謝偉，男，博士，中山大學生命科學學院教授，博士生導師，“有害生物控制與資源利用”國家重點實驗室PI， 百人計畫引進人才。
基本介紹
- 中文名：謝偉
- 職業：教師
- 畢業院校：伊利諾伊大學
- 學位/學歷：博士
- 專業方向：生物學、生物化學與分子生物學、生物物理學
- 職稱：教授
人物經歷,研究方向,論文專著,
人物經歷
1997年畢業於武漢大學化學系獲理學學士學位
2000年就讀於美國伊利諾伊大學香檳城分校（University of Illinois at Urbana-Champaign）生物化學系並於2005年獲博士學位。
2005年至2010年先後在聖地亞哥Scripps 研究所（The Scripps Research Institute）及 Salk研究所（The Salk Institute for Biological Studies）從事博士後訓練，以第一及通訊作者身份在Nature structural biology, Nature Communications，Science Advances, PNAS, Nucleic Acids Res., JBC, JMB, JVI, Febs Journal, ACS Chemical Biology, Biochemical Journal, Scientific reports, Febs Letters等國際高水平期刊上發表論文近40篇。
研究方向
蛋白質結構與功能關係
酶催化的分子機制
蛋白-蛋白，蛋白-核酸互作的結構基礎
基於生物大分子三維結構的抑制劑設計
具體研究方向：
生物學的中心任務是揭示基因組序列及其編碼的蛋白質功能。在後基因組時代，隨著越來越多的基因組全序列被測定，生命科學的研究重心由基因轉向蛋白質。蛋白質是有機體的重要組成部分，人體各種組織無一不含蛋白質，並依靠其行使多種多樣的生理功能。蛋白質的功能由其三維結構決定。眾多重大疾病多由致病基因所編碼的蛋白質功能發生紊亂引起，大多源於突變引起的蛋白空間結構變化，導致其不能正常發揮其功能。測定和解析這些蛋白質的三維結構，在闡明生命的關鍵過程、疾病發生的分子機理和基於結構的藥物研發中發揮了巨大的作用。
我們採用包括X-射線晶體衍射在內的多種生物物理表征手段，結合生物化學，化學生物學等多學科技術，來研究重要功能蛋白（尤其是核酸結合蛋白）的結構基礎。具體研究方向如下：
我們採用包括X-射線晶體衍射在內的多種生物物理表征手段，結合生物化學，化學生物學等多學科技術，來研究重要功能蛋白（尤其是核酸結合蛋白）的結構基礎。具體研究方向如下：
1. tRNA 加工酶
所有tRNA 經RNA聚合酶III錄出來後必須經歷一系列加工過程才能成為成熟的、具有生理功能的tRNA分子。例如，真核生物中pre-tRNA 的加工過程包括5’端前導序列、3’端尾巴的剪下，內含子的拼接，3’端加尾，和核苷酸修飾等複雜過程。具有生理活性的tRNA是基因表達的關鍵，而tRNA成熟過程的紊亂則與多種疾病的發生密切相關。Pre-tRNA的剪下由數種tRNA核酸酶完成，其中RNase P是負責切除pre-tRNA前導序列的重要酶類，是一種以核酶進行催化的蛋白-RNA 複合物。PRORP (Proteinaceous RNase P) 家族蛋白是近年來在擬南芥中發現的具有RNase P樣活性的蛋白質，但其構成中不含有核酶組分。我們圍繞PRORP 家族成員酶的生化性質做出了較多研究，主要集中於該酶對底物pre-tRNA分子的識別及催化的特性, 發現PRORP對tRNA底物具有廣譜性。在經歷PRORP酶剪下後，真核生物tRNAHis將繼續為組氨酸 tRNA 鳥嘌呤轉移酶 Thg1所修飾，該酶的生物功能是在 tRNAHis成熟過程中添加 G-1 位點，確保 HisRS 能夠正確的識別 tRNAHis，以完成組氨醯化。