磺胺製劑

磺胺（Sulfonamides, SAs）製劑是指具有對氨基苯磺醯胺結構的一類藥物製劑的總稱，是一類用於預防和治療細菌感染性疾病的化學治療藥物。磺胺製劑抗菌譜廣，對大多數革蘭氏陽性和許多革蘭氏陰性細菌有效。

基本介紹

• 中文名：磺胺製劑
• 英文名：Sulfonamides, SAs
• 別稱：對氨基苯磺醯胺結構
• 分子量：172.20

概述

在磺胺製劑問世之前，西醫對於炎症，尤其是對流行性腦膜炎、肺炎、敗血症等，都因無特效藥而感到非常棘手。1932年，德國化學家合成了一種名為“百浪多息”的紅色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用於治療丹毒等疾患。

令人奇怪的是“百浪多息”只有在體內才能殺死鏈球菌，而在試管內則不能。巴黎巴斯德研究所的特雷富埃爾和他的同事斷定，“百浪多息”一定是在體內變成了對細菌有效的另一種東西。於是他們著手對“百浪多息”的有效成分進行分析，分解出“氨苯磺胺”。其實，早在1908年就有人合成過這種化合物，可惜它的醫療價值當時沒有被人們發現。磺胺的名字很快在醫療界廣泛傳播開來。

1937年制出“磺胺吡啶”，1939年制出“磺胺噻唑”，1941年制出了“磺胺嘧啶”……

磺胺製劑是抑菌藥，它通過干擾細菌的葉酸代謝而抑制細菌的生長繁殖。與人和哺乳動物細胞不同，對磺胺藥敏感的細菌不能直接利用周圍環境中的葉酸，只能利用對氨苯甲酸(PABA)和二氫蝶啶，在細菌體內經二氫葉酸合成酶的催化合成二氫葉酸，再經二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸。四氫葉酸的活化型是一碳單位的傳遞體，在嘌呤和嘧啶核苷酸形成過程中起著重要的傳遞作用。磺胺藥的結構和PABA相似，因而可與PABA競爭二氫葉酸合成酶。

研究歷史

磺胺類藥物屬於化學合成抗菌藥，均含有氨苯磺醯胺的基本結構，在醫學和多種動物的許多感染性疾病防治中具有重要的地位。磺胺類藥物具有抗菌譜廣、可以口服或注射、吸收迅速，有的能通過血腦屏障滲入腦脊液、較為穩定、不易變質等優點。一般而言，只有保持了游離對位氨基時才有抗菌活性；氨基端取代的化合物須在體內解離，放出遊離氨基，才有抗菌作用；取代磺醯氨基上的氫原子，可以得到許多抗菌效力更強的磺胺藥。

磺胺類藥是三十年代發現的能有效防治全身性細菌性感染的第一類化療藥物。最先被使用的磺胺藥物是I·G·法本公司的百浪多息，由G·多馬克（GerhardDomagk，1895—1964）開始用於治療鏈球菌和葡萄球菌感染的動物試驗。多馬克是一位受過專業培養的內科醫生，從探索某些染料套用於醫學上的可能性這樣觀點出發，開始對染料進行系統的研究。當時有一種新合成的染料，這是一種桔紅色的化合物，其商品名稱為百浪多息。1932年，多馬克發現注射這種染料對老鼠的鏈球菌感染非常有效。1933年多馬克通過非常直接的途徑發現百浪多息的作用對人類也是適用的並被試用於臨床。1939年，多馬克由於自己的發明而光榮地獲得了諾貝爾醫學或生理學獎。巴斯德研究所的丹尼爾·博維特（DanieleBovet，1907—）認識到並非所有百浪多息分子都是獲得明顯抗菌作用所必需的。博維特等發現該化合物雖然對試管內的細菌毫無殺傷作用，但在人體組織中卻能分解成為對氨基苯磺醯胺。福爾諾（Fourneau）發現對氨基苯磺醯胺具有與百浪多息相同的效力，並且該藥物很快投入使用。對氨基苯磺醯胺的研製成功，引起了人們對其它各種含磺醯胺基的化合物進行檢驗的熱情。劍橋大學P·法爾茲（PaulFildes）和D·D·伍茲（D.D.Woods）對磺胺類藥物作用的方式提出非議。根據他們的觀察，在試管內對氨基苯磺醯胺對於從不同的培養基培養出來的生物體具有強弱不同的效果。酵母提取物含有抑制藥效的的物質。當培養基含酵母提取物時需要更大量的磺胺來殺死細菌。這種作用與把琥珀酸脫氫為富馬酸的過程中，丙二酸對琥珀酸脫氫酶所起的抑制作用是相似的。伍茲發現酵母提取物所含的對氨基苯（甲）酸（PABA）與具有對抗作用的對氨基苯磺醯胺極為相似。這種對抗作用發生在生物體需要對氨基苯（甲）酸的生物新陳代謝過程中。幾年後，在對葉酸的研究中發現，對氨基苯（甲）酸是葉酸分子的一個組成部分。

