納美芬

納美芬(nalmefene)作為一種特異性嗎啡受體阻斷劑，結構為6位亞甲基的納曲酮類似物，該藥系1975年合成，並於1995年上市，現已漸成為納洛酮的替代產品。

基本介紹

• 中文名：納美芬
• 外文名：nalmefene
• 類型：藥物
• 合成：1975年

基本信息

中文名稱：納美芬

中文別名：(5α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-6-methylenemorphinan-3,14-diol；(5Α)-17-(環丙基甲基)-4,5-環氧-6-亞甲基嗎啡喃-3,14-二醇；

英文名稱：(4R,4aS,7aS,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-7-methylidene-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol

英文別名：6-desoxy-6-methylenenaltrexone; Nalmetreno; Alcofene; Revex; Arthene;

CAS號：55096-26-9

分子式：C₂₁H₂₅NO₃

分子量：339.42800

精確質量：339.18300

PSA：52.93000

LogP：2.45040

物化性質

熔點：188 - 190ºC

儲存條件：2-8ºC

化學性質

從乙酸乙酯結晶，熔點188～190℃

生產方法

納酮(Naltrexone[16590-41-3])和三苯基甲基溴化鐫進行Wittig反應，即得納美芬。

相關藥品信息

分類名稱

一級分類：神經系統藥物 二級分類：鎮痛藥物 三級分類：其他

藥品英文名

Nalmefene

藥品別名

ORF-11676

藥物劑型

注射劑　納美芬注射劑(REVEX()是由Ohmeda製劑公司開發,於1995年4月17日獲得FDA批准上市的,是該藥目前唯一的上市劑型。該製劑有兩種規格0.1g·L-1和1g·L-1的生理鹽水溶液(pH3.9)。REVEX 0.1g·L-1規格,主要用於逆轉術後阿片類藥物過度的作用,避免引起完全的逆轉和急性疼痛。REVEX 1g·L-1規格主要用於搶救已知的或可疑的服用阿片樣藥物過量的危重患者。肌注或皮下注射與靜注本品具生物等效性。肌注和皮下注射本品的絕對生物利用度分別為(101.5±8.1)%和(99.7±6.9)%。肌注(2.3±1.1)h後,皮下注射(1.5±1.2)h後納美芬達最大血藥濃度,緊急情況下靜注1mg劑量在5~15min就可達到治療濃度。Satya等研究了REVEX(的穩定性,在該處方的pH條件下,藥物穩定,只有在加熱後才會發生降解,主要的降解產物為毒性更小的2,2’-聚二納美芬。此外,納美芬常的配伍穩定性好,配伍0.9%氯化鈉注射液、0.45%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液和0.45%氯化鈉注射液的混合溶液、林格乳酸鹽注射液、含5%葡萄糖的林格乳酸鹽注射液和5%碳酸氫鹽注射液的混合溶液,每種不同溶劑的濃度為0.01g·L-1藥物溶液在4℃、室溫(21℃)和40℃下保存0,24,48,72h後,含量沒有明顯變化。

皮下植入劑 Lauren等製備了納美芬可緩釋6個月的皮下植入劑(或植入棒),將納美芬與乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)混合後,填入2.8mm×27mm的棒中,並用EVA包衣以控制釋放。單根植入劑的含藥量為(80.1±6.0)mg。體外釋放結果表明未用EVA包衣的植入劑釋藥迅速,而經過EVA包衣的植入劑能持續釋放很長時間。包衣增重25%的植入劑體外釋放量為0.36mg·d-1·rod-1,在大鼠體內實驗的釋放量為0.29mg·d-1·rod-1,並能維持6個月時間。目前國內引進的納美芬長效緩釋製劑緩釋時間可維持1年左右。

透皮製劑　Simon等申請了關於納美芬透皮給藥製劑的專利。將過飽和的納美芬分散在基質中,使貯庫中納美芬的局部濃度為總重量的10%~35%。聚乙二醇單月桂酸酯(PEGML)在基質中的濃度為單位質量的0.25~0.60之間,不同PEGML含有不同分子質量的PEG成分,PEG(200~400)ML較為理想。

