西妥昔單抗注射液，適應症為本品單用或與伊立替康(irinotecan)聯用於表皮生長因子(EGF)受體過度表達的，對以伊立替康為基礎的化療方案耐藥的轉移性直腸癌的治療。
基本介紹
- 是否納入醫保：納入
- 藥品名稱：西妥昔單抗注射液
- 藥品類型：處方藥
- 用途分類：抗腫瘤的基因治療藥物
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,有效期,
成份
本品每50ml溶液含：
活性成分：西妥昔單抗 100mg
其他成分：磷酸二氫鈉20mg；磷酸氫二鈉66mg；氯化鈉424mg；注射用水加至50ml
活性成分：西妥昔單抗 100mg
其他成分：磷酸二氫鈉20mg；磷酸氫二鈉66mg；氯化鈉424mg；注射用水加至50ml
性狀
本品為注射用溶液，無色，可能含有與產品相關的白色可見的無定形顆粒
適應症
本品單用或與伊立替康(irinotecan)聯用於表皮生長因子(EGF)受體過度表達的，對以伊立替康為基礎的化療方案耐藥的轉移性直腸癌的治療。
規格
每50ml含有本品100mg。
用法用量
建議在經驗豐富的實驗室按照驗證後的方法檢測EGFR；西妥昔單單抗必須在有使用抗癌藥物經驗的醫師指導下使用。在用藥過程中及用藥結束後一小時內，必須密切監察患者的狀況，並必須配備復甦設備。
首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨後每次使用本品之前都對患者進行這種治療。
本品每周給藥一次。初始計量為400mg/㎡體表面積，其後每周250mg/㎡體表面積。
初次給藥時，建議滴注時間為120分鐘，隨後每周給藥的滴注時間為60分鐘，最大滴注速率不得超過5ml/min。
首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨後每次使用本品之前都對患者進行這種治療。
本品每周給藥一次。初始計量為400mg/㎡體表面積，其後每周250mg/㎡體表面積。
初次給藥時，建議滴注時間為120分鐘，隨後每周給藥的滴注時間為60分鐘，最大滴注速率不得超過5ml/min。
不良反應
西妥昔單抗的安全性不會受到伊立替康的影響，反之亦然。與伊立替康合用時，本品的其它一些不良反應為已知的伊立替康的不良反應(包括腹瀉72%、噁心55%、嘔吐41%、黏膜炎如口腔炎等26%、發熱33%、白細胞減少症25%，和脫髮22%)。因此，請同時參閱伊立替康的使用說明書。
臨床上未觀察到本品的性別差異。
免疫系統紊亂 ：常見(>1/100，<1/10) - 約5%的患者在接受西妥昔單抗治療時發生超敏反應 ；其中約半數為嚴重反應。
輕中度(1級或2級 ；美國國立癌症中心 - 常見毒性標準，NCI-CTC)反應包括發熱、寒戰、噁心、皮疹和呼吸困難等症狀。嚴重的超敏反應(3級或4級)多發於初次滴注過程中或初次滴注結束1小時內，症狀包括急性氣道阻塞(如支氣管痙攣、喘鳴、嘶啞、說話困難)風疹和/或低血壓。
以上不良反應的臨床處置，請參見"注意事項"。
眼部疾病 ：常見(>1/100，<1/10) - 約5%的患者會發生結膜炎。
呼吸、胸部及縱隔紊亂 ：易見(>1/10) - 有報導25%的終末期結直腸癌患者發生呼吸困難。老年患者、體能狀況低下者或伴有肺部疾病的患者中，呼吸困難的發生率較高，有時症狀嚴重(見"注意事項")。
皮膚及皮下組織紊亂 ：易見(>1/10) - 80%以上的患者可能發生皮膚反應，其中約15%症狀嚴重。主要症狀為粉刺樣皮疹，其次為指甲病(如甲床炎)。這些不良反應大多在治療的第1周內出現。通常中斷治療後上述症狀可以自行消退，並無後遺症。隨後可以按照推薦的調整劑量繼續進行治療(見"注意事項 ")。按照NCI-CTC，2級皮膚反應為50%的體表出現皮疹，3級為大於等於50%的體表出現皮疹。
代謝及營養紊亂 ：有低血鎂症的報導。
臨床上未觀察到本品的性別差異。
免疫系統紊亂 ：常見(>1/100，<1/10) - 約5%的患者在接受西妥昔單抗治療時發生超敏反應 ；其中約半數為嚴重反應。
