磷酸奧司他韋

磷酸奧司他韋

磷酸奧司他韋(Oseltamivirphosphate)就是人們經常說的“達菲”(Tamiflu)。有羅氏(Roche)集團生產銷售,於1999年在瑞士上市2001年在我國上市,是對付禽流感、甲型H1N1流感病毒和乙型流感病毒最常用,也是最有效的藥物之一,能夠極大地減輕流感併發症的發生,也可以減少其它藥品的使用,而且達菲可以使流感患者的存活率提高大約37%。但是同時也具有較大的副作用,特別是對兒童而言。而且它的價格比較昂貴每天服用兩次,每次75mg,藥品零售價相當於每天60元,5天一個療程相當於300元左右,另外,在患流感前服用達菲,對流感無預防作用。

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磷酸奧司他韋及中間體

產品名稱:磷酸奧司他韋
化學名稱:(3R,4R,5S)-4-乙醯胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽
英文名稱:Oseltamivir phosphate; Ethyl(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-pentan-3-yloxycyclohexene-1-carboxylate phosphate
分 子 式:C16H28N2O4.H3PO4
分 子 量:410.40
外 觀:白色至黃白色粉末
CAS 登錄:204255-11-8
磷酸奧司他韋中間體:
中文名稱:5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧代-雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯
化學名稱:(1S,5R,6S)-5-(1-Ethyl-propoxy)-7-oxa-bicyclo[4.1.0]hept-3-ene-3-carboxylic acid
ethyl ester
CAS No.: 204254-96-6
分 子 式:C14H22O4
分 子 量:254.33
外 觀:白色或類白色結晶性粉末
用 途:磷酸奧司他韋中間體
中文名稱:(3R,4R,5S)-4-N-乙醯基(叔丁基)氨基-5-N,N-二烯丙基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯單鹽酸鹽
英文名稱:1-Cyclohexene-1-carboxylic acid,
4-[acetyl(1,1-dimethylethyl)amino]-5-(di-2-propen-1-ylamino)-3-(1-ethylpropoxy)-, ethyl ester, hydrochloride (1:1), (3R,4R,5S)-
分 子 式:C26H44N2O4.HCl
分 子 量:485.11
CAS No.:651324-08-2
外 觀:白色或類白色結晶性粉末
用 途:磷酸奧司他韋中間體

藥理毒理

磷酸奧司他韋的化學名稱為(3R,4R,5S)-4-乙醯胺-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯,化學物質登記號CASRN為196618-13-0。奧司他韋口服後經肝臟和腸道酯酶迅速催化轉化為其活性代謝物奧司他韋羧酸,奧司他韋羧酸的構型與神經氨酸的過渡態相似,能夠競爭性地與流感病毒神經氨酸酶(NA,neu-raminidase,也有稱作神經氨酸苷酶)的活動位點結合,因而是一種強效的高選擇性的流感病毒NA抑制劑(NAIs),它主要通過干擾病毒從被感染的宿主細胞中釋放,從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。
在III期臨床試驗中,病人從出現臨床症狀後開始用磷酸奧司他韋治療,不超過60小時。這種治療顯著縮短了流感症狀和體徵持續的時間,最多時減少45小時。與安慰劑對照,確診為流行性感冒的病人服用磷酸奧司他韋可使疾病的嚴重程度減輕大約40%。更重要的是,磷酸奧司他韋減少那些與抗生素治療流感受相關的併發症的發生率,在健康年輕成年人群減少50%,老年人群減少75%。這些併發症包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。
達菲達菲
對自然獲得的和實驗室獲得的流行感冒進行的研究顯示:套用磷酸奧司他韋並沒有損害人類對感染的正常的抗體反應。受試者對流感滅活疫苗的抗體反應並沒有受磷酸奧司他韋的影響。
對病毒耐藥的可能性給予了深入的研究。在臨床分離株中,病毒耐藥性的發生率取決於亞型,大約為2%。耐藥病毒的攜帶者可以象正常情況一樣清除病毒,臨床上並沒有趨於惡化的跡象。耐藥基因型無優勢可言,並且對人的感染性降低。
達菲的化學結構式達菲的化學結構式