敲除單倍體酵母中的Thg1將使酵母死亡。與其它 RNA 聚合酶聚合採用的5’-3’作用方式不同，Thg1在tRNAHis5’端添加核苷酸時按3’-5’方向進行，是目前唯一已知的按此方向進行聚合的RNA聚合酶。我們目前已獲得了3.3 Å解析度的人源Thg1-tRNAHis的晶體結構，闡明了Thg1識別底物的作用方式及催化機理。此外，我們還解析了多個tRNA甲基轉移酶如Trm5, TrmL或其與tRNA的複合物結構，深入探討了其生化性質。
所有tRNA 經RNA聚合酶III錄出來後必須經歷一系列加工過程才能成為成熟的、具有生理功能的tRNA分子。例如，真核生物中pre-tRNA 的加工過程包括5’端前導序列、3’端尾巴的剪下，內含子的拼接，3’端加尾，和核苷酸修飾等複雜過程。具有生理活性的tRNA是基因表達的關鍵，而tRNA成熟過程的紊亂則與多種疾病的發生密切相關。Pre-tRNA的剪下由數種tRNA核酸酶完成，其中RNase P是負責切除pre-tRNA前導序列的重要酶類，是一種以核酶進行催化的蛋白-RNA 複合物。PRORP (Proteinaceous RNase P) 家族蛋白是近年來在擬南芥中發現的具有RNase P樣活性的蛋白質，但其構成中不含有核酶組分。我們圍繞PRORP 家族成員酶的生化性質做出了較多研究，主要集中於該酶對底物pre-tRNA分子的識別及催化的特性, 發現PRORP對tRNA底物具有廣譜性。在經歷PRORP酶剪下後，真核生物tRNAHis將繼續為組氨酸 tRNA 鳥嘌呤轉移酶 Thg1所修飾，該酶的生物功能是在 tRNAHis成熟過程中添加 G-1 位點，確保 HisRS 能夠正確的識別 tRNAHis，以完成組氨醯化。敲除單倍體酵母中的Thg1將使酵母死亡。與其它 RNA 聚合酶聚合採用的5’-3’作用方式不同，Thg1在tRNAHis5’端添加核苷酸時按3’-5’方向進行，是目前唯一已知的按此方向進行聚合的RNA聚合酶。我們目前已獲得了3.3 Å解析度的人源Thg1-tRNAHis的晶體結構，闡明了Thg1識別底物的作用方式及催化機理。此外，我們還解析了多個tRNA甲基轉移酶如Trm5, TrmL或其與tRNA的複合物結構，深入探討了其生化性質。
2. 氨醯-tRNA合成酶
氨醯-tRNA合成酶 (aaRS) 在翻譯過程初期將活化的胺基酸連線到相應tRNA分子的3’末端以進行後續的蛋白質合成，屬於比較古老的，生物體必須的持家酶類。近年來發現一系列氨醯-tRNA合成酶在許多疾病中起關鍵性作用，但其作用機制與其傳統的氨醯化功能無關。目前我們對人源甘氨醯-及絲氨醯-tRNA合成酶的結構功能進行了較深入的研究。前者突變體可引起CMT-2D 型神經退行性疾病；後者突變體則可影響高等生物血管的異常發生，然而這些疾病的機制人們並不清楚。我們在近兩年來相繼解析了首個人源甘氨醯-tRNA合成酶hGlyRS, 人源絲氨醯-tRNA合成酶hSerRS以及嗜熱桿菌組氨醯-tRNA合成酶TtHisRS與其天然底物tRNA形成的複合物結構。這三種氨醯-tRNA合成酶同屬IIa型aaRS亞類，除具有IIa型aaRS的共同特點外，又各自獨具特色。複合物晶體結構的解析，對解釋aaRS尤其是 IIa亞型的作用的分子機制起到較好的作用；同時，分子機制的研究極大促進了人們對此類酶非經典功能的了解。
