希愛力

西力士一般指本詞條

美國禮來製藥研發並生產的希愛力(他達拉非),是PDE-5抑制劑,是美國FDA和CFDA批准的唯一長效PDE-5抑制劑,用於治療男性勃起功能障礙(ED) 口服PDE-5抑制劑被多個國家和地區的醫學指南推薦作為ED 的一線治療藥物(如美國、歐洲、中國、日本等)。

目前在中國市場上市的希愛力產品主要有兩種規格:20mg(用於按需服用)以及5mg(用於每日一次服用)。希愛力每日一次服用是中國唯一被CFDA批准的可以使用每日一次治療ED的PDE-5抑制劑,最快第二天起效,5天后達到穩定血藥濃度。切斷服藥與性生活間的聯繫,並且可以應對伴侶發起的性生活。

臨床研究顯示,他達拉非能增強硝酸鹽藥物的降壓作用。因此,正在服用任何形式的硝酸鹽藥物的患者嚴禁服用他達拉非片 。

基本介紹

  • 藥品名稱:希愛力
  • 藥品類型:處方藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,生產企業,

成份

本品主要成分為他達拉非
化學名稱:
6-(1,3-苯並間二氧戊環-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氫化-2-甲基,(6R, 12aR)-吡嗪並[1'2':1,6]吡啶並[3,4-b] 吲哚-1, 4-二酮
化學結構式:
希愛力
分子式:C22H19N3O4
分子量:389.41

性狀

2.5mg 片為淡橙黃色,杏仁狀,一面標有“C 2 1/2”字樣。
5mg 片為黃色,杏仁狀,一面標有“C 5”字樣。(在中國市場上市) 
10mg 片為淡黃色,杏仁狀,一面標有“C 10”字樣。
20mg 片為黃色,杏仁狀,一面標有“C 20”字樣。(在中國市場上市)

適應症

治療勃起功能障礙。

規格

2.5mg片為淡橙黃色,杏仁狀,一面標有“C 2 1/2”字樣。
5mg片為黃色,杏仁狀,一面標有“C 5”字樣。(在中國市場上市)
10mg片為淡黃色,杏仁狀,一面標有“C 10”字樣。
20mg片為黃色,杏仁狀,一面標有“C 20”字樣。(在中國市場上市)

用法用量

服用他達拉非片不受進食影響,需要性刺激以使他達拉非片生效。
按需服用希愛力:
· 推薦劑量起始為10mg,在進行性生活之前服用,不受進食的影響。如果服用10mg效果不顯著,可以服用20mg。
· 可至少在性生活前30分鐘服用。最大服藥頻率為每日一次。
每日一次服用希愛力:
· 每日一次服用希愛力的推薦起始劑量為2.5mg,每天在大約相同時間服用,無需考慮何時進行性生活。
· 依據個體的療效和耐受性不同,可將每日一次服用希愛力的劑量增加至5mg。
應根據患者具體情況權衡風險獲益,選擇適宜的治療方案。

不良反應

通常報導最多的副反應是頭痛和消化不良,其他常見的不良反應有背痛、肌痛、鼻咽炎、鼻充血和面部潮紅等。 
希愛力

禁忌

臨床研究顯示,他達拉非能增強硝酸鹽藥物的降壓作用。因此,正在服用任何形式的硝酸鹽藥物的患者嚴禁服用他達拉非片 。
已知對他達拉非過敏的患者不得服用他達拉非片。有超敏反應的報告,包括斯約二氏綜合徵和剝脫性皮炎。

注意事項

因為心臟風險與性行為有一定程度的相關,所以醫生應當考慮患者的心血管健康狀況
以下人群不建議用他達拉非:
· 至少90天內曾發生心肌梗死
· 不穩定心絞痛或曾在性交過程中發生心絞痛
· 過去6個月內曾發生紐約心臟病協會診斷標準2級或更高級別的心力衰竭
· 未控制的心律失常,低血壓(<90/50 mm Hg)或未控制的高血壓(>170/100 mm Hg)
· 過去6個月內曾發生卒中

