組織細胞增多症X

概述

本病是一組單核-巨噬細胞（組織細胞）異常增生的疾病，較罕見，其中有Hand-Schüler-Christian病、Letter-Siwes病和嗜酸細胞肉芽腫病。因病因均未明，故定名為組織細胞增生症X。雖然各病種累及的臟器範圍（骨、皮膚、淋巴結、腦垂體等）、發病年齡、臨床表現各不相同。但肺都有不同程度累及，組織學改變也同樣為單核-巨噬細胞異常增生和嗜酸粒細胞浸潤而形成間質性肉芽腫。嗜酸細胞肉芽腫主要損害肺臟，故以肺臟病損害為本組疾病的代表加以闡述。

基本資料

疾病代碼：ICD：D76.0

人體部位：胸部

就診科室：血液科

相關係統：血液系統

症狀

LCH 的臨床徵象呈明顯的異質性，起病可隱匿，也可突發。疾病範圍可從某一器官的局部累及至該器官的多部位受損，也可波及多個器官，即多系統發病。疾病的嚴重程度和年齡密切相關，年齡小者病變廣、病情重，隨年齡增長，病變範圍相應縮小，病情常較輕。臨床上骨骼、皮膚、軟組織病變最為多見，其次為肝、脾、淋巴結及肺，再次為下丘腦-垂體及中樞神經系統(CNS)的其他部位。

1.骨骼病變 以扁骨為主，但也可累及長骨。病變呈孤立或多發，也可和其他器官同時受累。病變的骨骼以無任何症狀者居多，也可出現局部疼痛。眼眶病變可致單側或雙側突眼，是特徵性臨床表現之一，為眼球後肉芽腫形成所致。顱骨累及占首位，大面積破壞時局部常形成硬結性腫塊，隨後可變軟，有波動感，吸收後頭皮下凹，有時可觸及骨缺損的邊緣。椎弓根或椎體受累時可出現肢體麻木、疼痛、無力，甚至伴麻痹及大小便失禁等脊神經或脊髓受壓症狀。病變累及乳突者，臨床可出現乳突炎、中耳炎。上頜骨受累可致牙齦腫脹、牙齒鬆動漂浮或畸形脫落。手、足骨骼累及者較少。

2.皮膚、軟組織損害 濕疹樣皮疹最常見，尤其是嬰幼兒，其次為類似於脂溢性皮炎的皮損、丘疹或結節。皮損部位以皺褶處和頭皮髮際最多。國內報導皮損有兩種類型：①急性型：起病急，嬰兒居多。皮損主要分布在四肢，初起為斑丘疹，很快轉為滲出性濕疹及脂溢性皮炎。可伴出血、結痂、脫屑，靜止後常留有白斑。各期皮疹可同時存在，此起彼伏；②慢性型：起病慢，散見於各處的淡紅色斑丘疹多少不一，後可轉為棕紅色、棕黃色或黃色，形成丘疹或疣狀結節。消退時中央下陷變平，酷似結痂的水痘。最後皮膚變薄稍下凹，略具光澤，或有少許脫屑。有時局限皮損可自行消退。

3.肝、脾、淋巴結腫大 較為常見，腫大程度不一，大多為輕至中度腫大。孤立或全身性淋巴結腫大，成人較兒童多見。肝累及可致肝內膽汁淤積，出現黃疸。

4.肺部病變 兒童期較嬰兒期多見，病變可局限，但更多的為全身病變的一部分。成人LCH 肺部累及更常見，發生率超過兒童，有時為全身惟一的病灶。肺部受累表現為乾咳、胸痛、氣短、喘息等，少數患者並發氣胸、縱隔氣腫及皮下氣腫，使呼吸困難加重。支氣管肺泡灌洗液中可找出5%以上的CDla 陽性細胞。肺部病變者，尤其是成人伴發肺癌的可能明顯高於正常人群。