氨醯-tRNA合成酶 (aaRS) 在翻譯過程初期將活化的胺基酸連線到相應tRNA分子的3’末端以進行後續的蛋白質合成，屬於比較古老的，生物體必須的持家酶類。近年來發現一系列氨醯-tRNA合成酶在許多疾病中起關鍵性作用，但其作用機制與其傳統的氨醯化功能無關。目前我們對人源甘氨醯-及絲氨醯-tRNA合成酶的結構功能進行了較深入的研究。前者突變體可引起CMT-2D 型神經退行性疾病；後者突變體則可影響高等生物血管的異常發生，然而這些疾病的機制人們並不清楚。我們在近兩年來相繼解析了首個人源甘氨醯-tRNA合成酶hGlyRS, 人源絲氨醯-tRNA合成酶hSerRS以及嗜熱桿菌組氨醯-tRNA合成酶TtHisRS與其天然底物tRNA形成的複合物結構。這三種氨醯-tRNA合成酶同屬IIa型aaRS亞類，除具有IIa型aaRS的共同特點外，又各自獨具特色。複合物晶體結構的解析，對解釋aaRS尤其是 IIa亞型的作用的分子機制起到較好的作用；同時，分子機制的研究極大促進了人們對此類酶非經典功能的了解。
3. 參與表觀遺傳學的核酸修飾酶類
近年來隨著表觀遺傳學的興起，DNA的甲基化修飾現象如5mC備受關注。5mC是胞嘧啶C5號位置被修飾的產物，還可被進一步被氧化形成多種衍生物，最後又可被還原為非修飾的胞嘧啶。C與5mC 各衍生物之間的平衡及調控，對細胞的基因表達調控乃至對機體均產生重要影響。普遍認為，DNA甲基化作為一種表觀遺傳標記，在哺乳動物細胞中，不僅是可遺傳和動態的，還與多種調節過程相關。異常的DNA甲基化模式已經被證明與包括癌症在內的多種人類疾病相關。然而，在秀麗線蟲體內由於沒有檢測到5mC以及對應的同源甲基轉移酶曾被認為缺乏該調控作用。最近的研究表明，在秀麗線蟲的DNA中存在的N6-甲基腺嘌呤（6mA）是另一種表觀遺傳學標誌物，該研究還發現了相關DNA去甲基酶NMAD-1，以及可能的DNA甲基轉移酶DAMT-1。此外，在小鼠胚胎幹細胞中也鑑定出6mA修飾，可由Alkbh1蛋白催化去除。在ALKBH1-/-缺失的細胞中，6mA水平明顯提高並導致轉錄沉默。真核生物基因組中這種6mA修飾作為一種有功能的DNA標誌物，有可能作為5mC的補充起調節作用。在同時具有6mA和5mC兩種標記的物種中，6mA向5mC的轉換涉及多種細胞生理過程的調節，所以6mA和5mC的相互作用不論從功能角度還是進化角度都是一個非常值得研究的問題。我們擬研究包括Alkbh1、NMAD-1，以及DAMT-1多個蛋白的潛在作用機理以及影響基因表達的修飾方式；為將來開發小分子物質或者調節這些途徑，提供理論依據。
近年來隨著表觀遺傳學的興起，DNA的甲基化修飾現象如5mC備受關注。5mC是胞嘧啶C5號位置被修飾的產物，還可被進一步被氧化形成多種衍生物，最後又可被還原為非修飾的胞嘧啶。C與5mC 各衍生物之間的平衡及調控，對細胞的基因表達調控乃至對機體均產生重要影響。普遍認為，DNA甲基化作為一種表觀遺傳標記，在哺乳動物細胞中，不僅是可遺傳和動態的，還與多種調節過程相關。異常的DNA甲基化模式已經被證明與包括癌症在內的多種人類疾病相關。然而，在秀麗線蟲體內由於沒有檢測到5mC以及對應的同源甲基轉移酶曾被認為缺乏該調控作用。最近的研究表明，在秀麗線蟲的DNA中存在的N6-甲基腺嘌呤（6mA）是另一種表觀遺傳學標誌物，該研究還發現了相關DNA去甲基酶NMAD-1，以及可能的DNA甲基轉移酶DAMT-1。此外，在小鼠胚胎幹細胞中也鑑定出6mA修飾，可由Alkbh1蛋白催化去除。在ALKBH1-/-缺失的細胞中，6mA水平明顯提高並導致轉錄沉默。真核生物基因組中這種6mA修飾作為一種有功能的DNA標誌物，有可能作為5mC的補充起調節作用。在同時具有6mA和5mC兩種標記的物種中，6mA向5mC的轉換涉及多種細胞生理過程的調節，所以6mA和5mC的相互作用不論從功能角度還是進化角度都是一個非常值得研究的問題。我們擬研究包括Alkbh1、NMAD-1，以及DAMT-1多個蛋白的潛在作用機理以及影響基因表達的修飾方式；為將來開發小分子物質或者調節這些途徑，提供理論依據。