當存在大量的對氨基苯磺醯胺時，那些本身具有合成葉酸功能的細菌造酸功能就受到阻礙。某些無害的細菌，還有高等動物需要從食物中攝取現成的葉酸，因而不會受到對氨基苯磺醯胺的傷害。法爾茲提出，設計某些與新陳代謝所需的物質相似的藥物應該是可能的。於是很多化學工作者公開了這樣一些對抗藥的作用Pyrathiame能抑制那些不能合成維生素B1的生物體的生長，泛磺酸對那些需要泛酸的生物體顯示一種類似的對抗作用。總的來說這次對化學療法的探討並沒有取得驚人的進展，因為微生物有許多獲得營養的本領，而我們對於它們新陳代謝過程仍然是所知極少。接著面臨的問題在於使用某種藥物後，經常出現在某種細菌身上不斷增強的免疫力。這是艾利希早已意識到的問題。雖然很容易把易受影響的菌株殺死，但具有抵抗能力的細菌能生存下來並取得優勢。

在臨床上現已大部被抗生素及喹諾酮類藥取代，但由於磺胺藥有對某些感染性疾病（如流腦、鼠疫）、具有療效良好，使用方便、性質穩定、價格低廉等優點，故在抗感染的藥物中仍占一定地位。此後高效、長效而副作用較少的品種陸續出現，而更重要的是甲氧苄胺嘧啶（TMP）的發現，1968年以來與磺胺藥如磺胺甲基異惡唑（SMZ）、磺胺嘧啶（SD）等合用後，抗菌活性明顯增強，抗菌和治療範圍也有增廣。

理化性質

基本結構

臨床常用的磺胺製劑都是以對位氨基苯磺醯胺（簡稱磺胺）為基本結構的衍生物。

磺醯胺基上的氫，可被不同雜環取代，形成不同種類的磺胺製劑。它們與母體磺胺相比，具有效價高、毒性小、抗菌譜廣、口服易吸收等優點。對位上的游離氨基是抗菌活性部分，若被取代，則失去抗菌作用。必須在體內分解後重新釋出氨基，才能恢復活性。

性狀

C6H8O2N2S分子量：172.20

抗菌機理

磺胺製劑主要在肝臟中代謝成乙醯化物和葡萄糖醛酸苷，兩者均無治療作用。主要經腎小球濾過由腎臟排泄，由腎小管排泌或重吸收的量甚微。孕婦套用這些藥物時，高濃度的藥物會進入胎兒體內。磺胺製劑與血清蛋白的結合是鬆散和可逆的，結合率的變化較多。因結合狀態下的磺胺無活性，且無彌散作用，故其結合程度影響其抗菌效果、分布和排泄。

由於多數磺胺製劑，特別是其乙醯化代謝物溶解度低，故可在腎小管內沉積。一般應選用溶解性較大的同型藥物，如磺胺異惡唑和磺胺甲惡唑，且患者應充分飲水。為避免發生結晶尿和腎臟損害，液體攝入量應充分，使每日尿量不少於1200~1500ml。腎功能不全時禁用磺胺製劑。

