藥物載體

藥物載體，是指能改變藥物進入人體的方式和在體內的分布、控制藥物的釋放速度並將藥物輸送到靶向器官的體系。藥物載體材料在控釋製劑的研究中起非常重要的作用，從20 世紀60年代以來，藥物控制釋放體系的研究引起人們廣泛的重視。藥物控制釋放體系可提高藥物的利用率、安全性和有效性，從而可減少給藥頻率，因此受到關注。

在藥物載體中，來源於動、植物及微生物的生物高分子，因其良好的生物相容性、可生物降解及可再生性，成為一類重要的藥物載體材料。藥物載體的種類眾多，較為成熟的有微囊與微球、納米粒、脂質體。

基本介紹

• 中文名：藥物載體
• 實質：人體的方式和在體內的分布
• 性質：載體
• 詳細介紹：詳見正文

微囊與微球

概述

微囊（microcapsules）是將固體藥物或液體藥物作囊心物，外層包裹高分子聚合物囊膜，形成微小包囊，其粒徑一般為1-250µm。微球（microspheres）是指藥物分散或被吸附在高分子聚合物基質中而形成的微小球狀實體，其粒徑一般為1-250µm。微球與微囊可通稱為微粒（microparticles），但其在結構上有所不同。微囊是包囊結構，而微球是骨架結構高分子材料和藥物均勻混合而成的。無論微球還是微囊，在製劑過程中是一種中間體，先製備成微球或微囊後．根據需要製備成各種劑型，如注射劑等微粒製劑。

特點

微粒製劑有如下特點：①靶向性，通過被動分布、主動靶向性結合或磁性吸引提高藥物在體內的局部有效濃度；②緩釋與長效性，可減少給藥次數，降低血藥濃度峰谷波動等，生物降解微球具有長效性能；③栓塞性，微粒直接經動脈管導人，阻塞在腫瘤血管，微粒可阻斷腫瘤給養和載藥微粒釋放的藥物可抑殺癌細胞，起雙重抗腫瘤作用；④掩蓋藥物的不良氣味，降低局部刺激性；⑤提高藥物的穩定性，如包裹易氧化的胡蘿蔔素、揮髮油類藥物可提高藥物的穩定性；⑥使液態藥物固態化，將油類、香料，脂溶性維生素包裹成微粒使之固態化。但是，微粒製劑的主要缺點是其載藥量有限、生產工藝和質量標準較為複雜等。

載體材料

用於包囊藥物所需的外膜材料稱為囊材（coating materials）。對囊材的基本要求是：①性質穩定；②有適宜的釋藥速率；③無毒、無刺激性；④能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定；⑤有一定的強度、彈性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的黏度、滲透性、親水性、溶解性等。微囊的成囊材料亦可用於製備微球。分為天然高分子材料、半合成高分子材料、合成高分子材料。

影響微囊與微球粒徑的因素

1.影響微囊粒徑的因素

①囊心物的大小：要求微囊的粒徑約為10µm時，囊心物粒徑應達到1-2µm；要求微囊的粒徑約為50µm時，囊心物粒徑應在6µm以下。對於不溶於水的液態藥物，用相分離法製備微囊，可先乳化再微囊化，可得到粒徑均勻的微囊。

②囊材的用量：一般藥物粒子越小，其表而積越大，要製成囊壁厚度相同的微囊，所需的囊材越多。在囊心物粒徑相同的條件下，囊材的用量越多，微囊的粒徑越大。

③製備方法：採用相分離法製備微囊，微囊粒徑可小至2µm；物理機械法製備微囊，其粒徑一般大於35µm。

④製備溫度與攪拌速度：一般在不同溫度下製得的微囊的收率、大小及其粒徑分布均不同。一般來說，溫度越低，粒徑越大。在一般情況下，攪拌速度直接影響微囊的粒徑大小，攪拌速度越大，粒徑越小，有時攪拌速度過高，也可導致微囊合併生成較大的微囊。

⑤附加劑的濃度：附加劑的濃度影響微囊的粒徑，但濃度與粒徑不一定是正比或反比關係。如採用界面縮聚法製備微囊，在攪拌速度一致的情況下，分別加入0.5%與5%的司盤85，則分別得到100µm和20µm的微囊。又如採用PLGA為囊材，製備醋炔諾酮肟微囊時，加人高分子保護劑明膠的濃度不同，則微囊的粒徑不同：1%、2%和3%明膠製得的微囊粒徑分別約為70µm、80µm和60µm的微囊。

