轉化研究

轉化研究這個名詞演化自20世紀90年代的轉化醫學(translational study or transla—tional research)，迄今還沒有公認的轉化研究的定義。轉化研究是指一類醫學研究，能夠很好地將基礎研究與解決患者實際問題結合起來，將基礎研究的成果“轉化”為實際患者的疾病預防、診斷和治療及預後評估。其基本特徵是多學科交叉合作，針對臨床提出的問題，深入開展基礎研究，研究成果得到快速套用。實現從“實驗室到床邊”的轉化(bench to bedside transla—tion)，又從臨床套用中提出新的問題回到實驗室(bedside to bench)，為實驗室研究提出新的研究思路L1≈]。轉化研究就是倡導從實驗室與臨床研究的雙向轉化(BtoB模式)。藥物研究也同樣是轉化研究的重要內容，轉化研究研究成果成為新藥研發的引擎。轉化研究概念一經提出，就引起基礎醫學、臨床醫學、預防醫學和生物製藥界，以及醫學科技規劃與管理等領域的極大關注。轉化研究研究現將從概念轉化為一個熱門的研究模式。

轉化研究概念

轉化研究這個名詞演化自20世紀90年代的轉化醫學(translational study or transla—tional research)，迄今還沒有公認的轉化研究的定義。轉化研究是指一類醫學研究，能夠很好地將基礎研究與解決患者實際問題結合起來，將基礎研究的成果“轉化”為實際患者的疾病預防、診斷和治療及預後評估。其基本特徵是多學科交叉合作，針對臨床提出的問題，深入開展基礎研究，研究成果得到快速套用。實現從“實驗室到床邊”的轉化(bench to bedside transla—tion)，又從臨床套用中提出新的問題回到實驗室(bedside to bench)，為實驗室研究提出新的研究思路L1≈]。轉化研究就是倡導從實驗室與臨床研究的雙向轉化(BtoB模式)。藥物研究也同樣是轉化研究的重要內容，轉化研究研究成果成為新藥研發的引擎。轉化研究概念一經提出，就引起基礎醫學、臨床醫學、預防醫學和生物製藥界，以及醫學科技規劃與管理等領域的極大關注。轉化研究研究現將從概念轉化為一個熱門的研究模式。

廣泛含義

轉化研究還有更廣泛的意義，這裡指從患者出發開發和套用新的技術，強調的是患者的早期檢查和疾病的早期評估。在現代的醫療中，我們看到研究進程向一個更加開放的、以患者為中心的方向發展，以及對於從研究出發的醫學臨床實踐的包容。

傳統的基礎研究與臨床實踐被一系列的障礙分隔，這些障礙就像“籬笆牆”。新藥的研發隔離於臨床在實驗室中進行，而當需要進行安全測試和臨床試驗時才不可避免地被“扔過籬笆”。許多製藥公司正在建立轉化研究團隊，來增強基礎研究和臨床醫學的溝通。

從上述定義可以看出，轉換醫學倡導以患者為中心，從臨床工作中發現和提出問題，由基礎研究人員進行深入研究，然後再將基礎科研成果快速轉向臨床套用，基礎與臨床科技工作者密切合作，以提高醫療總體水平。因此轉換醫學研究主張打破以往研究課題組單一學科或有限合作的模式，強調多學科組成課題攻關小組，發揮各自優勢，通力合作。

轉化研究實質

轉化研究的實質是理論與實際相結合，是基礎與臨床的整合，是分子、細胞、結構、功能、表型、發病機理、生理病理、環境遺傳、預警診斷、預防治療、醫學信息的系統分析；是多學科、多層次、多靶點，微觀與巨觀、靜態與動態、結構與功能、生理與病理、預防與治療、人文與科學的交叉融合。它是一次偉大的醫學革命。它不僅涉及到基礎和臨床各個專一學科改革，更有關於現在和未來醫學人才培養。