細菌不能直接利用其生長環境中的葉酸，而是利用環境中的對氨苯甲酸（PABA）和二氫喋啶、谷氨酸在菌體內的二氫葉酸合成酶催化下合成二氫葉酸。二氫葉酸在二氫葉酸還原酶的作用下形成四氫葉酸，四氫葉酸作為一碳單位轉移酶的輔酶，參與核酸前體物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸是細菌生長繁殖所必須的成分。磺胺製劑的化學結構與PABA類似，能與PABA競爭二氫葉酸合成酶，影響了二氫葉酸的合成，因而使細菌生長和繁殖受到抑制。由於磺胺製劑只能抑菌而無殺菌作用，所以消除體內病原菌最終需依靠機體的防禦能力。為了保證磺胺製劑在競爭中占優勢，在臨床用藥時應注意：①用量充足，首次劑量必須加倍，使血中磺胺的濃度大大超過PABA的量。②膿液和壞死組織中含有大量PABA，應洗創後再用藥。③應避免與體內能分解出PABA的藥合用，如普魯卡因。

抗菌作用

磺胺製劑對許多革蘭氏陽性菌和一些革蘭氏陰性菌、諾卡氏菌屬、衣原體屬和某些原蟲（如瘧原蟲和阿米巴原蟲）均有抑制作用。在陽性菌中高度敏感者有鏈球菌和肺炎球菌；中度敏感者有葡萄球菌和產氣莢膜桿菌。陰性菌中敏感者有腦膜炎球菌、大腸桿菌、變形桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌、鼠疫桿菌。對病毒、螺旋體、錐蟲無效。對立克次氏體不但無效，反能促進其繁殖。普遍認為不同的磺胺製劑，其抗菌力的差別是在量的方面，而不在質的方面。對某一種類型細菌效價最高的化合物，對其他類型的菌效價也高。

磺胺製劑能抑制革蘭氏陽性菌及一些陰性菌。對其高度敏感的細菌有：鏈球菌、肺炎球菌、沙門氏菌、化膿棒狀桿菌、大腸桿菌。對葡萄球菌、肺炎桿菌、巴氏桿菌、炭疽桿菌、志賀氏桿菌、亞利桑那菌等有抑制作用，對危害家禽的某些原蟲也有作用。

對磺胺製劑敏感的細菌，在體內外均能獲得耐藥性，而且對一種磺胺產生耐藥性後，對其它磺胺也往往產生交叉耐藥性，但耐磺胺類藥的細菌對其它抗菌藥物仍然敏感。

臨床套用

根據臨床使用情況，可分為三類：

①腸道易吸收的磺胺藥。主要用於全身感染，如敗血症、尿路感染、傷寒、骨髓炎等。根據藥物作用時間的長短分為短效、中效和長效類。短效類在腸道吸收快，排泄快，半衰期為5～6小時，每日需服4次，如磺胺二甲嘧啶（SM2）、磺胺異惡唑（SIZ）；中效類的半衰期為10～24小時，每日服藥2次，如磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基異惡唑（SMZ）；長效類的半衰期為24小時以上，如磺胺甲氧嘧啶（SMD）、磺胺二甲氧嘧啶（SDM）等。

②腸道難吸收的磺胺藥。能在腸道保持較高的藥物濃度。主要用於腸道感染如菌痢、腸炎等，如酞磺胺噻唑（PST）。

③外用磺胺藥。主要用於灼傷感染、化膿性創面感雜、眼科疾病等，如磺胺醋醯（SA）、磺胺嘧啶銀鹽（SD-Ag）、甲磺滅膿（SML）。

經長期高度選擇，有些毒性大的磺胺製劑逐漸被淘汰，如磺胺噻唑（ST）、磺胺甲基嘧啶（SM）、磺胺甲氧達嗪（SMP）。實際用於臨床僅3～4種（SD、SIZ、SMZ、SA），雖然許多細菌對磺胺製劑產生抗藥性，但由於磺胺製劑價格便宜，使用方便，而且也不會產生象廣譜抗生素常引起的腸道菌群失調，故磺胺敏感菌仍主要選用磺胺藥來治療，其效價與抗生素相當或更高些。

