他被認為是開創了聶斯脫里派的人物。 428年,聶里脫里出任君士坦丁堡牧首,引起亞歷山大宗主教奚利爾(Cyrillus of Alexandria)猛烈抨擊。他在擔任君士坦丁堡牧首的任內,反對亞流派在基督論上的見解,他自己卻又另外提出一個見解,認為耶穌的神性與人性分開。公元431年,以弗所會議(Ecumenical Council of Ephesus)召開後,多個教派的衝突雖被調解,但在會議上,他的主張被認定為異端,其教派亦定作異端,聶斯脫里被革除主教職務,最終客死埃及。
聶斯脫里很可能是摩普綏提亞的狄奧多若(Theodore of Mopsuestia,約350~428)的學生。狄奧多西二世(Theodosius II, 401~50;東羅馬帝國皇帝)委任他作君士坦丁堡的宗主教之前,聶斯脫里原是安提阿的修士及長老。給他惹來一身麻煩的,就是他的基督論,至終亦因此被定罪。聶斯脫里的基督論,原是針對“神的母親”(theotokos,亦作“生神者”)一詞而起;他的問題是∶稱童貞女馬利亞(Mary772)為“神的母親”,是否妥當呢?他在君士坦丁堡的牧師亞拿斯大修(Anastasius),對這詞語日漸流行深覺不安,尤其反對愈來愈多教士採用它。聶斯脫里支持他的看法,指出這詞語不合乎聖經,“亦與否認基督人性的人同謀”。聶斯脫里提出另一個詞來代替它,anthropotokos(“人的母親”),或Christotokos(“基督的母親”)。至於基督的位格問題,他認為基督的人性及神性必須嚴格劃分(他似乎把“位格”和“本性”混淆了),又否認耶穌這個人和居於其內的神聖洛格斯(Logos734)之間,有任何真正的聯合。
區利羅反對聶斯脫里可能過分了,到底聶斯脫里的意見,是否真的如此離經叛道呢?這問題自始至今都有人提出來;1910年發現他另一著作,就是敘利亞文版的《赫拉克利底斯書》(The Book of Heracleides,又稱The Bazaar of Heracleides),使這問題更形尖銳,因為他在書中一一駁斥教會議會指控他的罪。研究此問題的專家各有不同的意見,有人認為聶斯脫里根本不是異端(J. F. Bethune-Baker),而另一些人則堅持他是錯誤的(F. Nau)。《赫拉克利底斯書》倒是貫徹始終地否定“神的母親”,強調基督的人性,對救恩來說是必須的。聶斯脫里一一駁斥反對他的人,又把區利羅的基督一性說(Monophysitism808)的思想指出來。聶斯脫里亦否認他所說之二性聯合,只是一種道德的聯合,認為其聯合是“和諧”及“自願”的。
經過一段時間的掙扎和困惑,教會在迦克墩會議(Council of Chalcedon,451年)上批駁了上述的兩種觀點。此次大會制定了新的信經,這個信經強化了尼西亞信經的內容,強調耶穌基督獨一的位格,他是真神,也是真人:不是混合的、卻是不改變、不可區分、不可分割的。亞他那修信經(Athanasian Creed)進一步反映了這個思想(詳見第30-35條)。