產生背景

轉化研究概念的產生是有時代發展的歷史原因的，主要體現在以下幾個方面。

基礎研究與臨床問題解決之間脫節

隨著科學技術的發展，人們在解決人類健康問題上取得了很大的進步，但科研領域人力、物力的投入與問題解決之間並不對應，投入大產出少。2003年一2006年，美國國立健康研究院(NIH)花了15億美元用於基因治療研究，這項巨額的投資換來了25 000篇的研究論文。但是要把這項技術運用到臨床治療之中還有很長的路要走Ⅲ。就腫瘤來說，分子機制研究進步很快，但實體瘤患者的長期生存率並未得到明顯提高，生存率的提高還主要依賴於腫瘤的早診和早治。如從1976年到2000年的25年間，肺癌的5年生存率僅提高25%(從12%提高到到15%)，結腸癌提高28%(從50%到64%)L4j。近40年來，美國動用2 000多億美元(全世界數字更大)的科研經費和大量的人力用於腫瘤的研究，“收穫”了與腫瘤相關的156萬篇研究論文¨]。1986年諾貝爾獎得主Renato Dulbeco在Science上撰文。認為對腫瘤等重大疾病通過零打碎敲的研究是解決不了問題的，要治癒人類重大疾病必須通過破譯基因組後才能實現。經過4年多的論戰，美國終於在1990年lo月啟動人類基因組計畫(HGP)，2003年4月完成人類基因組測序。但是，測序完成後人們期望了解自身秘密的願望並沒有實現，而只是在了解人類自身的道路上邁出了第一步。很顯然生物體是一個複雜體，基礎科學研究與實際脫節明顯存在，兩者之間建有“籬笆”(fences)。如何拆除這種籬笆，促進基礎研究與臨床套用之間的結合是人們關注的焦點。

疾病譜的轉變使醫療成本大大增加

由於工業化以及生活方式的改變，疾病譜在不同的國家有很大差異。已開發國家疾病譜以慢性病為主，開發中國家以傳染性疾病和營養缺乏病占主導。即使象我國這樣的開發中國家，隨著經濟的快速發展，已從急性病轉向以慢性病為主，兼有已開發國家和開發中國家兩種疾病譜的特徵。隨著壽命的延長，慢性疾病發病率的增高，使醫療消耗不斷增加，醫療負擔越來越沉重。因此，疾病的預防和早期干預將是一個重要的課題。傳統的單因素研究方法已無法滿足這些慢性病的防治需要。慢性病的防治需要包括基礎和臨床等多學科的合作研究，採用多因素研究模型的思路。由於遺傳背景的差異以及疾病的特異性，對同樣疾病用同樣方法治療所取得的療效和產生的毒副作用完全不一樣，基於分子分型的個體化治療的需求明確地提出來了。

基礎科學研究積累大量數據的意義需要解析

基因組學、蛋白質組學等各種組學的發展積累了大量的數據。假如不能有效利用這些數據。它們就是一堆垃圾。如何將大量的數據轉化為解決醫療問題的有用信息是迫在眉睫需要解決的難題。這個難題的破解需要生命科學、數學、計算機科學和醫學領域專家的有效合作與交叉研究。科學研究從微觀走向巨觀，整合的系統生物學的時代即將來臨，為改變醫學研究模式提出了強力的需求。

基礎研究和藥物開發及醫學實踐三者需要整合

人們壽命延長和生活質量的提高是事實。但是，傳統的三家分離的局面浪費了大量的資源，而且解決問題的效率不高。儘管醫療費用成倍上漲，醫學的根本性問題並未有效解決。如何以患者的需求為導向(patient drivenresearch process)，開展醫學科學實踐，這是轉化研究的根本目的。通過三者的密切結合，提高解決醫學重大問題的效率，是解決這個醫學根本性問題的有效途徑。

研究內容

轉化研究是生物醫學發展特別是基因組學和蛋白質組學以及生物信息學發展的時代產物。轉化研究的中心環節是生物標誌物的研究。

開發和利用各種組學方法以及分子生物學資料庫，篩選各種生物標誌物，用於疾病危險度估計、疾病診斷與分型、治療反應和預後的評估，以及治療方法和新藥物的開發。轉化研究將通過下列三個方面推動2l世紀3P(Predictive，Prognostic and Personalized medicine)醫學的發展。