磺胺製劑的普通給藥方法是定時間隔口服，為儘快達到足夠的有效血藥濃度，開始時宜加倍劑量。又因這些藥物排泄較快，要維持血藥濃度就必須反覆多次給藥。

臨床主要用於以下幾方面：

①流行性腦脊髓膜炎。各種磺胺藥中，以SD滲入腦脊液的濃度最高，故治療腦膜炎時，首選SD。輕症可口服給藥。重症用其鈉鹽作靜脈注射。

②尿道感染。一般選用溶解度較大、原形從尿中排出多的磺胺藥。常用SIZ、SMZ。SMZ常與抗菌增效劑（TMP）按5:1比例，製成複方新諾明片，抗菌作用可增數倍到數十倍。

③呼吸道及咽部感染。由細菌引起的急性上、下呼吸道感染。臨床常用SMZ+TMP。

④腸道感染。一般選用胃腸道難吸收的磺胺藥。但抗磺胺藥的腸道菌株已有增加，所以在治療時，可配用一些易吸收的磺胺藥，如SMZ+TMP。

⑤局部感染。選外用磺胺藥。眼部疾患常用SA，燒傷和創傷感染可選用SD-Ag、SML，兩者都有抗綠膿桿菌作用。SML化學結構與磺胺並不完全相同，因此不受PABA的影響。

TMP抗菌譜與磺胺相似，對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有效。其抗菌作用是抑菌而不是殺菌。臨床主要作抗菌增效劑套用。TMP的抗菌機理是抑制二氫葉酸還原酶，妨礙四氫葉酸的合成。所以TMP與磺胺合用時，可以使細菌的葉酸合成受到雙重阻斷作用，這不僅增強了抗菌力，同時亦可減少抗藥性產生。因此，TMP的發現，使磺胺藥在抗菌治療中有了新的發展。TMP口服吸收完全，分布於全身，以肺、肝、膽汁中濃度高，可透入腦脊液，大部以原形從腎排出，半衰期10小時。臨床上TMP常與SMZ配成混合製劑複方新諾明使用，因二者的體內過程和半衰期較一致,能在體內始終保持比較穩定的濃度，而發揮協同增效作用。臨床上常用來治療急性和慢性尿道或呼吸道感染。對淋病、嚴重的腸道感染和心內膜炎也均有療效。TMP毒性低，雖然人體在合成四氫葉酸過程中，也需二氫葉酸還原酶，實驗證明，TMP對哺乳動物二氫葉酸還原酶的親合力比對細菌二氫葉酸還原酶的親合力要小1萬至幾萬倍。使TMP有可能對細菌發揮明顯抑制作用時而對人和哺乳動物機體毒性不大，所以一般治療量不引起葉酸缺乏。大劑量、長期服用，少數患者可出現白細胞和血小板減少，可用四氫葉酸治療。動物實驗發現TMP有致畸作用，故孕婦禁用。

用法和劑量

磺胺製劑很多，現僅將較為常用的藥物劑量介紹如下：

全身用磺胺製劑 通常首劑用負荷量，但在治療尿路感染時（磺胺製劑的主要用途）則既無必要，也不能用首劑負荷量。在為大多數其他目的使用該類藥物時也很少有此必要。磺胺異惡唑的成人口服劑量為1g，每4~6小時1次（如用負荷劑量，則為2~4g）。兒童口服劑量為每日150mg，分6次給予；負荷劑量為75mg/kg。

