甲硫氨醯

甲硫氨醯氨肽酶作為抗腫瘤、抗感染藥物靶點的研究進展.方法查閱近幾年國內外有關文獻資料並進行分析綜述.結果人源Ⅱ型甲硫氨醯氨肽酶是抗腫瘤血管生成藥物TNP-470在細胞內的分子靶點

甲硫氨醯簡介

目的總結近年來,細菌和真菌體內的甲硫氨醯氨肽酶可以作為抗感染藥物的靶點.結論研究甲硫氨醯氨肽酶及其抑制劑對於發現新型抗腫瘤和抗感染藥物有重要意義.

簡單信息

大腸桿菌和人源Ⅰ型甲硫氨醯氨肽酶的性質和抑制劑研究
專業：分子藥理學
主題：甲硫氨醯氨肽酶高通量篩選抑制劑選擇性定點突變大腸桿菌

內容摘要

負責剪下新生多肽或蛋白N末端甲硫氨酸的甲硫氨醯氨肽酶(methionineaminopeptidase,MetAP)是一類二價金屬離子依賴的蛋白酶,對維持細胞正常生理功能具有重要作用.甲硫氨醯氨肽酶是潛在的抗細菌、抗真菌的腫瘤治療分子靶點.該工作第一部分以大腸桿菌甲硫氨醯氨肽酶(Escherichiacolimethionineaminopeptidase,EcMetAP1)為靶分子,建立了Co(Ⅱ)-EcMetAP1的高通量篩選(highthroughputscreening,HTS)模型,得到兩個微摩爾級活性化合物編號為SH00010081和SH00011746,經結構改造提高活性抑制到100nM,並具一定的抗金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌活性.第二部分工作重點是首次從原核大腸桿菌系統中成功表達並純化得到人源Ⅰ型甲硫氨醯氨肽酶(humantypeⅠmethionineaminopeptidase,HsMetAP1),性質研究表明該酶具有水解硫酯底物Met-S-Gly-Phe的活性,其最佳pH值範圍是6.5-7.0,Co(Ⅱ)和Zn(Ⅱ)結合的HsMetAP1對底物具有一定的選擇性.針對Co(Ⅱ)-HsMetAP1建立了高通量篩選模型,並得到一系列微摩爾級活性化合物,這些化合物能抑制EcMetAP1和酵母Ⅰ型甲硫氨醯氨肽酶(SaccharomycescerevisiaetypeⅠmethionineaminopeptidase,ScMetAP1),但不抑制人源Ⅱ型甲硫氨醯氨肽酶(humantypeⅡmethionineaminopeptidase,HsMetAP2).其中編號為Luo276,Luo288和Luo302-3的化合物具有明顯的抗腫瘤細胞增殖活性