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦
妊娠分類B(FDA妊娠安全分類)——他達拉非並不適用於女性。並沒有在妊娠婦女中對他達拉非片進行充分的、良好對照研究。在大鼠和小鼠中進行的動物生殖研究聲明,沒有危害胎兒的證據。
非致畸作用——動物生殖研究聲明,在器官形成期內給予妊娠大鼠或小鼠他達拉非,暴露水平到達推薦的最大人類劑量(MRHD)的11倍,沒有致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據。在兩項大鼠圍產期/產後發育研究的其中一項研究中,給予母體他達拉非的劑量按AUC達到MRHD的10倍以上時,出生後幼仔的生存期有所降低。根據AUC,在劑量超過MRHD的16倍時,發生了母體毒性的症狀。存活的胎仔具有正常的發育和生殖表現。(見“藥理毒理”)
哺乳期婦女
他達拉非片不能用於女性。尚不清楚他達拉非在人體中是否會通過乳汁分泌。雖然他達拉非或他達拉非的某些代謝產物會通過乳汁分泌,但動物乳汁中的藥物水平不能準確的預測人類乳汁中的藥物水平。

兒童用藥

他達拉非片不能用於兒童患者,18歲以下患者尚未建立安全性和有效性。

老年用藥

在他達拉非臨床研究的受試者總人數中,約有25%為65歲及以上的患者,3%為75歲或以上患者。65歲以上的受試者,與較年輕的受試者相比,沒有觀察到有效性或安全性的總體差異,因此無需根據年齡調整劑量。但應考慮某些年齡較大的個體對藥物更為敏感(見“藥理毒理”)。