分子標誌物的鑑定和套用

基於各種組學方法篩選出早期診斷疾病，預測疾病(個體疾病敏感性預測)，判斷藥物療效和評估患者預後的生物標誌物及藥物靶標。靶標的確立，有助於有針對性地探索新的藥物和治療方法，提高藥物篩選的成功率，並縮短藥物研究從實驗到臨床套用階段的時間，提高研究效率。這些標誌物的開發套用，將對疾病預防和診斷及治療發揮有效的指導作用。與此相關聯的產品開發將會是一個很大的產業。

基於分子分型的個體化治療

惡性腫瘤和心腦血管病及糖尿病等大多數慢性病是多病因疾病，其發病機制複雜、疾病異質性很大。因此，對這些疾病不能採用單一方法(如同一藥物、相同的劑量)來進行疾病診治。一種尺度適合所有人(one size fits a11)的醫療時代已經過去。基於患者的遺傳、分子生物學特徵和疾病基本特徵進行分子分型，以此為基礎實施個體化的治療是現代醫學的目標。實施個體化的醫療，可以合理選擇治療方法和藥物(包括劑量)，達到有效、經濟和最小的毒副作用的目的。分子醫學(molecular medicine)和個體化醫學(personalized medicine)都是轉化研究研究產生的結果。

疾病治療反應和預後的評估與預測

由於遺傳、營養、免疫等因素的差別，同一種疾病的患者，對同一種治療方法或同一種藥物的效果和預後可表現出較大的差異。在分子生物學研究的基礎上，我們可利用經評估有效的生物標誌物(如患者的基因分型、生化各種表型指標等)，進行患者藥物敏感性和預後的預測，選擇敏感的藥物和適當的劑量，以提高療效和改善預後。通過臨床與實驗室關聯性研究(clinical—laboratory correlative studies)找出規律，闡明疾病的發生髮展機制，以循證醫學的原則實施醫療工作。

研究的途徑

要真正實現轉化研究需要經歷很長的時間。轉化研究事實上強調的是理念的轉變。如何使人們理解其重要性首先要做宣傳，促使人們真正轉變觀念，以轉化研究的理念來指導醫學科學研究和患者治療工作。其次是整合資源，建立平台，建立整合患者的危險因素、臨床診治、生存和預後等臨床組學(clinomics)資料庫資料，以及具有完整的患者生物標本的、開放式的疾病轉化醫學平台Do-IH。利用這一平台，能夠把實驗室和運用生物信息學技術發現的生物標誌物進行快速鑑定和評估，以真正實現轉化研究的目的。惡性腫瘤等重大複雜疾病的防治研究，需要整合生物技術、計算數學、生物信息學、計算機科學和I臨床醫學等多學科研究人員的交叉研究，才能揭示環境、生活方式、遺傳等因素對癌症發生的相互作用。沒有多學科專家合作就沒有轉化研究的真正實現。最後是政策引導，國家各種研究基金和藥物開發項目的實施原則要有利於貫徹轉化研究的理念。中國是人口大國同樣也是疾病資源大國。如果將這些資源優勢轉化為為患者服務的優勢，那么，轉化研究的成果必將轉化成為解決中國人民健康問題的有效方法。

轉化研究套用

1. 新型的生物標誌物在臨床疾病檢測中的套用

例如，診斷及監測人類疾病的新參數——生物標誌物的研究，是由基礎醫學、臨床醫學和生物信息學等專業研究人員共同組成，定期討論和溝通，及時解決研究過程中遇到的問題，不僅為開發新藥及研究新的治療方法開闢出一條具有革命性意義的新途徑，而且有助於探索新的治療方法，縮短新的治療方法從實驗到臨床階段的時間，進而快速提高醫護和治療工作的質量。