藥理作用

納美芬是μ、κ、α阿片受體阻斷劑,能競爭性拮抗各類阿片受體,尤其對μ受體有很強的親和力。在人體的腦內和外周組織都存在著β-內啡肽、腦啡肽等阿片樣內源性物質。這些物質對神經、內分泌、呼吸及心血管等生理功能起著重要的調節作用。納美芬在與外周阿片受體結合後,還能與腦幹等部位的阿片受體結合,從而阻斷內源性阿片樣物質在身體應激狀態下引起的中樞神經呼吸和循環系統等產生的一系列症狀。納美芬透過血腦屏障的能力與它所成的鹽的種類有很大的關係,甲碘納美芬不能透過血腦屏障,而鹽酸納美芬較易透過血腦屏障。納美芬靜注2min即可產生受體拮抗作用,5min之內可阻斷80%的大腦阿片受體。它廣泛分布於組織中,在肝臟與葡糖苷酸結合併緩慢代謝形成非活性物質,從尿中以原形排泄的量不足5%,但納美芬的排泄對於腎末期疾病患者而言有很大改變,晚期腎病患者的清除半衰期從正常者的(10.2±2.2) h增至(26.1±9.9) h。納美芬的t1/2約為11h,口服吸收迅速,生物利用度高達40%~50%,而納絡酮的t1/2僅為1~2h,納美芬的作用持續時間比多數阿片受體激動劑(除美沙酮和右丙氧芬)都長。

藥動學

本品可被吸收，但由於有明顯的首過代謝，其生物利用度很低。主要在肝內代謝成失活的葡萄糖醛酸化合物，並隨尿排出。有一部分用量經膽道排出，並進行腸肝循環。其消除t1/2約為10h。

適應證

1.逆轉手術後的中樞抑制。2.已知或疑有類阿片藥物過量。

禁忌證

對本品過敏者、哺乳者禁用。

注意事項

1.心臟病或原發性高血壓患者慎用。2.對類阿片藥物依賴者應慎用本品，謹防發生戒斷綜合徵。

不良反應

1.可見噁心、嘔吐、心動過速、高血壓、發熱和頭暈。2.使用較高劑量或後來才發現患者是類阿片成癮者就會出現戒斷綜合徵。

用法用量

1.治療術後的中樞抑制：開始靜脈注射100μg/ml的本品0.25μg/kg，2～5min後再給予0.25μg/kg，直至逆轉達到滿意的程度。累積劑量在1μg以上並不會產生更好的效用。患者如處於可能增加心血管疾病的情況下，應使用50μg/ml的本品0.1μg/kg。2.治療已知或疑及類阿片超量者：開始給予0.5mg(以體重70kg為準)，如必要，可在2～5min以後再給1mg。如總用量達到1.5mg仍未見效，再增加用量也不會產生更好的效果。如懷疑患者是成癮者，建議開始的劑量應當是0.1mg，如2min內未出現戒斷綜合徵的症狀，才能使用常用量。藥物相互作用

(尚不明確)

藥物評價

參見納洛酮。

臨床套用

臨床上納美芬除了具有阿片受體拮抗劑的傳統用途,如:抗休克、治療酒精中毒、嗎啡類藥物中毒的治療、麻醉催醒外,還可用於心力衰竭、治療脊髓損傷、減肥、胃腸功能紊亂,腦保護等。同時,由於同體內內源性物質競爭與阿片受體的作用,納美芬能刺激黃體激素(LH)及促性腺激素的釋放,因此還可能套用於治療男性性功能障礙及一些功能紊亂。

預防戒毒患者復吸方面，由於納美芬生物利用度高，且無濫用的可能，具有的特殊藥理學性質使它比目前其它的阿片受體拮抗劑（比如納曲酮）在預防戒毒患者的復吸上有更大的優勢。目前是最有效的、副作用最小的、沒有殘留的阿片類毒品拮抗劑，套用納美芬長效緩釋劑防止復吸是最有效、最可靠、最安全、最理想的治療方法。