肝星狀細胞的免疫調控功能在肝纖維化進程中的作用

《肝星狀細胞的免疫調控功能在肝纖維化進程中的作用》是依託復旦大學，由蔣煒擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：肝星狀細胞的免疫調控功能在肝纖維化進程中的作用
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：蔣煒

項目摘要

肝星狀細胞（HSCs）是促纖維化形成核心細胞，並具有抗原提呈功能，參與肝臟局部免疫調控。我們前期研究證明活化HSCs可遷移至匯管區，而其分泌的TGF-β、RA 及IL-6是誘導匯管區激活的CD4+T分化為Treg或Th17的關鍵因子。Treg誘導免疫耐受而Th17介導免疫炎症，故Treg/Th17比例可反映局部免疫平衡狀態，而免疫狀態影響肝纖維化進程但機制不明。本課題將以肝臟局部Treg/Th17比例差異與肝纖維化病因、分期關係為研究基礎，以HSCs和Treg/Th17平衡之間雙向調控為主線，體外通過細胞共培養、體內通過靶向封閉HSCs免疫調控因子表達及Treg/Th17失衡狀態的CD4+T細胞回輸，探討HSCs調控肝臟局部Treg/Th17平衡及Treg/Th17失衡對HSCs促纖維化功能影響，深入闡述HSCs免疫調控功能在肝纖維化進程中的作用，為免疫治療肝纖維化打下堅實理論基礎。

結題摘要

肝星狀細胞（HSCs）既是促纖維化形成核心細胞，又具有抗原提呈功能，參與肝臟局部免疫調控，從而構成極富特色的肝纖維化免疫微環境。新近發現，Treg誘導免疫耐受而Th17介導免疫炎症，故Treg/Th17比例可反映局部免疫平衡狀態。本課題在我們前期對HSCs遷移特性的證明為基礎，以HSCs和Treg/Th17平衡之間雙向調控為主線，運用多色流式細胞術等先進手段對慢B肝患者及免疫小鼠開展了一系列體內外研究，發現：B肝肝纖維化進程中，肝組織及外周血Treg/ Th17穩態趨向於Th17偏移並伴隨相關細胞因子分泌的改變；Treg/ Th17穩態的改變可通過細胞直接接觸及相關細胞因子作用實現對HSCs的促纖維化功能的調控並影響肝纖維化進程，而活化的HSCs亦可通過分泌各種細胞因子誘導匯管區激活的CD4+T分化為Treg或Th17，並影響DC細胞IL-23的分泌；同時，有效的B肝抗病毒治療亦可實現對Treg/Th17穩態的調控。另一方面，慢B肝患者高表達的HMGB1可通過TLR4-IL-6軸實現對Treg/Th17平衡的調控，並影響了HSCs的促纖維化功能；而甘草酸也可通過JNK, ERK 及 PI3K/AKT信號通路調控肝纖維化進程中CD4+T增殖與分化。總之，我們的研究結果有助於闡述肝纖維化發生時肝臟局部的免疫調節機制（即免疫狀態與纖維化的雙向調控），為免疫治療肝纖維化打下理論基礎。本項研究按計畫按時完成了預期目標，目前已發表SCI論著5篇，SCI收錄會議摘要3篇，在國際權威會議大會發言3次、壁報交流4次，國內權威學術會議1次，已培養畢業碩士研究生3名。