏感、發熱、潮紅、呼吸困難以及不適。
實驗室檢查發現：血清轉氨酶顯著和持續升高的情況罕有報導。曾報導有鹼性磷酸酶和γ-谷氨酸轉肽酶升高的情況。肝功能檢查異常一般為輕微或一過性的。來源於骨骼肌的血清肌酸激酶(CK)升高的情況已有報導。
在臨床對照研究中，與藥物有關的發生率≥1％的不良反應有腹痛、便秘、胃腸脹氣，發生率在0.5%～0.9%的不良反應有疲乏無力、頭痛。
肌病的報告很罕見。
在臨床觀察、上市後的套用中報導過下列不良反應：噁心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫髮、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺異常、外周神經病變、嘔吐和貧血、橫紋肌溶解和肝炎/黃疸罕有發生。
包括下列一項或多項症狀的明顯的過敏反應綜合症罕有報導：血管神經性水腫、狼瘡樣綜合症、風濕性多發性肌痛、脈管炎、血小板減少症、嗜酸性粒細胞增多、ESR增高、關節炎、關節痛、蕁麻疹、光敏感、發熱、潮紅、呼吸困難以及不適。
實驗室檢查發現：血清轉氨酶顯著和持續升高的情況罕有報導。曾報導有鹼性磷酸酶和γ-谷氨酸轉肽酶升高的情況。肝功能檢查異常一般為輕微或一過性的。來源於骨骼肌的血清肌酸激酶(CK)升高的情況已有報導。
禁忌
以下情況禁用：
―――對本品任何成分過敏者。
―――活動性肝炎或無法解釋的持續血清轉氨酶持續升高者。
―――懷孕及哺乳期婦女。
―――禁止與四氫酚類鈣通道阻滯劑米貝地爾合用。
―――對本品任何成分過敏者。
―――活動性肝炎或無法解釋的持續血清轉氨酶持續升高者。
―――懷孕及哺乳期婦女。
―――禁止與四氫酚類鈣通道阻滯劑米貝地爾合用。
注意事項
1.肌肉作用:HMG-CoA還原酶抑制劑偶爾會引起肌病，表現為肌肉疼痛或無力並伴有CK顯著升高（高於正常值上限的10倍）。伴有或不伴有繼發性肌紅蛋白尿症的急性腎功能衰竭的橫紋肌溶解罕見報導。藥物相互作用引起的肌病 HMG-CoA還原酶抑制劑與單獨用藥即可引起肌病的藥物合併使用時，會增加肌病的發生率和嚴重程度，這些藥物包括吉非貝齊和其它貝特類，以及降脂劑量 （≥1g/天）的煙酸。辛伐他汀與CYP3A4的強抑制劑包括環孢菌素﹑米貝地爾﹑伊曲康唑﹑酮康唑﹑紅黴素﹑克拉黴素﹑HIV蛋白酶抑制劑及奈法唑酮合 用，可能增加肌病的危險。
2.肝臟作用臨床研究中，少數接受辛伐他汀治療的成年患者出現持續的血清轉氨酶顯著升高（高於正常值上限的3倍）。這些患者間斷或終止用藥後，轉氨酶水平通常緩慢地降低至治療前水平。
3.高甘油三酯血症辛伐他汀僅有中等程度降低甘油三酯的作用，不適合治療以甘油三酯升高為主的異常情況（如Ⅰ﹑Ⅳ及Ⅴ型高脂血症）。
4.大量飲酒和/或有肝臟病史的患者，應慎用本品。
2.肝臟作用臨床研究中，少數接受辛伐他汀治療的成年患者出現持續的血清轉氨酶顯著升高（高於正常值上限的3倍）。這些患者間斷或終止用藥後，轉氨酶水平通常緩慢地降低至治療前水平。
3.高甘油三酯血症辛伐他汀僅有中等程度降低甘油三酯的作用，不適合治療以甘油三酯升高為主的異常情況（如Ⅰ﹑Ⅳ及Ⅴ型高脂血症）。
4.大量飲酒和/或有肝臟病史的患者，應慎用本品。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦慎用
兒童用藥
兒童慎用
老年用藥
老人慎用
藥物相互作用
1.吉非貝齊和其它貝特類藥物﹑降脂劑量（≥1g/天）的煙酸（尼克酸）：這些藥物與辛伐他汀合用時發生肌病的危險性增加。
2.與CYP3A4的相互作用： CYP3A4的強抑制劑包括環孢菌素﹑米貝地爾﹑伊曲康唑﹑酮康唑﹑紅黴素﹑克拉黴素﹑HIV蛋白酶抑制劑及奈法唑酮。
3.葡萄柚汁：常規飲用量（每日一杯250ml）所產生的效果很小且無臨床意義。在辛伐他汀治療期內大量飲用（每日超過1升），則明顯增加血漿HMG-CoA還原酶抑制活性水平，應加以避免。
4.香豆素類衍生物：對於使用香豆素類抗凝劑的患者，應在使用辛伐他汀之前測定其凝血酶原時間，並在治療初期經常測量，以保證凝血酶原時間無明顯變化。
2.與CYP3A4的相互作用： CYP3A4的強抑制劑包括環孢菌素﹑米貝地爾﹑伊曲康唑﹑酮康唑﹑紅黴素﹑克拉黴素﹑HIV蛋白酶抑制劑及奈法唑酮。