藥物相互作用

與他達拉非片發生藥代動力學相互作用的可能性
硝酸鹽類藥物——臨床藥理學研究表明,他達拉非片可增強硝酸鹽類藥物的降壓作用,因此正在服用任何形式有機硝酸鹽類藥物的患者嚴禁服用他達拉非片。對於服用他達拉非片的患者,僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物,否則應至少在使用他達拉非片最後一個劑量之後的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下,只有在有嚴密的醫療監控和適當的血液動力學檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物(見禁忌用法用量藥理毒理)。
α-受體阻滯劑——當PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合併用藥時,應謹慎。PDE5抑制劑,包括他達拉非片,以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當血管舒張劑合用時,可能對血壓產生疊加作用。對他達拉非與多沙唑嗪或坦洛新合用的臨床藥理學進行了研究(見“注意事項”,“用法用量”及“藥理毒理”)。
抗高血壓藥——PDE5抑制劑,包括他達拉非,是輕度的系統血管擴張劑。為評估他達拉非對特定的抗高血壓藥物(胺碘酮,血管緊張素II受體阻斷劑,苄氟噻嗪,依那普利和美托洛爾)的降血壓作用的影響,進行了臨床藥理學研究。他達拉非與這些藥物合用後,相對於安慰劑,血壓略有降低(見“注意事項”及“藥理毒理”)。
酒精——酒精和PDE5抑制劑他達拉非都是輕度的血管擴張劑。輕度血管擴張劑合用時,其各自的降血壓作用都可能會升高。大量飲酒(如5個單位或更多)合併他達拉非片可能會增加直立性體徵和症狀的可能性,包括心率加快,直立性血壓降低,頭暈及頭痛。他達拉非不影響酒精的血漿濃度,酒精也不影響他達拉非的血漿濃度(見“注意事項”及“藥理毒理”)。
其它藥物對他達拉非片的作用
(見“用法用量”及“注意事項”)。
抗酸劑——抗酸劑(氫氧化鎂/氫氧化鋁)與他達拉非同時給藥時會降低他達拉非的表觀吸收速率,但對他達拉非的AUC沒有影響。
H2拮抗劑(如尼扎替丁)——與尼扎替丁合併給藥後,胃pH值顯著升高,對藥代動力學沒有顯著影響。
細胞色素P450抑制劑——他達拉非片是CYP3A4的底物,主要由CYP3A4代謝。研究表明抑制CYP3A4的藥物會增加他達拉非的暴露水平。
CYP3A4(如酮康唑)——相對於他達拉非20 mg單獨給藥,CYP3A4的選擇性強抑制劑酮康唑(400 mg/天)能使他達拉非20 mg單次給藥的AUC增加312%,Cmax增加22%。相對於他達拉非10 mg單獨給藥,酮康唑(200 mg/天)能使他達拉非10 mg單次給藥的AUC增加107%,Cmax增加15%(見“用法用量”)。
儘管未對特定的相互作用進行研究,其他CYP3A4抑制劑,如紅黴素,伊曲康唑和葡萄柚果汁,也可能會增加他達拉非的暴露水平。
HIV蛋白酶抑制劑——里托那韋(500 mg或600 mg,每天兩次達穩態),是CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19,和CYP2D6的抑制劑,相對於20 mg他達拉非單次給藥,能使他達拉非20 mg單次給藥的AUC增加32%,Cmax降低30%。利托那韋(200 mg每天兩次),相對於他達拉非20 mg單用,能使他達拉非20 mg單次給藥的AUC增加124%,Cmax無變化。儘管尚未對特定的相互作用進行研究,其他HIV蛋白酶抑制劑也很可能會增加他達拉非的暴露水平(見“用法用量”)。
細胞色素P450誘導劑——研究表明,能夠誘導CYP3A4的藥物,可以降低他達拉非的暴露水平。
CYP3A4(如利福平)——利福平(600 mg/天),是CYP3A4誘導劑,與他達拉非10 mg單獨給藥相比,能使他達拉非的AUC降低88%,Cmax降低46%。儘管未對特定的相互作用進行研究,其他CYP3A4誘導劑,如卡馬西平,苯妥英和苯巴比妥,也可能會降低他達拉非的暴露水平。無需調整劑量。他達拉非與利福平或其他CYP3A4誘導劑同時給藥導致的暴露水平降低,會降低每日一次服用他達拉非片的療效,而療效降低的幅度是未知的。
他達拉非片對其它藥物的作用
阿司匹林 — 他達拉非不會增強阿司匹林引起的出血時間延長。
細胞色素P450底物— 對經細胞色素P450(CYP)同功酶代謝的藥物,預期他達拉非片不會對其清除率具有臨床顯著性的抑制或誘導。研究表明,他達拉非不會抑制或誘導P450同功酶CYP1A2,CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,和CYP2E1。
CYP1A2(如茶鹼)— 他達拉非對茶鹼的藥代動力學沒有顯著影響。他達拉非與茶鹼合併給藥時,會輕微增加茶鹼引起的心率加快(3次/分鐘)。
CYP2C9(如華法令)—他達拉非對S-華法令或R-華法令的AUC無顯著影響,對華法令引起的凝血酶原時間的改變也無影響。
CYP3A4(如咪達唑侖或洛伐他汀) — 他達拉非對咪達唑侖或洛伐他汀的AUC無顯著影響。
P-他蛋白(如地高辛)— 他達拉非(40 mg每日一次)聯合給藥10天,在健康受試者中對地高辛(0.25 mg/天)的穩態藥代動力學無顯著影響。

藥物過量

在健康受試者單次劑量達500mg,患者每日多次服藥總劑量達100 mg,其不良事件與較低劑量時類似。若發生藥物過量,應採用標準的支持治療。血液透析對他達拉非的消除幫助不大。

藥理毒理

作用機制
性刺激過程中,陰莖因陰莖動脈和陰莖海綿體平滑肌鬆弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應是通過神經末梢和內皮細胞釋放的一氧化氮(NO)介導的,NO刺激平滑肌細胞合成環磷鳥苷(cGMP)。cGMP導致平滑肌鬆弛,增加了流入陰莖海綿體的血流。抑制磷酸二酯酶5(PDE5),可以通過增加cGMP的量增強勃起功能。他達拉非能抑制PDE5。由於需要性刺激激發局部釋放一氧化氮,因此如無性刺激,他達拉非就不會對PDE5產生抑制。
體外研究顯示他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5存在於陰莖海綿體平滑肌、血管和內臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。
體外研究表明,他達拉非對PDE5的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強。這些研究顯示他達拉非對PDE5的作用比對心臟、腦、血管、肝、白細胞、骨骼肌和其他臟器中發現的PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用強10000倍以上。他達拉非對PDE5的作用比對心臟、血管中發現的PDE3的作用強10000倍以上。此外,他達拉非對PDE5的作用強度是對PDE6的約700倍,後者存在於視網膜,參與光傳導。他達拉非對PDE5的作用強度比對PDE8,PDE9和PDE10高9000倍以上。他達拉非對PDE5的作用強度比對PDE11A1高14倍,比PDE11A4高40倍,這是PDE11已知四種形式中的兩種。PDE11是一種在人類前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中發現的酶。在體外,他達拉非能夠抑制重組PDE11A1,在治療範圍內的濃度下,對PDE11A4的活性抑制程度較低。抑制PDE11對於人類的生理學作用和臨床影響並不明確。