輕中度(1級或2級 ；美國國立癌症中心 - 常見毒性標準，NCI-CTC)反應包括發熱、寒戰、噁心、皮疹和呼吸困難等症狀。嚴重的超敏反應(3級或4級)多發於初次滴注過程中或初次滴注結束1小時內，症狀包括急性氣道阻塞(如支氣管痙攣、喘鳴、嘶啞、說話困難)風疹和/或低血壓。
以上不良反應的臨床處置，請參見"注意事項"。
眼部疾病 ：常見(>1/100，<1/10) - 約5%的患者會發生結膜炎。
呼吸、胸部及縱隔紊亂 ：易見(>1/10) - 有報導25%的終末期結直腸癌患者發生呼吸困難。老年患者、體能狀況低下者或伴有肺部疾病的患者中，呼吸困難的發生率較高，有時症狀嚴重(見"注意事項")。
皮膚及皮下組織紊亂 ：易見(>1/10) - 80%以上的患者可能發生皮膚反應，其中約15%症狀嚴重。主要症狀為粉刺樣皮疹，其次為指甲病(如甲床炎)。這些不良反應大多在治療的第1周內出現。通常中斷治療後上述症狀可以自行消退，並無後遺症。隨後可以按照推薦的調整劑量繼續進行治療(見"注意事項 ")。按照NCI-CTC，2級皮膚反應為50%的體表出現皮疹，3級為大於等於50%的體表出現皮疹。
代謝及營養紊亂 ：有低血鎂症的報導。
禁忌
已知對西妥昔單抗有嚴重超敏反應(3級或4級)的患者禁用本品。
伊立替康的有關禁忌，請參閱其使用說明書
伊立替康的有關禁忌，請參閱其使用說明書
注意事項
本品常可引起不同程度的皮膚毒性反應，此類患者用藥期間應注意避光。輕至中度皮膚毒笥反應無需調整劑量，發生重度皮膚毒性反應者，應酌情減量。
研究發現婦性患者的藥物清除率較男性低25%，但療效和安全性相近，無需根據性別調整劑量。因本品能透過胎盤屏障，可能會損害胎兒或影響婦性的生育能力，故孕婦及未採取避孕措施的育齡婦女慎用。因本品可通過乳汁分泌，故哺乳期婦女慎用。在本品對兒童患者的安全性尚未得到確認前，兒童禁用。
嚴重的輸液反應發生率為3%，致死率低於0.1%。其中90%發生於第1次使用時，以突發性氣道梗阻、蕁麻疹和低血壓為特徵。因部分輸液反應發生於後續用藥階段，故應在醫生監護下用藥。發生輕至中度輸液反應時，可減慢輸液速度或服用抗組胺藥物，若發生嚴重的輸液反應需立即停止輸液，靜脈注射腎上腺素、糖皮質激素、抗組胺藥物並給予支氣管擴張劑及輸氧等治療。部分患者應禁止再次使用本品。此外，在使用本品期間如發生急性發作的肺部症狀，應立即停用，查明原因，若確係肺間質疾病，則禁用並進行相應的治療。
用藥須知
操作指南 ：西妥昔單抗可通過輸液泵、重力滴注或注射器泵給藥，必須使用單獨的輸液管。滴注快結束時必須使用9 mg/mL(0.9%)的無菌氯化鈉溶液沖洗輸液管。
本品為無色溶液，可能含有與產品有關的白色可見的無定形顆粒，這些顆粒不會影響產品的質量，但是，本品在給藥期間必須使用0.2 um或0.22 um微孔徑過濾器進行過濾。
本品可與以下物品配伍 ：聚乙烯、乙烯基乙酸乙酯或聚氯乙烯塑膠袋 ；聚乙烯、乙烯基乙酸乙酯、聚氯乙烯、聚丁二烯或聚氨基甲酸酯輸注裝置 ；聚醚碸、聚醯氨或聚碸串聯過濾器。
準備輸液過程中必須確保無菌操作。
必須按照以下要求準備本品 ：
與輸液泵或重力滴注串聯過濾 ：取一支適當的無菌注射器(最小50 mL)並裝上匹配的針頭。從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗，轉入真空容器或塑膠袋中，並重複該操作直至達到所需體積。輸液管上串聯一上述過濾器，並在滴注前向過濾器中注入本品，然後開始給藥。滴注速率的設定和控制如前所述。
與注射器泵串聯過濾 ：取一支適當的無菌注射器(最小50 mL)並裝上匹配的針頭，從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗，除去針頭後將注射器放入注射器泵，注射器泵上再串聯一上述過濾器，並在滴注前向過濾器中注入本品，然後開始給藥。滴注速率的設定和控制如前所述。重複該操作直至達到所需體積。
在滴注期間，過濾器可能會偶爾發生堵塞。如發生堵塞，必須更換過濾器。