3.葡萄柚汁：常規飲用量（每日一杯250ml）所產生的效果很小且無臨床意義。在辛伐他汀治療期內大量飲用（每日超過1升），則明顯增加血漿HMG-CoA還原酶抑制活性水平，應加以避免。
4.香豆素類衍生物：對於使用香豆素類抗凝劑的患者，應在使用辛伐他汀之前測定其凝血酶原時間，並在治療初期經常測量，以保證凝血酶原時間無明顯變化。
藥理毒理
藥理作用：
辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。低密度脂蛋白（LDL）由極低密度脂蛋白（VLDL）生成，主要通過高親和力的LDL受體被分解代謝。辛伐他汀通過降低VLDL膽固醇濃度、誘導LDL受體的生成而降低LDL，從而導致LDL-C的產生減少和/或分解代謝增加。在辛伐他汀治療期間載脂蛋白B（Apo B）也明顯下降。因為每個LDL微粒包含有一分子Apo B，而在主要以LDL-C升高（不伴隨VLDL升高）患者別的脂蛋白中發現了很少的Apo B，提示辛伐他汀不僅可從LDL除去膽固醇，而且可降低循環LDL微粒的濃度。另外，辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯（TG），並升高HDL-C。辛伐他汀對於脂蛋白（a）、纖維蛋白原和冠心病的其他的生化指標的影響尚不明確。
毒理研究：
遺傳毒性：微生物致突變實驗（Ames），體外大鼠肝細胞鹼洗脫分析、哺乳動物V-79細胞正向致突變研究、體外CHO細胞染色體突變研究或體內小鼠骨髓細胞染色體突變分析實驗，均未發現致突變作用。
生殖毒性：辛伐他汀大鼠每日劑量25mg/kg或兔10mg/kg，未見致畸性。兩劑量均為人暴露體表面積（mg/m2）的3倍。然而，在另一個結構相關的HMG-CoA還原酶抑制劑的研究中，發現大鼠和小鼠的骨骼畸形。給予辛伐他汀25mg/kg（以病人劑量80mg/天的AUC計，為人最大暴露水平的4倍）共34周，雄性大鼠生育力降低。但在隨後的一個雄性大鼠服用同樣劑量的辛伐他汀共11周（精子發育的完整周期，包括附睪發育成熟）的生育力實驗中，未觀察到對生育力的影響。這兩個實驗顯微鏡下均未觀察到大鼠睪丸的改變。180mg/kg/天時（這一劑量以體表面積計，比人用劑量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍）觀察到輸精管變性（生精上皮的壞死和損傷）。狗服用10mg/kg/天（以AUC計約為人類暴露劑量80mg/天的2倍），可見發生與藥物相關的睪丸萎縮、精子產生減少、精母細胞變性和巨細胞形成。尚不明確以上發現的臨床意義。
致癌性：小鼠給予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天，時間為72周的致癌性實驗表明，平均血藥濃度分別高於人口服80mg平均血藥濃度的約1、4和8倍（以AUC作為總抑制活性）。在高劑量雌性組和中、高劑量雄性組，肝癌發生率顯著升高，雄性組最高發生率為90%。中和高劑量雌性組肝腺瘤的發生率顯著升高。雌性和雄性中和高劑量組肺腺瘤的發生率也顯著升高。高劑量雄性組與對照組相比，副淚腺（嚙齒類動物眼睛的腺體）腺瘤顯著增多。25mg/kg/天組未見對致癌性的影響。小鼠給予劑量達25mg/kg/天的92周研究中，未見其致癌性作用（通過AUC計算，平均血漿藥物濃度高於人口服80mg辛伐他汀血藥濃度的一倍）。大鼠給予辛伐他汀25mg/kg/天連續兩年，雌性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤的發生率有統計學意義地顯著升高，通過AUC計算，其暴露水平較人服用辛伐他汀80mg高11倍。大鼠連續兩年，劑量為50和100mg/kg/天的致癌性研究，發現肝細胞腺瘤和癌（在雌性的兩個劑量組和雄性100mg/kg/天組）。在雄性和雌性的兩個劑量組中，甲狀腺濾泡細胞腺瘤增多，雌性100mg/kg/天組甲狀腺濾泡細胞癌增多。其他HMG-CoA還原酶抑制劑均出現甲狀腺腫瘤發生率增高。其血藥濃度（AUC）相當於人每日劑量80mg平均血漿藥物暴露水平的7和15倍（雄性）和22和25倍（雌性）。
辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。低密度脂蛋白（LDL）由極低密度脂蛋白（VLDL）生成，主要通過高親和力的LDL受體被分解代謝。辛伐他汀通過降低VLDL膽固醇濃度、誘導LDL受體的生成而降低LDL，從而導致LDL-C的產生減少和/或分解代謝增加。在辛伐他汀治療期間載脂蛋白B（Apo B）也明顯下降。因為每個LDL微粒包含有一分子Apo B，而在主要以LDL-C升高（不伴隨VLDL升高）患者別的脂蛋白中發現了很少的Apo B，提示辛伐他汀不僅可從LDL除去膽固醇，而且可降低循環LDL微粒的濃度。另外，辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯（TG），並升高HDL-C。辛伐他汀對於脂蛋白（a）、纖維蛋白原和冠心病的其他的生化指標的影響尚不明確。
毒理研究：
遺傳毒性：微生物致突變實驗（Ames），體外大鼠肝細胞鹼洗脫分析、哺乳動物V-79細胞正向致突變研究、體外CHO細胞染色體突變研究或體內小鼠骨髓細胞染色體突變分析實驗，均未發現致突變作用。
生殖毒性：辛伐他汀大鼠每日劑量25mg/kg或兔10mg/kg，未見致畸性。兩劑量均為人暴露體表面積（mg/m2）的3倍。然而，在另一個結構相關的HMG-CoA還原酶抑制劑的研究中，發現大鼠和小鼠的骨骼畸形。給予辛伐他汀25mg/kg（以病人劑量80mg/天的AUC計，為人最大暴露水平的4倍）共34周，雄性大鼠生育力降低。但在隨後的一個雄性大鼠服用同樣劑量的辛伐他汀共11周（精子發育的完整周期，包括附睪發育成熟）的生育力實驗中，未觀察到對生育力的影響。這兩個實驗顯微鏡下均未觀察到大鼠睪丸的改變。180mg/kg/天時（這一劑量以體表面積計，比人用劑量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍）觀察到輸精管變性（生精上皮的壞死和損傷）。狗服用10mg/kg/天（以AUC計約為人類暴露劑量80mg/天的2倍），可見發生與藥物相關的睪丸萎縮、精子產生減少、精母細胞變性和巨細胞形成。尚不明確以上發現的臨床意義。
致癌性：小鼠給予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天，時間為72周的致癌性實驗表明，平均血藥濃度分別高於人口服80mg平均血藥濃度的約1、4和8倍（以AUC作為總抑制活性）。在高劑量雌性組和中、高劑量雄性組，肝癌發生率顯著升高，雄性組最高發生率為90%。中和高劑量雌性組肝腺瘤的發生率顯著升高。雌性和雄性中和高劑量組肺腺瘤的發生率也顯著升高。高劑量雄性組與對照組相比，副淚腺（嚙齒類動物眼睛的腺體）腺瘤顯著增多。25mg/kg/天組未見對致癌性的影響。小鼠給予劑量達25mg/kg/天的92周研究中，未見其致癌性作用（通過AUC計算，平均血漿藥物濃度高於人口服80mg辛伐他汀血藥濃度的一倍）。大鼠給予辛伐他汀25mg/kg/天連續兩年，雌性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤的發生率有統計學意義地顯著升高，通過AUC計算，其暴露水平較人服用辛伐他汀80mg高11倍。大鼠連續兩年，劑量為50和100mg/kg/天的致癌性研究，發現肝細胞腺瘤和癌（在雌性的兩個劑量組和雄性100mg/kg/天組）。在雄性和雌性的兩個劑量組中，甲狀腺濾泡細胞腺瘤增多，雌性100mg/kg/天組甲狀腺濾泡細胞癌增多。其他HMG-CoA還原酶抑制劑均出現甲狀腺腫瘤發生率增高。其血藥濃度（AUC）相當於人每日劑量80mg平均血漿藥物暴露水平的7和15倍（雄性）和22和25倍（雌性）。
藥代動力學
男性成人口服14C標記的辛伐他汀後，血漿總放射活性（辛伐他汀和14C-代謝物）達峰濃度時間為4小時，以後迅速降低，在給藥後12小時降至峰值的10％。在兩種動物進行了辛伐他汀口服試驗，其口服給藥的絕對生物利用度約為85％。辛伐他汀經口服後對肝臟有高度的選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高於其他非靶性組織，肝臟是辛伐他汀的主要作用部位，大部分辛伐他汀在肝臟被首過攝取，進入體循環的辛伐他汀低於服藥劑量的5％，而其中95％與血漿蛋白結合。本品主要經膽汁排泄。
