萊維小體病

基本概述

瀰漫性萊維小體病(diffuse Lewy body disease, DLBD)是由小阪櫶思等命名的變性痴呆疾患，臨床症狀以進行性的皮質性痴呆和帕金森綜合症為主；病理上以中樞神經系統廣泛大量出現的萊維小體(Lewy body)為特徵。

從1976年開始，小阪等的系列研究報告首先在日本，1985年以後在歐美引起了廣泛注意。近來報導其患病率僅次於阿爾茨海默型痴呆(Alzheimer-type dementia, ATD)而位居老年變性痴呆的第2位，病理解剖資料顯示其占痴呆疾患的8.5%～24.7%。

分類

DLBD和帕金森病(Parkinson's disease, PD)同屬萊維小體病(Lewy body disease, LBD)這個疾病譜，並將LBD分為4型：

1)腦幹型(brain stem type),相當於帕金森病；

2)移行型(transitional type);

3)瀰漫型(diffuse type)，即瀰漫性萊維小體病；

4)大腦型(cerebral type)。

1990年英國的Perry等提出了萊維小體型老年痴呆(senile dementia of Lewy body type, SDLT)的概念，相當於小阪提出的LBD移行型；同時美國的Hansen等也提出了阿爾茨海默病萊維小體亞型(Lewy body variant of Alzheimer's disease, LBVAD)的概念，為了避免疾病概念的混亂，1995年在英國召開的首屆國際研討會將名稱統一為萊維小體型痴呆(demential with Lewy bodies, DLB)，其中包括DLBD，SDLT，LBVAD和LBD大腦型。

臨床特徵

DLBD分為：

普通型(common form):大腦皮質里除萊維小體外還出現大量的老年斑(senile plaques, SP)和神經元纖維纏結(neurolfibrillarytangles, NFT)；

DLBD普通型通常在初老期或老年期發病，平均發病年齡68.5歲(55～87歲)，平均死亡年齡75.1歲(59～87歲)，平均病程6.1年(1.5～24年)，男女患者比例為1∶0.6，以男性為多，近60%的患者首發症狀與ATD一樣表現為記憶障礙，隨後皮質性痴呆逐漸進行性加重。疾病初期常伴有幻覺和妄想，有時呈現抑鬱狀態。幻覺以生動具體的人物或小動物幻視為主，患者對幻覺多有自知力，並對此困惑不安。妄想多為繼發於幻覺的被害妄想。病程中常出現譫妄，即使意識清晰也常出現波動性認知功能障礙，而且還會出現各種失語，失用，失認和空間定向障礙等症狀。帕金森症狀多表現為肌強直或運動不能，最後導致臥床不起，但約30%的患者帕金森症狀不明顯。應注意有的患者是以帕金森症狀為首發症狀，而且PD患者病程中也可能出現皮質性痴呆。

單純型(pure form)：

沒有或只有少量SP和NFT。

DLBD單純型約70%在40歲以前發病，平均發病年齡為38.9歲(12～71歲)，平均死亡年齡為47.5歲(15～76歲)，平均病程為8.7年(2.5～14年)，比普通型稍長；男性患者是女性的2倍，年輕患者80%以上以帕金森症狀為首發症狀，由於初期記憶障礙不明顯常被診斷為幼稚型PD，但其特徵為病程中伴有皮質性痴呆。初老期發病的患者大多數首發症狀不是帕金森症狀，而是跟普通型一樣以進行性痴呆為主要症狀，但病程中也可出現帕金森症狀。

病理

DLBD的病理學特徵為中樞神經系統廣泛大量出現的萊維小體，出現在腦幹的稱為腦幹型萊維小體。

典型的表現為神經元或神經突 起內出現的同心圓形嗜伊紅性包涵體，中心為一染色均勻的圓核，周圍是一明亮的光暈。其好發部位為腦幹的黑質、藍斑、中縫核、迷走神經背核等含有多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺能神經元的諸神經核；間腦的含有乙醯膽鹼能神經元的Meynert核和下丘腦的部份核團；交感神經節。近年發現杏仁核的底核和副底核也是好發部位。大腦皮質里的萊維小體稱為皮質型萊維小體，好發於顳葉，島葉，額葉和扣帶回等皮質的第3，5和6層的小至中型錐體神經元中，與腦幹型萊維小體相比嗜伊紅性較弱，周圍沒有光暈且邊緣不整齊。海馬區域極少出現萊維小體。

以上的萊維小體好發部位都或多或少伴有神經元脫失以及星型膠質細胞增生，而且在黑質和藍斑特別明顯，因此其肉眼所見表現為著色顯著減退，即DLBD在腦幹和間腦的病理改變與PD一樣。換而言之，DLBD的病理學變化是在PD病理改變的延長線上。免疫組織化學染色的結果表明萊維小體抗ubiquitin和抗神經細絲抗體染色呈陽性，而抗tau抗體染色陰性。

最近，萊維小體抗alpha-synuclein抗體染色陽性的報告非常引人注目，alpha-synuclein作為萊維小體的構成蛋白可能與萊維小體形成的早期階段有關。