4. DNA 損傷修復酶UDG
DNA作為主要的遺傳物質承載者廣泛存在於自然界中，除了部分RNA病毒，絕大多數生物都是以DNA為模板編碼基因。因此，DNA遺傳信息的完整性對於生物體至關重要。然而，DNA的損傷每時每刻都在發生。據統計，一個細胞每天會產生大約105個DNA損傷位點, 如DNA鏈中尿嘧啶的引入。DNA損傷會導致細胞的衰老和死亡以及腫瘤與癌症的發生已經是不爭的事實。為修復DNA的損傷與保持基因組的完整性，經過漫長的進化與演變，細胞擁有多套DNA修復系統，其中常見的基本的修復有鹼基切除修復（BER）、核苷酸切除修復（NER）、SOS修復以及DNA聚合酶的校對修復等。我們主要對起始BER修復通路中的重要酶類尿嘧啶-DNA糖苷水解酶（uracil DNA glycosylase (UDG)）的催化機制進行研究。該酶類可分為6個家族，各家族具有明顯的結構及序列特徵。但是近來通過生物信息學手段，我們發現較多細菌中存在的UDG具有兩種或多個家族的混合特徵。我們擬通過解析興趣酶（含突變體）及與底物分子複合物的晶體結構，闡明該類DNA糖苷水解酶的底物識別及切除的分子機理，通過有目的定點突變，對酶動力學及生化性質進行研究；通過比較上述酶與不同UDG家族成員在三維結構（尤其是活性中心）以及序列方面（進化）的異同，為研究其它家族及家族間的分子進化關係提供理論參考。
DNA作為主要的遺傳物質承載者廣泛存在於自然界中，除了部分RNA病毒，絕大多數生物都是以DNA為模板編碼基因。因此，DNA遺傳信息的完整性對於生物體至關重要。然而，DNA的損傷每時每刻都在發生。據統計，一個細胞每天會產生大約105個DNA損傷位點, 如DNA鏈中尿嘧啶的引入。DNA損傷會導致細胞的衰老和死亡以及腫瘤與癌症的發生已經是不爭的事實。為修復DNA的損傷與保持基因組的完整性，經過漫長的進化與演變，細胞擁有多套DNA修復系統，其中常見的基本的修復有鹼基切除修復（BER）、核苷酸切除修復（NER）、SOS修復以及DNA聚合酶的校對修復等。我們主要對起始BER修復通路中的重要酶類尿嘧啶-DNA糖苷水解酶（uracil DNA glycosylase (UDG)）的催化機制進行研究。該酶類可分為6個家族，各家族具有明顯的結構及序列特徵。但是近來通過生物信息學手段，我們發現較多細菌中存在的UDG具有兩種或多個家族的混合特徵。我們擬通過解析興趣酶（含突變體）及與底物分子複合物的晶體結構，闡明該類DNA糖苷水解酶的底物識別及切除的分子機理，通過有目的定點突變，對酶動力學及生化性質進行研究；通過比較上述酶與不同UDG家族成員在三維結構（尤其是活性中心）以及序列方面（進化）的異同，為研究其它家族及家族間的分子進化關係提供理論參考。
論文專著
近四年實驗室代表性文章，逆序排列 （*：通訊作者）：
1. Yang, J. #, Deng, X. #, Li, Y., Ma, X., Feng, J., et al., Xie, W.*, Gao, S.*, Structure of Schlafen13 reveals a new class of tRNA/rRNA- targeting RNase engaged in translational control (2018) Structure of Schlafen13 reveals a new class of tRNA/rRNA- targeting RNase engaged in translational control, Nat Commun. 9:1165. doi: 10.1038/s41467-018-03544-x.