2. 加快新藥研究的速度

根據美國FDA的資料，臨床前作用良好的新藥，只有30%能通過III期臨床試驗。更多的藥物由於藥物的毒性、體內分布等種種原因，沒有體現出比現有藥物更好的療效而遭淘汰。為了降低新藥開發的巨大風險，就需要轉化研究的研究，比較動物實驗與人體臨床研究的差異，加快新藥的研發速度。

各國重視

美國、法國、英國等國家都在加強轉化研究的研究，美國國立衛生研究院（NIH）設定臨床與轉化科學基金，法國衛生部門啟動臨床研究項目,英國健康研究戰略協調辦公室（OSCHR）確定轉化研究研究戰略。

美國NIH21世紀“工作路線圖”

2002年由NIH院長Zerhouni博士組織研討並提出了NIH的21世紀“工作路線圖”，包括三個核心領域：探索並重新認識新的科研思路和途徑；培養和建立一個新的、為未來醫學發展的研究團隊；重新設計臨床研究事業,這將是醫學科學發展的重中之重。

NIH附屬的國家研究資源中心（NCRR）負責管理和實施這一路線圖。2006年，NIH設定臨床與轉化科學基金（CTAS），旨在改善國家的生物醫學研究狀況；加速實驗室發現用於患者治療的過程，有效縮短疾病治療手段開發時間；鼓勵相關單位參與臨床研究；對臨床和轉化醫學人員實施培訓。

截至2009年7月，已有23個州的39家醫學研究機構獲得CTAS資助，從事臨床與轉化科學研究工作。2008年NIH投資4.62億美元用於該計畫，約占NIH當年預算資金的1.60%。預計到2012年，CTAS資助機構數達60家，年度資助5億美元。

法國衛生部門設立臨床研究中心

1993年，法國衛生部首次制定臨床研究項目，法國大學教學醫院的生物醫學研究方式得到明顯改變。臨床中多學科、技術交叉性的研究項目面臨的困難日益增多。為保證項目質量、良好的臨床實踐和項目安全，由特殊人員組成的臨床研究平台相繼成立。這些名為臨床研究中心（ClinicalInvestigationCenters,CICs）的單元，對學術和產業研究人員開展的針對患者和健康志願者的醫學研究工作開放。

CICs的研究活動與大學醫院研究項目密切相關，同時為本地臨床和基礎研究團隊提供服務，它鼓勵所有研究者使用中心密切相關的研究設備，充分滿足專業臨床研究最佳狀態時的需求。

2008年，法國已建立覆蓋全國的23家臨床研究中心網路，並且接受專業機構每四年一次的評估，其研究經費來自國家各級衛生部門、各類基金會和醫藥企業。CICs極大促進了法國臨床研究工作的開展。

英國OSCHR確定轉化研究研究戰略

2007年1月，英國政府成立健康研究戰略協調辦公室（TheOfficeforStrategicCoordinationofHeathResearch,OSCHR），整合醫學研究理事會（MRC）和國家健康研究所（NIHR）的研究工作，構建英國健康研究新策略，確定MRC、NIHR、NHS研究主題和優先領域。

OSCHR職責包括轉化研究研究、公共衛生研究、電子健康檔案研究、方法學研究、人力資源發展等5個方面，明確提出基礎研究新發現，轉化為新的治療方法、服務於臨床實踐的醫學研究戰略。成立了轉化研究委員會（TMB）、電子健康檔案研究委員會（EHRRB）、公共衛生研究委員會（PHRB）。2007~2008年，OSCHR投入為14億英鎊，預計到2010~2011年將增加到17億英鎊，其中轉化研究研究預算1610萬英鎊，約占0.95%。

在TMB的組織下，英國的轉化研究研究進展顯著。構建了臨床研究機構領域戰略協調論壇；啟動了藥物發現與早期研製、診斷學、方法學、實驗醫學、大規模臨床試驗和衛生技術評估等領域新規劃；資助治療路徑創新研究，改變了該研究原有資金短缺的局面。

為了促進轉化研究的發展，目前世界上各主要的核心期刊都開闢了轉化研究專欄，同時還出版了ScienceTranslationalMedicine、J.TranslationalMedicine和TranslationalResearch等3本國際性專業雜誌。