2.影響微球粒徑的因素

①藥物濃度：藥物濃度影響粒徑與藥物加人的方法有關。將藥物加人微球中有兩種方法：一種是藥物在形成微球的過程中摻入微球內部，另外一種是先製備空白微球再吸附藥物從而將藥物加人微球內部。隨藥物濃度增加、微球載藥量的增加，微球的粒徑也會變大。

②附加劑的影響：表面活性劑通過降低分散相與分散介質間的界面張力，改變製備過程中乳滴的大小，從而影響粒徑的大小。不同的表面活性劑製備的微球不一定相同。分散介質不同對微球的粒徑影響較大。

③製備方法：粒徑對製備方法的依賴性較大，不同的製備方法可能得到的微球粒徑不一定相同。同一種製備方法，採取不同的處理過程，得到的微球粒徑也可不同。、

④攪拌速度與乳化時間：一般來說攪拌速度快，微球粒子小，超聲處理比攪拌法製備的微球粒子更小。乳化時間越長，微球粒子越小，粒度分布越均勻。

此外，固化時間和溫度，交聯劑、催化劑的用量和種類，掣射線的強度和照射時間等均對製備的微球大小有影響。

納米粒

概述

納米粒（nanoparticles）是指粒徑在1-1000nm的粒子。藥劑學中所指的藥物納米粒一般是指10-100nm的含藥粒子。藥物納米粒主要包括藥物納米晶和載藥納米粒兩類。①藥物納米晶（drug nanocrystals）是將藥物直接製備成納米尺度的藥物晶體，並製備成適宜的製劑以供臨床使用；②載藥納米粒（drug carrier nanoparticles）是將藥物以溶解、分散、吸附或包裹於適宜的載體或高分子材料中形成的納米粒。已研究的載體納米粒包括聚合物納米囊（polymeric nanocapsules）、聚合物納米球（polymeric nanocapsules）、藥質體（pharmacosomes）、固體脂質納米粒（solid lipid nanocapsules）、納米乳（nanoemulsion）和聚合物膠束（polymeric micelle）等，載藥納米粒可製備成適宜的劑型如靜脈注射劑或輸液劑給藥。

特點

①改善難溶性藥物的口服吸收：在表面活性劑和水等存在的條件下直接將藥物粉碎成納米混懸劑，適合於口服、注射等途徑給藥，以提高生物利用度。

②延長藥物的體內循環時間：親水性材料如聚乙二醇衍生物對納米載體表面修飾後，該納米粒在體內可逃避體區域網路狀內皮系統的快速捕獲，有利於延長藥物在體循環中的暴露時間，增強藥物療效。

③增強藥物跨越血腦屏障的能力：提高藥物的腦內濃度，改善腦內實質性組織疾病和腦神經系統疾病的治療有效性。

④增強藥物的靶向性：聚合物納米粒有利於淋巴系統靶向給藥，選擇親脂性材料或對納米粒進行表面修飾，親油性表面更容易被淋巴細胞所吞噬。表面連有單克隆抗體和配體的納米粒可以增加病變部位的靶向性。

⑤可用作生物大分子的特殊載體：納米載體宥利於生物大分子藥物的吸收缽內穩定性和靶向性。

載體材料

製備藥物納米粒的載體材料主要有兩大類：①天然高分子材料，如脂類、糖類、蛋白質等；②合成高分子材料，如聚氰基丙烯酸烷酯、PLA和PLGA。此外還有合成的脂類如硬脂酸等。目前，美國FDA批准可用於注射給藥的載體材料為PLA和PLGA。

概述

當兩性分子如磷脂分散於水相時，分子的疏水尾部傾向於聚集在一起，避開水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結構的封閉囊泡（vesicles），在囊泡內水相和雙分子膜內可以包裹多種藥物，類似於超微囊結構，這種將藥物包封於類脂質雙分子層薄膜中間所製成的超微球形載體製劑稱為脂質體（liposomes）。脂質體一般由磷脂和膽固醇構成。