研究發現婦性患者的藥物清除率較男性低25%，但療效和安全性相近，無需根據性別調整劑量。因本品能透過胎盤屏障，可能會損害胎兒或影響婦性的生育能力，故孕婦及未採取避孕措施的育齡婦女慎用。因本品可通過乳汁分泌，故哺乳期婦女慎用。在本品對兒童患者的安全性尚未得到確認前，兒童禁用。
嚴重的輸液反應發生率為3%，致死率低於0.1%。其中90%發生於第1次使用時，以突發性氣道梗阻、蕁麻疹和低血壓為特徵。因部分輸液反應發生於後續用藥階段，故應在醫生監護下用藥。發生輕至中度輸液反應時，可減慢輸液速度或服用抗組胺藥物，若發生嚴重的輸液反應需立即停止輸液，靜脈注射腎上腺素、糖皮質激素、抗組胺藥物並給予支氣管擴張劑及輸氧等治療。部分患者應禁止再次使用本品。此外，在使用本品期間如發生急性發作的肺部症狀，應立即停用，查明原因，若確係肺間質疾病，則禁用並進行相應的治療。
用藥須知
操作指南 ：西妥昔單抗可通過輸液泵、重力滴注或注射器泵給藥，必須使用單獨的輸液管。滴注快結束時必須使用9 mg/mL(0.9%)的無菌氯化鈉溶液沖洗輸液管。
本品為無色溶液，可能含有與產品有關的白色可見的無定形顆粒，這些顆粒不會影響產品的質量，但是，本品在給藥期間必須使用0.2 um或0.22 um微孔徑過濾器進行過濾。
本品可與以下物品配伍 ：聚乙烯、乙烯基乙酸乙酯或聚氯乙烯塑膠袋 ；聚乙烯、乙烯基乙酸乙酯、聚氯乙烯、聚丁二烯或聚氨基甲酸酯輸注裝置 ；聚醚碸、聚醯氨或聚碸串聯過濾器。
準備輸液過程中必須確保無菌操作。
必須按照以下要求準備本品 ：
與輸液泵或重力滴注串聯過濾 ：取一支適當的無菌注射器(最小50 mL)並裝上匹配的針頭。從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗，轉入真空容器或塑膠袋中，並重複該操作直至達到所需體積。輸液管上串聯一上述過濾器，並在滴注前向過濾器中注入本品，然後開始給藥。滴注速率的設定和控制如前所述。
與注射器泵串聯過濾 ：取一支適當的無菌注射器(最小50 mL)並裝上匹配的針頭，從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗，除去針頭後將注射器放入注射器泵，注射器泵上再串聯一上述過濾器，並在滴注前向過濾器中注入本品，然後開始給藥。滴注速率的設定和控制如前所述。重複該操作直至達到所需體積。
在滴注期間，過濾器可能會偶爾發生堵塞。如發生堵塞，必須更換過濾器。
孕婦及哺乳期婦女用藥
EGFR參與胎兒的發育，已有的研究發現其它的IgG1抗體可以通過胎盤屏障，故雖然沒有進行西妥昔單抗相關的動物研究，且沒有孕婦或哺乳期婦女套用本品的足夠數據，但仍強烈建議孕婦僅在其可能獲得利益大於對胎兒的潛在風險時才能接受本品的治療。
由於未知西妥昔單抗是否會分泌到乳汁中，建議哺乳期婦女在使用本品治療期間和最後1次用藥後1個月內不要哺乳。
由於未知西妥昔單抗是否會分泌到乳汁中，建議哺乳期婦女在使用本品治療期間和最後1次用藥後1個月內不要哺乳。
兒童用藥
尚無兒童患者使用西妥昔單抗的安全性和有效性數據。
老年用藥
老年患者無需調整劑量。75歲以上患者的用藥經驗有限。
藥物相互作用
伊立替康不會影響西妥昔單抗的安全性，反之亦然。一項正式的藥物相互作用研究顯示，單劑量(350 mg/m2體表面積)伊立替康不會影響本品的藥代動力學性質。同樣，本品也不會影響伊立替康的藥代動力學性質。
尚未進行本品與其它藥物相互作用的人體研究。
尚未進行本品與其它藥物相互作用的人體研究。
臨床試驗
一項多中心隨機Ⅱ期臨床對照研究評價了本品治療轉移性結直腸癌的療效。329例EGF受體過度表達的受試者中，206例為男性，平均59歲(26～84歲)，58%為結腸癌患者，40%為直腸癌患者，其中63%的患者用奧沙利鉑(oxaliplatin)治療無效。研究中患者隨機分成2組，本品和伊立替康聯用組218例，本品單用組111例。本品的初始劑量為一周400mg，隨後一周250mg，治療終點為疾病進展或出現不能耐受的不良反應。伊立替康的使用劑量為每3周350mg/m2，每2周180mg/m2，或第6周4次125mg/m2。結果顯示，聯合治療組和本品單用組有效率分別為22.9%和10.8%。療效平均持續時間，聯合治療組和本品單用組分別為5.7和4.2個月；與本品單用組相比，聯合治療組患者明顯延緩了疾病的進展。