藥代動力學

對血壓的影響
與安慰劑相比,健康男性受試者服用他達拉非20mg後,仰臥位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為1.6/0.8 mmHg)和在站立位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為0.2/4.6 mmHg)均無顯著差別。此外,心率也無顯著變化。
與硝酸鹽類藥物合併給藥時對血壓的影響
臨床藥理學研究表明,他達拉非(5~20 mg)可增強硝酸鹽的降壓作用。因此,服用任何形式硝酸鹽類藥物的患者嚴禁服用他達拉非片(見“禁忌”)。
他達拉非片不得與硝酸鹽類藥物同時給藥。對於服用他達拉非片的患者,僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物,否則應至少在使用他達拉非片最後一個劑量之後的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下,只有在具備嚴密的醫療監控和適當的血液動力學檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物(見“禁忌”)。
與α-受體阻滯劑合併給藥時對血壓的影響
6項隨機、雙盲、交叉的臨床藥理學試驗研究了他達拉非與α-受體阻滯劑在健康男性受試者中可能發生的藥物相互作用(見“用法用量”及“注意事項”)。其中4項研究給予每日服用α-受體阻滯劑(至少7天)的健康男性受試者單次劑量的他達拉非。另兩項研究給予每日重複給予他達拉非的男性受試者每日口服α-受體阻滯劑(至少7天)。
多沙唑嗪——進行了3項他達拉非與多沙唑嗪的臨床藥理學研究,多沙唑嗪是一種α1-腎上腺受體阻滯劑。
與抗高血壓藥物合併給藥時對血壓的影響
胺碘酮——一項研究評估了胺碘酮(5 mg,每日一次)與他達拉非10 mg的相互作用。他達拉非對胺碘酮的血液濃度無影響,胺碘酮對他達拉非的血液濃度也無影響。在服用胺碘酮的受試者中,因為他達拉非導致的仰臥位收縮/舒張壓相對於安慰劑的平均降幅為3/2 mmHg。一項類似的研究使用他達拉非20 mg,在服用胺碘酮的受試者中,他達拉非和安慰劑沒有臨床的顯著差異。
血管緊張素II受體阻滯劑(使用或不使用其它抗高血壓藥物)——這項研究評估了血管緊張素II受體阻滯劑與他達拉非20 mg的相互作用。研究中的受試者服用已上市的血管緊張素II受體阻滯劑,單用,或作為複方產品中的成分之一,或多藥抗高血壓方案的一部分。給藥後,動態血壓測定發現,他達拉非和安慰劑的收縮壓/舒張壓差異為8/4 mm Hg。
苄氟噻嗪——一項研究評估了苄氟噻嗪(2.5 mg,每日一次)與他達拉非10 mg的相互作用。給藥後,在服用苄氟噻嗪的受試者中,與安慰劑組相比,他達拉非10 mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為6/4 mmHg。
依那普利——一項研究評估了依那普利(10~20 mg,每日一次)與他達拉非10 mg的相互作用。給藥後,在服用依那普利的受試者中,與安慰劑組相比,他達拉非10 mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為4/1 mmHg。
美托洛爾——一項研究評估了緩釋美托洛爾(25~200 mg,每日一次)與他達拉非10 mg的相互作用。給藥後,在服用美托洛爾的受試者中,與安慰劑組相比,他達拉非10 mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為5/3 mmHg。
與酒精同時給藥時對血壓的影響