2. Jia, Q. #, Lin Y. #, Gou X. #, He, L., Shen, D., Chen, D., Xie, W.*, Lu, Y.*, Legionella pneumophila Effector WipA, a Bacterial PPP Protein Phosphatase with PTP activity, Acta biochimica et biophysica sinica, accepted.
3. Li, Z., Zhang D., Xiong, X., Yan, B., Xie, W., Sheen, J., and Li, L.* (2017) A potent Cas9-derived gene activator for plant and mammalian cells, Nature plants 3, 930-936, doi:10.1038/s41477-017-0046-0.
4. Wang, C. #, Jia, Q. #, Zeng, J., Chen, R., and Xie, W.* (2017) Structural insight into the methyltransfer mechanism of the bifunctional Trm5, Sciences advances, 3:e1700195.
5. Wu, J., Jia, Q., Wu, S., Zeng, H., Sun, Y., Wang, C., Ge, R., and Xie, W.* (2017) The crystal structure of the Pyrococcus abyssi mono-functional methyltransferase PaTrm5b. Biochemical and biophysical research communications 493, 240-245.
6. Wang, C., Zeng, J., and Xie, W.* (2017) A flexible cofactor-binding loop in the novel arginine methyltransferase Sfm1. FEBS letters 591, 433-441.
7. Wang, C., Wang, C., Li, Q., Wang, Z.*, and Xie, W.* (2017) Crystal structure and thermostability characterization of EV-D68-3Dpol. Journal of virology 91(18). pii: e00876-17. doi: 10.1128/JVI.00876-17.
8. Pang, P., Yang, Y., Li, J., Wang, Z., Cao, W.*, and Xie, W.* (2017) SMUG2 DNA glycosylase from Pedobacter heparinus as a new subfamily of the UDG superfamily. The Biochemical journal 474, 923-938.
9. Pang, P., Deng, X., Wang, Z., and Xie, W.* (2017) Structural and biochemical insights into the 2'-O-methylation of pyrimidines 34 in tRNA. The FEBS journal 284, 2251-2263.
10. Pang, P., Cao, L. C., Liu, Y. H., Xie, W.*, and Wang, Z*. (2017) Structures of a glucose-tolerant beta-glucosidase provide insights into its mechanism. Journal of structural biology 198, 154-162.
11. Liu, X., Wu, J., Sun, Y., and Xie, W.* (2017) Substrate Recognition Mechanism of the Putative Yeast Carnosine N-methyltransferase. ACS chemical biology 12, 2164-2171.
12. Li, J., Chen, R., Yang, Y., Zhang, Z., Fang, G. C., Xie, W.*, and Cao, W.* (2017) An unconventional family 1 uracil DNA glycosylase in Nitratifractor salsuginis. The FEBS journal Oct 4. doi: 10.1111/febs.14285. [Epub ahead of print]
13. Chen, R., Tu, J., Liu, Z., Meng, F., Ma, P., Ding, Z., Yang, C., Chen, L., Deng, X., and Xie, W.* (2017) Structure of the MazF-mt9 toxin, a tRNA-specific endonuclease from Mycobacterium tuberculosis. Biochemical and biophysical research communications 486, 804-810
14. Liu X, Cao L, Xin-jiong Fan, Liu Y*, Xie, W.*, (2016) Engineering of a thermostable esterase Est816 to improve its quorum-quenching activity and the underlying structural basis. Scientific reports, 6, 38137.