副作用及注意事項

日本衛生部門對抗流感藥物“達菲”可能產生的副作用展開調查。2007年,2月26日午夜,一名14歲男孩在服用“達菲”後從仙台市一座公寓樓的11層跳下身亡,這是日本在過去17個月裡發生的第18起與這種暢銷藥物有關的青少年死亡事件。在這起最新死亡案件中,這名男孩的醫生讓其連續服用“達菲”5天。26日,這名男孩服用了2片“達菲”。當晚,在其醒來後,他告訴其母親他要去洗手間,然後,他卻拉開正門走了出去。他母親感覺有些不對勁,並跟了過去。當她看到他正在爬上一個1.3米高的欄桿時,她大聲呼叫。警方說,這名男孩沒有做出任何回應就一頭跳了下去。警方表示,他們不認為這名男孩是想自殺。
兩周前,一名14歲少女在服用達菲之後,從愛知縣蒲郡市一座公寓樓跳下死亡。目前,日本厚生勞動省已要求進口“達菲”的廠家收集服用過這種抗流感藥病人的健康情況。在這起事件發生後,日本厚生勞動大臣柳澤伯夫呼籲大眾保持冷靜。他說:“我們需要確鑿的證據。”厚生勞動省稱,醫藥公司報告說,截止到去年11月,已有54名服用“達菲”的人在日本死亡。
美國食品和藥品管理局(FDA)去年11月曾警告說,“達菲”可能會在患者,特別是兒童中引起精神錯亂和幻覺等嚴重的副作用,甚至造成死亡。該局提議對美國境內的“達菲”的說明書進行修改,並建議醫生和父母們仔細閱讀說明書,對服藥後的患者也要進行密切觀察。
但生產該藥的瑞士羅氏製藥公司說,因“達菲”副作用而導致的死亡率並不高於流感受害者的死亡率。
由此可見雖然達菲對流感病毒有奇效,但是不可濫用,否則會有嚴重的副作用發生,還可能使病毒產生抗藥性,這樣,達菲就沒有什麼作用了。

原料問題

全球H5N1亞型高致病性禽流感疫情的發展,使中國政府和企業都在分別加緊進行抗禽流感藥物的儲備和生產。瑞士羅氏公司生產的達菲在全球多個國家抗禽流感藥物儲備中搶到先機,成為世界衛生組織推薦的抗禽流感最有效的預治藥物,中國內地計畫中的禽流感藥物儲備中,達菲也是主要藥品之一。
達菲的主要原料——莽草酸,90%來自中國內地。羅氏聲稱放寬生產許可,中國內地企業積極要求和羅氏合作,進行本土化生產達菲或研究生產類達菲的熱鬧聲中。 然而,西安第一家生產莽草酸的企業——陝西惠科植物開發有限公司已經停止生產莽草酸,原因很簡單:買不到可以提取莽草酸的原料——八角。此外,西安泰華天然生物製藥有限公司、西安天一生物有限公司、西安富捷藥業有限公司等提煉企業的莽草酸生產線也都停止運轉。
達菲被認為是迄今為止對禽流感最有療效的藥物後,全球對達菲的市場需求膨脹,達菲的主要原料莽草酸一下子成了搶手貨,價格上漲幾倍。據了解,由於莽草酸以往主要用於腫瘤、消炎等藥品,市場需求不大,從事莽草酸提煉的企業也屈指可數,主要集中在西安,公司規模一般不大,而且,莽草酸幾乎在每家公司的產品結構中都算次產品,不處於主導地位。最近流行的甲型H1N1流感,感染早期用達菲有效。對於臨床確診病例,達菲使用劑量為75mg bid 。
因為達菲引起的事情
1.羅氏製藥有限公司是奧司他韋的專利持有人,目前他們生產的奧司他韋磷酸鹽膠囊劑(商品名中國大陸稱達菲,港譯特敏福,台灣譯為克流感)是市場上唯一的奧司他韋製劑。2005年10月間,由於禽流感在世界範圍的擴散,全球掀起一股搶購達菲的風潮,羅氏也因為不肯開放奧司他韋的專利權、限制達菲銷售等行為而遭到廣泛的譴責。
2.今年甲型H1N1流感大流行,很多人都去買八角,因為他們知道達菲的主要原料莽草酸就來自八角,認為多食用可以預防流感。其實不然,因為八角烹飪的使用,莽草酸形成的機率較低,而且八角食用過多,還可能會中毒。
八角八角

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