另一項多中心單組開放性臨床研究，評價了138例EGF受體過度表達的轉移性結直腸癌患者接受本品與伊立替康聯用的療效。患者先前均接受過伊立替康治療，其中74例在治療後EGF受體仍呈過度表達。本品的初始劑量為一周400mg，隨後一周250mg直至疾病發展或出現不能耐受的不良反應。伊立替康的使用劑量為每3周350mg/m2，每2周180mg/m2，或每6周4次125mg/m2。總有效率為15%，平均療效持續時間為6.5個月，而伊立替康治療無效組有效率為12%，平均療效持續時間6.7個月。
另一項多中心單組開放性臨床研究，評價了57例EGF受體過度表達的轉移性結直腸癌患者單用本品治療的療效，患者先前均接受過伊立替康治療，其中28例在接受伊立替康治療後EGF受體仍呈過度表達。經本品治療後，總有效率為9%，其中伊立替康治療無效組的有效率為14%，疾病進展的平均時間分別為1.4和1.3個月。兩組的療效持續時間平均為4.2個月。
另一項多中心單組開放性臨床研究，評價了138例EGF受體過度表達的轉移性結直腸癌患者接受本品與伊立替康聯用的療效。患者先前均接受過伊立替康治療，其中74例在治療後EGF受體仍呈過度表達。本品的初始劑量為一周400mg，隨後一周250mg直至疾病發展或出現不能耐受的不良反應。伊立替康的使用劑量為每3周350mg/m2，每2周180mg/m2，或每6周4次125mg/m2。總有效率為15%，平均療效持續時間為6.5個月，而伊立替康治療無效組有效率為12%，平均療效持續時間6.7個月。
另一項多中心單組開放性臨床研究，評價了57例EGF受體過度表達的轉移性結直腸癌患者單用本品治療的療效，患者先前均接受過伊立替康治療，其中28例在接受伊立替康治療後EGF受體仍呈過度表達。經本品治療後，總有效率為9%，其中伊立替康治療無效組的有效率為14%，疾病進展的平均時間分別為1.4和1.3個月。兩組的療效持續時間平均為4.2個月。
藥理毒理
本品可與表達於正常細胞和多種癌細胞表面的EGF受體特異性結合，並競爭性阻斷EGF和其他配體，如α轉化生長因子(TGF-α)的結合。本品是針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結合後，通過對與EGF受體結合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻斷細胞內信號轉導途徑，從而抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞的凋亡，減少基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子的產生。
本品單劑治療或與化療、放療聯合治療時的藥動學呈非線性特徵。當劑量從20mg/㎡增加到400mg/㎡時，藥時曲線下面積(AUC)的增加程度超過劑量的增長倍數。當劑量從20mg/㎡增加到200mg/㎡時，清除率(Cl)從0.08L/(㎡.h)下降至0.02L/(㎡.h)，當劑量>200mg/㎡時，Cl不變。表觀分布容積(Vd)與劑量無關，接近2～3L/㎡。
本品400mg/㎡滴注2小時後，平均最大血藥濃度(Cmax)為184μg/ml(92～327μg/ml)，平均消除半衰期(t1/2)為97小時(41～213小時)。按250mg/㎡滴注1小時後，平均Cmax為140μg/ml(120～170μg/ml)。在推薦劑量下(初始400mg/㎡，以後一周250mg/㎡)到第3周時，本品達到穩態血藥濃度，峰值、谷值波動範圍分別為168～235和41～85μg/ml。平均t1/2為114小時(75～188小時)。