15. Wang, C., Jia, Q., Chen, R., Wei, Y., Li, J., Ma, J., and Xie, W.* (2016) Crystal structures of the bifunctional tRNA methyltransferase Trm5a. Scientific reports 6, 33553.
16. Liu, X., Zeng J., Chen X., and Xie, W.* (2016) Crystal structures of RidA, an important enzyme for the prevention of toxic side products, Scientific reports, 6:30494. doi: 10.1038/srep30494.
17. Qin, X., Deng, X., Chen, L., and Xie, W.* (2016) Crystal Structure of the Wild-Type Human GlyRS Bound with tRNAGly in a Productive Conformation, Journal of molecular biology. 2016 May 31. pii: S0022-2836(16)30187-5. doi: 10.1016/j.jmb.2016.05.018. [Epub ahead of print].
18. Zhang, Z., Shen, J., Yang, Y., Li, J., Cao, W., and Xie, W.* (2016) Structural Basis of Substrate Specificity in Geobacter metallireducens SMUG1, ACS chemical biology 11, 1729-1736.
19. Xu, Z., Cheng, K., Li, X., Yang, J., Xu, S., Cao, X., Hu, X., Xie, W., Yuan, L., Ambrose, M., Chen, G., Mi, H., and Luo, D*. (2016) Transcriptional and Post-transcriptional Modulation of SQU and KEW Activities in the Control of Dorsal-ventral Asymmetric Flower Development in Lotus japonicus, Molecular plant. DOI: 10.1016/j.molp.2016.01.013.
20. Deng, X., Qin, X., Chen, L., Jia, Q., Zhang, Y., Zhang, Z., Lei, D., Ren, G., Zhou, Z., Wang, Z., Li, Q., and Xie, W.* (2016) Large Conformational Changes of Insertion 3 in Human Glycyl-tRNA synthetase (hGlyRS) during Catalysis, J Biol Chem. DOI: 10.1074/jbc.M115.679126.
21. Zhang, Z., Jia, Q., Zhou, C., and Xie, W.* (2015) Crystal structure of E. coli endonuclease V, an essential enzyme for deamination repair, Scientific reports 5, 12754.
22. Wang, C., Guo, Y., Tian, Q., Jia, Q., Gao, Y., Zhang, Q., Zhou, C., and Xie, W.* (2015) SerRS-tRNASec complex structures reveal mechanism of the first step in selenocysteine biosynthesis, Nucleic acids research 43, 10534-10545.
23. Tian, Q., Wang, C., Liu, Y., and Xie, W.* (2015) Structural basis for recognition of G-1-containing tRNA by histidyl-tRNA synthetase, Nucleic acids research 43, 2980-2990.
24. Han, X., Wu, H. M., Dong, C. N., Tien, P., Xie, W., Wu, S. W., and Zhou, H. B*. (2015) Halolactones are potent HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, Rsc Adv 5, 10005-10013.
25. Cao, L. C., Wang, Z. J., Ren, G. H., Kong, W., Li, L., Xie, W., and Liu, Y. H*. (2015) Engineering a novel glucose-tolerant beta-glucosidase as supplementation to enhance the hydrolysis of sugarcane bagasse at high glucose concentration, Biotechnology for biofuels 8, 202.
26. Cao, L. C., Chen, R., Xie, W.*, and Liu, Y. H*. (2015) Enhancing the Thermostability of Feruloyl Esterase EstF27 by Directed Evolution and the Underlying Structural Basis, Journal of agricultural and food chemistry 63, 8225-8233.
27. Zhang, Z., Hao, Z., Wang, Z., Li, Q., and Xie, W.* (2014) Structure of human endonuclease V as an inosine-specific ribonuclease, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 70, 2286-2294.
28. Qin, X., Hao, Z., Tian, Q., Zhang, Z., Zhou, C., and Xie, W.* (2014) Cocrystal structures of glycyl-tRNA synthetase in complex with tRNA suggest multiple conformational states in glycylation, J Biol Chem 289, 20359-20369.