功能特點

①淋巴系統趨向性：抗癌藥物包封於脂質體中，能使藥物選擇性地殺傷癌細胞或抑制癌細胞的繁殖，增加藥物對淋巴的定向性．降低抗癌藥物對正常細胞和組織的損害或抑制作用，改變藥物在組織中的分布。

②被動靶向性：在實體瘤生長部位、感染、炎症部位，病變導致毛細胞血管的通透性增加，適當粒徑範圍內的載藥長循環脂質體在這些病變部位表現EPR效應。

③主動靶向性：脂質體本身無特異主動靶向性，必須在脂質雙分子層上修飾抗體、激素、糖殘基和受體配體等。主動靶向性是利用靶器官的結構和功能特點，人為設計和製備能選擇性分布於靶器官的脂質體藥物載體，將藥物輸送到特定的組織器官、細胞或亞細胞器。

④物理化學靶向性：物理化學靶向性是指在脂質體中摻入某些特殊脂質或包載磁性物質，使脂質體對餌、溫度、磁場等的變化具有回響性，以使脂質體攜帶的藥物作用於靶向位點，如pH敏感脂質體、熱敏感脂質體、光敏感脂質體、磁性脂質體等具有物理靶向性能。

理化性質

①相變溫度：當升高溫度時，脂質雙分予層中的醯基側鏈從有序排列變為無序排列，這種變化引起脂膜的物理性質發生一系列變化，可由“膠晶”態變為“液晶”態。此時．膜的橫切面增加，雙分子層厚度減小，膜的流動性增加。這種轉變時的溫度稱為相變溫度。所有磷脂都具有特定的T_C值，這依賴於極性基閉的性質、醯基鏈的長度和不飽和度。一般醯基側鏈越長或增加鏈的飽和度，相變溫度愈高；反之鏈短或飽和度低，則相變溫度愈低。當磷脂發生相變時，可有液態、液晶態和膠晶態共存，出現相分離，使膜的流動性增加，易導致內容物的泄漏。

②膜的通透性：脂質體膜是半通透性膜，不同離子、分子擴散跨膜的速率有極大的不同。對於在水和有機溶液中溶解度都非常好的分子，易於穿透磷脂膜。極性分子如葡萄糖和高分子化合物通過膜非常慢，而電中性小分子如水和尿素能很快跨膜。荷電離子的跨膜通透性有很大差別。質子和羥基離子穿過膜非常快，可能是由於水分子間氫鍵結合的結果；鈉和鉀離子跨膜則非常慢。在體系達到相變溫度時，質子的通透性增加，並隨溫度的升高而進一步提高。鈉離子和大部分物質在相變溫度時通透性最大。

③膜的流動性：在相變溫度時膜的流動性增加，被包裹在脂質體內的藥物具有最大釋放速率，因而膜的流動性直接影響脂質體的穩定性。膽固醇具有調節膜流動性的作用，當在脂質體膜中加入50%（質量分數）的膽固醇可使脂質體膜相變消失，因此膽固醇也被稱為“流動性緩衝劑”，因在低於相變溫度時，磷脂中加入膽固醇可使膜分子排列的宥序性降低、膜的流動性增加；高於相變溫度時，磷脂中加膽固醇則可增加膜排列的有序性、膜的流動性降低。

④脂質體的荷電性：含酸性脂質如磷脂酸（PA）和磷脂醯絲氨酸（PS）的脂質體荷負電，含鹼基（胺基）脂質例如十八胺等的脂質體荷正電，不含離子的脂質體顯電中性。脂質體的表面電性與其包封率、穩定性、靶器官分布及對靶細胞的作用有關。脂質體的表面電性的測定方法有螢光法、顯微電泳法、雷射粒度分析儀等。

展望與未來

隨著科技的發展,人們對疾病的治療效果和治療手段的要求也日益提高。提高藥物的生物利用度、延長藥物作用時間、實現藥物體內靶向定位,降低毒副作用一直是藥物載體領域研究的重點。就目前情況來看,許多藥物載體仍存在研製成本高、包封率低、適用範圍窄、臨床套用率不高等問題。今後的研究方向應是進一步提高藥物載體的可控程度、提高載藥性、降低毒副作用、提高生物降解能力及靶向定位等。相信在不久的將來,還原回響型等智慧型型藥物載體將在臨床上得到廣泛的套用,成為人類征服疾病的有力武器。