5.尿崩症及神經系統損害 顱骨病變鄰近擴展至腦實質，或顱內肉芽腫浸潤均可引起CNS 病變。CNS 病損常局限於下丘腦-垂體，出現多飲、多尿，但極少為LCH 的首發表現。尿崩症的發生率為5%～30%，此時往往已有多臟器累及的徵象。限水試驗陽性是診斷的重要依據，必要可檢測血抗利尿激素(ADH)及血、尿滲透壓，而頭顱CT 很少能顯示病變，僅少數患者的磁共振顯像(MRI)有異常發現。

診斷檢查

診斷：此症傳統的診斷方法是以臨床、X 射線和病理檢查結果為主要依據，即經普通病理檢查發現病灶內有組織細胞浸潤即可確診。鑒於朗格漢斯細胞具有特殊的免疫表型和超微結構，國際組織細胞協會在1987 年建議將此症確診的可信度分為三級。提高診斷的可信度，首先有利於此症與其他類型的組織細胞增生症相鑑別，利於國際間診斷標準的統一，亦為加強國際間交流和進一步開展深入研究所必需。這對血液學工作者對此症的診斷水平提出了更高的要求。

1.傳統分型 此症傳統分為三型。

(1)萊特勒-西韋病(LSD)：多見於嬰幼兒，1 歲以內為發病高峰。最多見症狀為皮疹和發熱，其次是咳嗽，蒼白、營養差、腹瀉和肝脾腫大。

(2)漢-許-克病(HSCD)：以頭部腫物、發熱、突眼和尿崩為多見症狀，也可伴有皮疹、肝脾大及貧血。

(3)骨嗜酸性肉芽腫(EGB)：多表現為單發或多發性骨損害，或伴有低熱和繼發症狀(如神經症狀和疼痛)。

《實用兒科學》又在以上分型的基礎上增加了三型，即：中間型：系指ISD和HSCD 的過渡型；單器官型：指病變單獨侵犯一個器官；難分型：指難於列入以上類別者。

2.Lavin 和Osband 分級作者於1987 年提出了新的分級方法(表2) 概括了年齡、受累器官的數目及其功能狀態三個影響預後的主要因素。通過我們的臨床實踐，認識到此種分級方法是將此症從整體上進行分級，既可避免傳統分型的繁瑣和重疊，減輕診斷分型的難度，又可根據不同分級直接與預後緊密相關，採取相應的治療對策。

3.國際組織細胞協會(Histolocyte Society)分型 國際組織細胞協會在1983 年開始的LCH 國際治療方案中，將LCH 分成單系統疾病和多系統疾病兩大類型。

(1)單系統疾病：

①單部位型：A.單骨損害；B.孤立的皮膚病變；C.孤立的淋巴結受累。

②多部位型：A.多部位骨損害；B.多部位淋巴結受累。

(2)多系統疾病：指多器官受累。

尚有報導將單系統疾病中的多部位型與多系統疾病，統稱為彌散型LCH，並對比型採取較強的化療方案。

實驗室檢查：

1.外周血 全身彌散型LCH 常有中度到重度以上的貧血、網織紅細胞和白細胞可輕度增多，血小板常減少，少數病例可有白細胞減少。

2.骨髓檢查 LCH 患者大多數骨髓增生正常，少數可呈增生活躍或減低。北京兒童醫院報導的LCH 59 例中，有7 例表現不同程度的骨髓增生減低及(或)巨核細胞減少，提示骨髓功能障礙，骨髓中網狀細胞多數正常，僅少數有輕度增多，在綜合國內470 例報導中，僅有4 例見到異常網狀細胞，1 例見到吞噬紅細胞網狀細胞。說明少數LCH 骨髓有侵犯，故此項檢查僅在發現有外周血象異常時再做。

3.血沉 部分病例可見血沉增快。

4.肝腎功能 部分病例有肝功能異常，則提示預後不良。內容包括SAST、SALT、鹼性磷酸酶和血膽紅素增高，血漿蛋白減低，凝血酶原時間延長，纖維蛋白原含量和部分凝血活酶生成試驗減低等。腎功能包括尿滲透壓，有尿崩症者應測尿相對密度和做限水試驗。

