1999年，發行個人首張EP《Inside Wants Out》。2000年，與哥倫比亞唱片公司簽約。2001年，發行首張錄音室專輯《Room for Squares》。2003年，憑藉歌曲《Your Body Is a Wonderland》獲得第45屆葛萊美獎最佳流行男歌手獎；同年，發行第二張錄音室專輯《Heavier Things》。2005年，憑藉歌曲《Daughters》獲得第47屆葛萊美獎最佳流行男歌手獎，該曲還獲得了年度歌曲獎。2006年，第三張錄音室專輯《Continuum》正式發行，該專輯獲得第49屆葛萊美獎最佳流行演唱專輯，專輯曲目《Waiting on the World to Change》則讓約翰·梅爾獲得了最佳流行男歌手。2007年，入選《時代》年度全球最具影響力人物。2009年，憑藉歌曲《Say》《Gravity》分別獲得了第51屆葛萊美獎的最佳流行男歌手和最佳搖滾歌手；同年，推出錄音室專輯《Battle Studies》。
2010年，因爭議採訪而淡出公眾視野。2012年，發行第五張錄音室專輯《Born and Raised》回歸。2013年，第六張錄音室專輯《Paradise Valley》正式發行。2017年，推出第七張錄音室專輯《The Search for Everything》。2018年，發行個人單曲《New Light》。
約翰·梅爾在康乃狄克州的費爾菲爾德長大，從小就受著音樂廣播中的流行樂薰陶。13歲時，鄰居給了他一盤藍調藝人Stevie Ray Vaughan的磁帶，這是他第一次接觸藍調音樂。自此，約翰·梅爾開始學起吉他，兩年後便在當地藍調酒吧登台演出。高中時期，他還與幾個朋友組建了一支名為“Villanova Junction”的樂隊。
2001年6月，發行首張錄音室專輯《Room for Squares》，John Alagia擔任專輯製作人，電吉他成為了專輯的主導樂器；專輯曲目《83》還入選了電影《緣分天注定》的原聲大碟；同年，在貝斯手David LaBruyere和鼓手Nir Zidkiyahu的幫助下，約翰·梅爾展開了首次全美巡演。2002年8月，其歌曲《No Such Thing》入圍了第19屆MTV音樂錄影帶大獎最佳新晉藝人錄影帶；同年，被《滾石》雜誌評為“2002年最值得期待的10位新人”之一。
2003年2月11日，發行現場專輯《Any Given Thursday》，6萬4千張的首周銷量取得了美國公告牌專輯榜第17名；2月23日，憑藉歌曲《Your Body Is a Wonderland》獲得第45屆葛萊美獎最佳流行男歌手獎，他還入圍了最佳新人獎；9月5日，獲得第16屆波士頓音樂獎年度藝人獎；9月9日，發行第二張錄音室專輯《Heavier Things》，以31萬6千張的首周銷量空降公告牌專輯榜冠軍；該專輯由傑克·約瑟夫·普奇製作，風格以成人另類為主；11月，獲得電台音樂獎年度成人時代電台藝人獎。
2006年6月16日，獲得第37屆美國作曲家名人堂哈爾·大衛星光大獎；9月12日，第三張錄音室專輯《Continuum》正式發行，以30萬張的首周銷量取得了公告牌專輯榜亞軍；該專輯由約翰·梅爾親自製作，無論是曲風還是唱腔都受到了藍調、爵士和老式R&B音樂的影響；12月12月，發行個人EP《The Village Sessions》，收錄了6首不插電曲目。
2007年2月11日，第49屆葛萊美獎揭曉，專輯《Continuum》獲得最佳流行演唱專輯，約翰·梅爾憑藉歌曲《Waiting on the World to Change》獲得了最佳流行男歌手；4月，入選《時代》年度全球最具影響力人物；同年，為電影《遺願清單》創作並演唱的主題曲《Say》正式發行。
2010年，因爭議採訪而淡出公眾視野，投入第五張錄音室專輯專輯的製作。2012年5月22日，第五張錄音室專輯《Born and Raised》正式發行，收錄了《Shadow Days》《Queen of California》等歌曲，以21萬9千張的首周銷量取得了公告牌專輯榜冠軍；8月，發行個人EP《The Complete 2012 Performances Collection》。《Born and Raised》
2014年，發行翻唱歌曲《XO》，該曲的原唱是碧昂斯。2015年，與Grateful Dead成員組建搖滾樂隊“Dead & Company”；10月起，隨樂隊展開“Grateful Dead 50周年巡迴演唱會”，並於除夕之夜在洛杉磯畫上演出句號。2016年，隨Dead & Company再次開啟巡演之路，在紐約、辛辛那提、波士頓等20座城市舉辦了24場演唱會，最後在加利福尼亞的山景城落下帷幕；11月17日，推出兩年來的首支單曲《Love On The Weekend》。
2017年4月14日，推出第七張錄音室專輯《The Search for Everything》，收錄了《Still Feel Like Your Man》《Helpless》等流行搖滾歌曲，發行首周以13萬2千張的銷量取得了公告牌專輯榜亞軍；隨後，展開了關於該專輯的個人巡演。
2018年5月10日，發行個人單曲《New Light》，由No I.D.和約翰·梅爾聯合製作；10月，在音樂節上首次表演了慢搖歌曲《I Guess I Just Feel Like》。2019年2月，《I Guess I Just Feel Like》正式發行。
2005年葛萊美獎後台
《Born and Raised》