磺胺甲惡唑口服劑量成人為1g，每日2~3次，兒童為25~30mg/kg，每日2次（負荷劑量為成人2g，兒童50~60mg/kg）。

磺胺嘧啶的劑量用法與磺胺異惡唑相同。磺胺甲二唑的劑量為成人500~1000mg，每日3~4次，兒童每日30~45mg/kg，分4次套用。

局部使用磺胺製劑 磺胺嘧啶銀和磺胺米隆局部用於預防灼傷感染。磺胺醋醯可用於治療眼部感染。

抗藥性

細菌與藥物反覆接觸後，對藥物的敏感性下降甚至消失。細菌對磺胺製劑易產生抗藥性，尤其在用量或療程不足時更易出現。產生抗藥性的原因，可能是細菌改變代謝途徑，如產生較多二氫葉酸合成酶，或能直接利用環境中的葉酸，腸道菌叢常通過R因子的轉移而傳播。當與抗菌增效劑合用時，可減少或延緩抗藥性發生。細菌對各類磺胺製劑之間有交叉抗藥性，即細菌對某一磺胺製劑產生耐藥後，對另一種磺胺藥也無效。但與其他抗菌藥間無交叉抗藥現象。因磺胺藥的作用是抑菌而不是殺菌，故要保證磺胺類藥物的抗菌作用，必須在一段足夠長的時間內維持有效的血藥濃度。

藥代動力學

口服磺胺製劑主要在小腸吸收，血藥濃度在4～6小時內達到高峰。藥物吸收後分布於全身各組織中，以血、肝、腎含量最高。多數磺胺製劑能透入腦脊液中。藥物吸收入血後有相當一部分與血漿蛋白結合，結合後的磺胺製劑暫時失去抗菌作用，不能透入到腦脊液中，不被肝代謝，不被腎排泄。但結合比較疏鬆，時有小量釋放，故不影響藥效。長效磺胺與血漿蛋白結合率高，所以在體內維持時間長。磺胺製劑還能透入腦膜積液和其他積液，以及通過胎盤進入胎循環，故孕婦用磺胺治療應慎重。

磺胺製劑主要在肝內代謝，部分與葡萄糖醛酸結合而失效，部分經過乙醯化形成乙醯化磺胺而失效。磺胺乙醯化後，溶解度降低，特別在酸性尿中溶解度更小，易在尿中析出結晶，而損害腎臟。各種磺胺製劑的乙醯化程度不同。

磺胺製劑（難吸收的除外）的主要排泄器官是腎臟。以原型和乙醯化磺胺以及少量葡萄糖醛酸結合物從尿中排出。

不良反應

難吸收的磺胺製劑極少引起不良反應。易吸收的不良反應發生率約占5%。

①過敏反應。最常見為皮疹、藥熱。一般在用藥後5～9天發生，特別多見於兒童。磺胺製劑之間有交叉過敏，因此當病人對某一磺胺製劑產生過敏後，換用其他磺胺製劑是不安全的。一旦發生過敏反應，應立即停藥。長效類磺胺製劑由於與血漿蛋白結合率高，停藥數天血中仍有藥物存在，故危險性很大。

②腎臟損害。由於乙醯化磺胺溶解度低，尤其在尿液偏酸時，易在腎小管中析出結晶，引起血尿、尿痛、尿閉等症狀。為預防此毒性反應的發生，可採取下述措施來預防：加服碳酸氫鹽或檸檬酸鹽使尿液鹼化，增加排出物的溶解度；大量飲水，增加尿量，也可降低排出物的濃度；老人和腎功能不良者應慎用。

③造血系統的影響。磺胺製劑能抑制骨髓白細胞形成，引起白細胞減少症。偶見粒細胞缺乏，停藥後可恢復。長期套用磺胺製劑治療應檢查血象。對先天缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶者可引起溶血性貧血。磺胺製劑可通過母體進入胎兒循環，與游離膽紅素競爭血漿蛋白結合部位，使游離膽紅素濃度升高，引起核黃疸。對孕婦、新生兒尤其早產兒不宜使用。

④中樞神經系統和胃腸道反應。多由於磺胺達到足量所致。