5.血氣分析 如出現明顯的低氧血症，則提示有肺功能受損。

6.病理檢查 此症確診的關鍵在於病理檢查發現朗格漢斯細胞的組織浸潤。因此，應儘可能做活體組織檢查。有新出現的皮疹者應做皮疹壓片，如能做皮疹部位的皮膚活檢則更為可靠；有淋巴結腫大者，可做淋巴結活檢，有骨質破壞者，可做腫物刮除，同時將刮除物做病理檢查，或在骨質破壞處用粗針作穿刺抽液作塗片檢查。有條件單位，應將以上標本送檢做透視電鏡下的超微結構檢查，以期發現陽性的朗格漢斯細胞顆粒(Birbeck 顆粒)。

7.免疫組織化學染色 如前所述，近年發現朗格漢斯細胞具有CD1a 的免疫表型，以抗CD1a 單抗作免疫組化染色呈特異性陽性反應。此外對以下四種酶也可呈陽性反應，即S-100 神經蛋白、α-D-甘露糖酶、ATP 酶和花生凝集素。有條件時，可做以上染色檢查以利確診。

其他輔助檢查：

1.X 射線檢查 胸部X 射線檢查可見肺部有網點狀陰影，重者可見囊狀氣腫、蜂窩樣肺，極易發生肺氣腫、氣胸等。骨骼X 射線可見單部位或多部位骨質缺損，表現溶骨性損害。如發現有一部位病變，應加攝其他部位骨骼像，依次為頭顱、脊柱、骨盆和四肢近端骨骼。

2.肺功能檢查 肺部病變嚴重者可出現不同程度的肺功能不全，多提示預後不良。

3.免疫學檢查 鑒於此症常牽涉到免疫調節功能紊亂，如表現T 細胞亞群數量異常和T 輔助與T 抑制細胞的比例失常，故有條件單位應進行T 細胞亞群的表型分析、淋巴母細胞轉換試驗和血清免疫球蛋白定量等。

治療方案

LCH 是一組異質性疾病，個體病情差異很大，因此治療必須個體化。顯然有一部分病人可自發緩解，然多數病人仍需治療。年齡、病變範圍及重要臟器有無功能損害，是選擇治療方法的主要依據。目前治療措施有病灶局部手術清除、局部放療、化療及免疫治療。

1.病灶清除術 局灶性骨EG，首選病灶清除術，也可在術後再加用局部放療。效果均十分滿意，大多能根治，復發率低。孤立的淋巴結或皮膚病變也可仿照骨EG 的處理原則進行。有時復發的無症狀局灶病變，經幾周至幾月可自行消退。

2.放射治療 由於人們對LCH 了解的深化及化療的發展，目前放療的套用已較前明顯減少。放療的適應證為局限性病灶，在臨床觀察下有擴大趨勢，負重部位的骨病灶，病變累及或壓迫重要臟器可能造成嚴重功能損害，且上述病變又難以手術清除者。

局限性骨病灶是放療的主要適應證，每天照射200cGy，總量600～1000cGy，有效率達90%以上。18 歲以上者放療後易復發，故劑量宜加大為1500～2000cGy。新近出現症狀的尿崩症患者，行下丘腦-垂體區放療效果較好，幾乎每例都有效，劑量及療程同上述骨病灶。全部尿崩症患者的放療有效率僅38%，但治療後加壓素的用量可明顯減少。症狀開始後1 周內即行放療的早期患者，放療後大多無需用加壓素。經CT 或MRI 證實下丘腦-垂體有腫塊病灶的早期尿崩症患者，放療的效果最為肯定。多灶或廣泛的皮膚病變、內臟病損，大多不適合放療。惟有經全身化療後少數未消退的局限病灶，可試合併放療，如乳突或局限的椎體病變。放療的併發症不少見。總量低於2000cGy 者，急性或亞急性併發症罕見。但生長發育障礙、繼發性腫瘤等晚期併發症屢有報導，故應嚴格掌握放療指征。