本品單劑治療或與化療、放療聯合治療時的藥動學呈非線性特徵。當劑量從20mg/㎡增加到400mg/㎡時，藥時曲線下面積(AUC)的增加程度超過劑量的增長倍數。當劑量從20mg/㎡增加到200mg/㎡時，清除率(Cl)從0.08L/(㎡.h)下降至0.02L/(㎡.h)，當劑量>200mg/㎡時，Cl不變。表觀分布容積(Vd)與劑量無關，接近2～3L/㎡。
本品400mg/㎡滴注2小時後，平均最大血藥濃度(Cmax)為184μg/ml(92～327μg/ml)，平均消除半衰期(t1/2)為97小時(41～213小時)。按250mg/㎡滴注1小時後，平均Cmax為140μg/ml(120～170μg/ml)。在推薦劑量下(初始400mg/㎡，以後一周250mg/㎡)到第3周時，本品達到穩態血藥濃度，峰值、谷值波動範圍分別為168～235和41～85μg/ml。平均t1/2為114小時(75～188小時)。
藥代動力學
臨床試驗中，對西妥昔單抗單藥治療及其與化療藥物或放療聯合治療的藥代動力學特性都進行了研究。當靜脈滴注劑量為5～500 mg/㎡體表面積/周時，本品表現出劑量依賴的藥代動力學特性。
當本品的初始劑量為400 mg/㎡體表面積時，平均分布容積大致與血容量(2.9 L/㎡：1.5～6.2 L/㎡)相同，平均Cmax(±標準偏差)為185±55 ug/mL，平均清除率為0.022 L/h/㎡體表面積。本品在靶劑量時具有較長的清除半衰期，為70-100小時。
本品的血清濃度在單藥治療3周后達到穩態水平。第3周時平均峰濃度為155.8 ug/mL，第8周時為151.6 ug/mL，相應的平均谷濃度為41.3 ug/mL和55.4 ug/mL。本品與伊立替康聯合用藥，第12周時平均谷濃度為50.0 ug/mL，第36周時平均谷濃度為49.4 ug/mL。
抗體的代謝可能受多種途徑的影響，這些途徑可以將抗體降解為小分子，如短肽和胺基酸等。
特殊人群的藥代動力學 ：對目前所有臨床試驗進行綜合分析發現，西妥昔單抗的藥代動力學性質不會受到種族、年齡、性別、肝腎狀況的影響。到目前為止，僅對肝腎功能正常的患者(血清肌酐≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍，轉氨酶≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的5倍，膽紅素≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍進行過本品的相關研究。
當本品的初始劑量為400 mg/㎡體表面積時，平均分布容積大致與血容量(2.9 L/㎡：1.5～6.2 L/㎡)相同，平均Cmax(±標準偏差)為185±55 ug/mL，平均清除率為0.022 L/h/㎡體表面積。本品在靶劑量時具有較長的清除半衰期，為70-100小時。
本品的血清濃度在單藥治療3周后達到穩態水平。第3周時平均峰濃度為155.8 ug/mL，第8周時為151.6 ug/mL，相應的平均谷濃度為41.3 ug/mL和55.4 ug/mL。本品與伊立替康聯合用藥，第12周時平均谷濃度為50.0 ug/mL，第36周時平均谷濃度為49.4 ug/mL。
抗體的代謝可能受多種途徑的影響，這些途徑可以將抗體降解為小分子，如短肽和胺基酸等。
特殊人群的藥代動力學 ：對目前所有臨床試驗進行綜合分析發現，西妥昔單抗的藥代動力學性質不會受到種族、年齡、性別、肝腎狀況的影響。到目前為止，僅對肝腎功能正常的患者(血清肌酐≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍，轉氨酶≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的5倍，膽紅素≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍進行過本品的相關研究。
貯藏
本品應貯藏在冰櫃中(2～8℃)，禁止冰凍，開啟後應立即使用.
有效期
24個月。
