裴矩一生中最重要的業績為煬帝經營西域。
大業元年（605年）至九年間，他至少四次奔波於
甘州、
涼州（今甘肅
武威）、
沙州（今甘肅敦煌）等地，大力開發商業，引胡商前往長安、洛陽，以首都貿易取代邊境貿易。與此同時，
裴矩收集了西域各國山川地理、人物風俗等資料，繪畫各國貴族庶人的服飾儀表，製成《西域圖記》三卷，並繪造地圖，紀錄各地險要，獻給煬帝。
裴矩引高昌王、伊吾
吐屯設等入朝，並打擊西域貿易的競爭者吐谷渾。
大業十四年（619年），
宇文化及殺死煬帝，任
裴矩為尚書右僕射。
宇文化及失敗後，裴矩事
竇建德；建德敗後，降唐。武德八年任
太子詹事兼檢校侍中、民部尚書。貞觀元年（627年）卒。
所撰《西域圖記》現僅存書序，記載了從敦煌到西海（今地中海）的三條主要路線，是中西交通的重要史料。還著有《開業平陳記》12卷、《鄴都故事》10卷、《高麗風俗》一卷，與虞世南共撰《大唐書儀》10卷。今均佚。