3.化學治療 由於至今對LCH 是否為腫瘤性疾患尚有爭論，同時考慮到化療的不良反應，故同樣應從嚴掌握適應證。化療的主要指征為病變累及多臟器、多部位。年齡小的兒童有潛在發展為全身性病變的趨勢，也常選用化療。如按分期積分系統評價，則分期差、積分高者應選化療。此外，部分作者認為LCH 是一種免疫性疾病，應予以免疫抑制劑，實際上這和化療藥物有很大的重疊，從此角度考慮，化療也有套用指征。單藥抑聯合化療意見不一，但較多的報告聯合化療的效果並不優於單藥化療。

常用的化療藥物有長春花生物鹼(長春新鹼(VCR)、硫酸長春鹼(VLB))、巰嘌呤(6-巰基嘌呤)、甲氨蝶呤(MTX)、柔紅黴素(DNR)等。近幾年選用依託泊苷(VP-16)或替尼泊苷(VM26)較多，因其療效更好。近年來報告核苷類藥物氟達拉濱(fludara)、2-氯脫氧腺苷(2CD)及噴司他丁對其他化療藥物無效的LCH 也有效。有報導對2-CDA 耐藥者，改用2-CDA 合併阿糖胞苷(Ara-C)聯合治療，部分患者有效。所有化療藥的劑量一般宜低於治療腫瘤的用量，療程4～6 周，評價療效應在停藥l～2 月後進行。治療或觀察期間病情有明顯進展者可更換藥物。

上述化療藥物也常和腎上腺皮質激素合用，部分病例單用激素也有療效，療程也以4～6 周為宜，忌長期套用。烷化劑也曾用於LCH，但因其有誘發腫瘤的可能，目前已少用。化療的療效，包括長期及暫時有效率在30%～65%，存活率為62%～67%，各家報導有一定差異。獲緩解的病例是否需維持治療，意見尚不一致。大多數復發者再次採用以往有反應的藥物，大多仍有效。

4.免疫治療 早在20 世紀80 年代即有報告，套用從天然胸腺浸出物連續分級分離片段獲得的胸腺激素製劑-抑素(suppressine)治療LCH，認為其可特異性誘導抑制性T 淋巴細胞的分化和成熟。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級者的總有效率為51%，組胺受體2 陽性的T 細胞明顯降低者，療效高達75%，但此後的臨床試驗中療效未被肯定。環孢素治療LCH 可通過抑制性T 細胞的回升發揮療效，劑量為6mg/kg，隔天口服，8 個月後部分病人病變有明顯消退。干擾素(IFNα)全身或局部病灶內注射，有報導取得一定的療效，環孢素（CsA）和干擾素（IFNα）的確切療效將有待擴大臨床套用後再作評價。有多系統累及者經異體骨髓移植取得滿意效果的個案報告，和肝功嚴重損害並發肝功能衰竭者行異體肝移植，也有成功的個例報告。上述治療新動向值得關注。

預防及預後

預後：LCH 各型、各級間，個體間的預後相差甚大。孤立性骨、皮膚損害者，預後最好。多發骨病損者，預後也良好，均無致死的報告。即使有多臟器累及，如化療後6 周內有良好反應者，預後也好，有報導認為是最有意義的預後指標。2歲以內發病、有廣泛內臟及皮膚累及者預後較差，如不治療多於4～6 月內死亡。即使經治療控制病情後，也可發生一次或多次復發。血細胞減少、肝功明顯異常、脾大及嬰兒生長停止，也是不良的預後因素。LCH 的自然死亡率約為70%，經充分治療的病例，死亡率僅約27%。國內140 例平均隨診44 個月，痊癒46 例(32.9%)、死亡62 例(43.6%)，其中LSD、HSCD 及EG 的死亡率分別為92.1%、22.2%及0%，和國外報告相近。呼吸衰竭是重要的死因，占70%以上，其他死因為感染、肝功衰竭。國外大宗病例報告全部LCH 患者的8 年生存率約為60%。治療有效者的後遺症有尿崩、下丘腦/垂體軸功能不全、智力障礙、發育不良和性成熟障礙，及肺纖維化、肝硬化等。