酒精和PDE5抑制劑,包括他達拉非,都是輕度的系統血管擴張劑。在3項臨床藥理學研究中評價了他達拉非與酒精的相互作用。其中2項研究中,給予的酒精劑量為0.7g/kg,相當於體重為80 kg的男性飲用6盎司80度(美制酒度)的伏特加(相當於180毫升40度的白酒),其中一項研究中他達拉非的劑量為10 mg,而另一項研究為20 mg。在這兩項研究中,所有患者都在開始後10分鐘內,飲盡全部劑量的酒精。其中一項研究證實了血液酒精濃度為0.08%。在這兩項研究中,他達拉非合併酒精與酒精單用相比,有更多的患者發生了臨床上顯著的血壓降低。某些受試者發生了直立性頭暈,在某些患者中觀察到直立性低血壓。當他達拉非20 mg與較低劑量的酒精合用時(0.6g/kg,相當於體重為80kg的男性飲用4 盎司80度(美制酒度)的伏特加(相當於120毫升40度的白酒),在10分鐘內飲盡),並未觀察到直立性低血壓,頭暈的發生率與酒精單用相似,酒精的降壓作用沒有被增強。
他達拉非並不會影響酒精的血漿濃度,酒精也不會影響他達拉非的血漿濃度。
對運動應激測試的影響
一項單獨的臨床藥理學試驗研究了他達拉非對心臟功能、血流動力學和運動耐量的影響。這項盲態的交叉試驗共有23名患有穩定冠心病以及證實運動誘導心臟缺血的患者。主要終點為心臟缺血的發生時間。總運動時間的平均差異為3秒(他達拉非10 mg減去安慰劑),沒有臨床意義。進一步的統計學分析證明,對於缺血發生時間,他達拉非不劣於安慰劑。需要注意的是,在這項研究中,他達拉非組受試者在運動後舌下含服硝化甘油,觀察到臨床顯著性的血壓降低,符合他達拉非能加強硝酸鹽類藥物降壓作用的性質。
對視力的影響
採用Farnsworth‑Munsell 100‑hue顏色試驗,證實了單次口服劑量的磷酸二酯酶抑制劑,可使辨色能力產生一過性的劑量相關性損傷(藍/綠),在接近血漿峰濃度時達到最大效應。這一結果與抑制和視網膜的光傳導有關的PDE6的作用是一致的。在一項評估他達拉非40 mg單次給藥對視力影響的研究中(N=59),沒有觀察到對視力、眼壓或瞳孔測定的影響。在所有他達拉非片的臨床研究中,色覺變化的報告罕見(<0.1%的患者)。
對精子特徵的影響
在男性中進行了3項試驗,每天服用他達拉非10mg(連續6個月)和20mg(連續6個月和連續9個月)研究他達拉非對精子特徵的影響。在這3項研究中,均未觀察到對精子形態或精子活力的不良影響。在10 mg他達拉非的6個月研究,以及20 mg他達拉非的9個月研究中,結果表明平均精子濃度相對於安慰劑有所降低,但這些差異並無臨床意義。而在20 mg他達拉非給藥6個月的研究中,並未觀察到這一效應。此外,與安慰劑組相比,10或20 mg他達拉非對生殖激素、睪酮、促黃體激素或促卵泡激素均無不良效應。
對心臟電生理的影響
在90名年齡為18~53歲的健康男性受試者中,開展了一項隨機、雙盲、安慰劑和陽性藥(伊布利特靜脈給藥)對照的交叉研究,評價100 mg他達拉非單次給藥達血漿峰濃度時對QT間期的影響。他達拉非相對於安慰劑的平均QTc (Fridericia QT校正)變化為3.5毫秒(雙側90% CI=1.9,5.1)。他達拉非相對於安慰劑的平均QTc (個體QT校正)變化為2.8毫秒(雙側90% CI=1.2,4.4)。選擇100 mg劑量的他達拉非(推薦最高劑量的5倍),是因為該劑量產生的暴露水平涵蓋了他達拉非與CYP3A4強抑制劑合併用藥或在腎損傷患者中觀察到的暴露水平。在這項研究中,與安慰劑組相比,100 mg他達拉非使心率平均增加3.1次/分鐘。

貯藏

常溫(10~30℃)保存。將藥品置於兒童觸及不到的地方。

包裝

鋁塑包裝。
2.5mg: 14片/盒,28片/盒
5mg: 14片/盒,28片/盒
10mg: 4片/盒
20mg: 1片/盒,2片/盒,4片/盒,8片/盒

有效期

36 個月

生產企業

Eli Lilly and Company Ltd

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