另外我們的研究結果也進一步證實DLBD比較特徵性的病理所見還有海馬旁回局限性的海綿狀態和海馬CA2-3領域的ubiquitin陽性的神經突起。後者稱為萊維突起(Lewy neurites),與萊維小體一樣抗ubiquitin和alpha-synuclein抗體染色呈陽性，抗tau抗體染色陰性。萊維突起與萊維小體在數量上無相關，除海馬以外還廣泛出現於海馬旁回、杏仁核、Meynert核、迷走神經背核和黑質等部位。海綿狀態是由神經元脫失以及星型膠質細胞增生等組織變性而形成的，較局限于海馬旁回。有時也可出現於萊維小體好發的顳葉，但程度較輕。海綿狀態與痴呆的程度密切相關。

正如前面所提到的LDBD普通型伴有大量SP和NFT，其中75%的患者為輕度ATD；25%的表現為大腦皮質里廣泛存在瀰漫性SP，NFT局限于海馬和海馬旁回，達不到診斷ATD的程度，而且DLBD單純型則沒有或伴有少量與年齡相當的SP和NFT。

生化學和分子生物學研究

DLBD的生化學研究較少，據報導DLBD大腦皮質的膽鹼能神經遞質的活性比ATD的低，而且紋狀體裡單胺類神經遞質也有異常。

另外多巴胺受體的異常與抗精神病藥物的感受性亢進有關。載脂蛋白E基因多形性研究表明ε4的頻度在ATD中較高，ε4與組成老年斑核的beta-澱粉樣蛋白的沉著有關。DLBD普通型與ATD一樣ε4的頻度高，而DLBD單純型由於檢測的例數少而ε4的頻度不高。

診斷和鑑別診斷

直到近年為止，DLBD還是由病理解剖後神經病理學檢查而確定診斷，隨著病例的積累以及對其特徵性臨床徵象的認識，現在臨床上也能正確診斷。由於缺乏有效的輔助診斷方法，還是有很多被誤診為ATD或者腦血管性痴呆，因此我們強調在進行性痴呆伴有帕金森症狀的情況下，鑑別診斷時應首先考慮到DLBD。這裡簡單介紹1995年在英國召開的首屆DLB國際研討會上制訂的臨床診斷標準以供參考。

診斷DLB必須要有影響正常生活和工作的進行性痴呆的主要症狀：記憶障礙初期有時不明顯，隨著病情進展而加重。注意障礙，額葉症狀，皮層下機能障礙和視空間認知障礙等症狀容易出現。

症狀診斷

下列3項核心症狀中，存在2項的為可能性(probable)DLB,存在1項的為可疑(possible)DLB.

a. 波動性的認知功能障礙伴有明顯的注意或覺醒水平的變化；

b.反覆出現內容詳細的現實性幻視；

c.帕金森綜合徵。

支持DLB診斷的症狀

a.反覆跌倒；

b.失神；

c.一過性意識喪失；

d.對抗精神病藥物的感受性亢進；

e.系統性妄想；

f.幻視以外的其他幻覺。

有下列情況時會減少DLB的可能性

a.有明顯的局限性神經症狀或影像上有腦血管障礙所見；

b.存在足以說明由身體或DLB以外的神經疾患所致症狀的臨床或檢查所見。

另外，1998年在荷蘭召開的第2屆DLB國際研討會上提出抑鬱症狀和快動眼睡眠障礙也是支持DLB診斷的臨床特徵。據報導快動眼睡眠障礙在DLB中較常見，可能反映有意識調節的障礙。33～50％的患者表現有抑鬱症狀，其頻度稍高於ATD，與PD相似。目前尚未見抗抑鬱劑治療BLD有效的報導。

PD的病程中出現痴呆的並不少見，由於PD的主要病變部位在皮質下核因此考慮為皮質下性痴呆。但是老年期發病的帕金森症狀中伴隨的痴呆實際上皮質性痴呆占多數，這種情況以前考慮為PD合併ATD，現在看來大多數診斷為DLBD更為妥當。另外幼稚型PD患者有皮質性痴呆時應考慮為DLBD單純型。

由於DLBD普通型大多數病理上伴有老年性變化(SP和NFT)，因此DLBD與ATD的界線不清，但是DLBD普通型出現的老年性變化與ATD相比程度輕，SP多為瀰漫型，且NFT只局限于海馬和海馬旁回。另外DLBD單純型沒有SP和NFT，因此完全有別於ATD，所以將DLBD考慮為ATD的亞型是不妥當的。

除DLBD以外，DLB所包含的其他3種疾病也在此作一簡單介紹。LBD大腦型臨床上表現為老年期的進行性皮質性痴呆，完全沒有帕金森症狀；病理學上大腦皮質和杏仁核的所見與DLBD相同，但沒有PD的病理表現。SDLT相當於小阪提出的LBD移行型，也是以痴呆症狀為主，但大腦皮質里的萊維小體不如DLBD那么多。LBVAD的概念較曖昧，正如其名稱一樣，病理表現為ATD，即使大腦皮質里有一個萊維小體就可成立診斷。

治療

DLBD的治療目前尚無特殊方法，由於DLBD與PD的關係因而試用左旋多巴治療，雖然對帕金森症狀有效，但對痴呆和其他精神症狀則無效。如前所述DLBD患者伴有各種精神症狀，但對抗精神病藥物反應敏感，小劑量即可引起副作用，因此而停藥的情況很多。最近有使用小劑量risperidone有效且無副作用的報導，但是也有相反的報導。

另外，由於DLBD患者大腦Meynert核的障礙，大腦皮質的膽鹼乙醯化酶活性較ATD患者的更為低下，因此有tacrine對DLBD患者比對ATD患者更為有效的報導。也有報導指出tacrine治療有效的ATD患者其實不是ATD而是DLBD。