生物標記物

生物標記物(biomarker)是近年來隨著免疫學和分子生物學技術的發展而提出的一類與細胞生長增殖有關的標誌物。

基本介紹

• 中文名：生物標記物
• 外文名：Biological markers
• 作用：細胞生長增殖有關的標誌物
• 套用：臨床套用

基本簡介

生物標記物(biomarker)不僅可從分子水平探討發病機制，而且在準確、敏感地評價早期、低水平的損害方面有著獨特的優勢，可提供早期預警，很大程度上為臨床醫生提供了輔助診斷的依據。

代謝標記物

骨代謝標記物

通過測定尿中吡啶諾林(pyridinoline，PYD)及I型膠原N尾端交聯肽(NTX-I)和C尾端交聯肽(CTX-I)水平可反映骨I型膠原的代謝。研究發現OA患者中PYD水平明顯升高，進展期OA患者尿中CTX-I水平明顯高於對照組。血清降鈣素作為一種反映骨合成的標記物在OA患者的研究中表現出不一致的結果。

利用現有的骨代謝標記物反映OA病情欠滿意。更多學者致力於挖掘更具特異性、敏感性的反映軟骨和滑膜代謝的標記物。

軟骨代謝標記物

可通過數種標記物的檢測反映軟骨Ⅱ型膠原的合成代謝，其中，Ⅱ型膠原羧基木端肽(CTX-Ⅱ)最為重要。多項研究已證實0A和RA患者中尿CTX-Ⅱ水平明顯升高。通過測定血清PIICP(procollagen type Ⅱ C-terminalpropeptide，Ⅱ型前膠原羧基端前肽)發現Ⅱ型膠原合成在OA早期階段即有增加。Rousseau[2]利用ELISA法測定PIIANP，發現其水平在OA患者中降低。Deberg[3]發現了軟骨II型膠原2種降解產物肽：Coll2-1及Coll 2-1 NO2水平在OA患者中升高。Charni[4]發現膝OA患者中尿HELIX-Ⅱ水平較健康對照組顯著升高。表1 骨，軟骨，滑膜代謝標記物的BIPED分類組織分子合成標記物降解標記物BIPED 分類方法骨Ⅰ型膠原

臨床套用

診斷性標記物

儘管目前研究的大部分標記物水平(CTX-Ⅱ，COMP，PYD等)在大部OA個體中明顯升高，但在一定比率患者中卻表現出正常水平。這提示這些標記物單獨作為OA診斷工具仍不具備足夠敏感性。在無髖OA影像學特徵性表現的患者中，血COMP的升高已被觀察到與髖部相關症狀(疼痛，僵直)有關聯，但在膝OA患者中無此發現。COMP和NTX-I被發現與老年女性OA患者影像學進展有一定相關，在影像學表現超過4年的絕經後膝OA女性患者中，COMP和NTX-I水平升高。研究發現在伴有膝部創傷的患者中，在X線尚無表現但已有關節鏡下發現的軟骨退化的早期階段，滑液中PIICP水平即有升高，Chevalier發現滑液中CTX-Ⅱ水平在影像學無表現的OA早期階段即有升高，且其水平較對照組升高達三倍之多。

總之，儘管一些標記物可能在OA早期階段即明顯升高，但這些標記物因缺乏足夠敏感性，特異性尚不能被單獨用於個體OA患者的診斷。

疾病嚴重度標記物

疾病嚴重度標記物(burden ofdiseasemarkers)主要評估OA的嚴重程度或累及範圍，特別是某一時間點的疾病情況。在一項71例女性OA患者的研究中發現，全身多發性OA患者中CRP，PYD，YKL-40，MMP-3和nMP-1水平相對於僅罹患膝OA患者明顯升高。Elliott在一項包含多人種樣本病例的大型研究中發現白色人種HA水平相對黑種人明顯升高，男性高於女性。另一項含291例白人膝OA患者的研究發現：血COMP水平隨著患者K-L(Kellgren-Lawrence grades)評分增加而顯著升高。Garnero在324例絕經後婦女中研究發現，不同部位OA患者尿中CTX-Ⅱ水平也不相同，提示可以此鑑別不同部位的OA。

用於評估疾病嚴重程度的標記物與那些用於診斷的標記物參數相似，因此多數同時隸屬於以上兩類標記物。由於OA常存在於1個以上部位且常伴有各部位症狀不同程度的疊加，因此，疾病嚴重度標記物目前僅套用於臨床研究，尚不能在個體患者中僅憑一種標記物精確地反映疾病嚴重程度。

疾病預後標記物

研究發現相對非進展期或控制期患者，進展期OA患者CTX-I及血清降鈣素水平較高，然而另外一些研究得出相反的結果。這可能由於：骨代謝標記物不僅反映出OA引起的軟骨下骨異常，同時也反映全身骨骼代謝情況，因此易受年齡、絕經、骨質疏鬆及其他骨骼系統疾病影響。

在一項172例4年以上病程原發性膝OA患者中研究發現，進展期患者滑液中Ⅱ型膠原代謝產物PIICP水平較非進展期患者明顯升高。鹿特丹研究中心隨訪1 235例膝和（或）髖OA患者6.6年發現CTX-Ⅱ和HELlX-Ⅱ水平的升高與膝和髖OA的患病率和病情進展密切相關。在另一項含333例髖OA患者的研究中發現，CTX-II和HA處於高水平狀態的患者伴有影像學上病情的迅速進展表現。Deberg[9]研究發現膝OA患者尿Coll2-l和Coll2-l NO2高水平狀態超過1年可預測以後3年間關節間隙狹窄程度的變化。Pavelka隨訪89例膝OA患者2年發現，HA高基礎水平狀態與OA影像學上迅速進展相關。Sharif對115例膝OA患者隨訪5年發現，進展期患者COMP基礎水平明顯高於非進展期患者。Garnero隨訪75例膝OA患者1年發現，低PIIANP水平和高CTX-Ⅱ水平患者相比對照組膝關節損害速度加快8倍。在一項230例膝OA患者的研究中發現，通過測定Ⅱ型膠原代謝產物(C2C，PIICP，C1，2C，PIICP)基礎水平可預測18個月間OA影像學進展。

由於在OA患者，關節損傷包含骨、軟骨、滑膜，因此使用數種標記物的組合預測疾病預後十分必要。

療效標記物

BRISK研究中心在一項為期1年含186例輕至中度OA患者的前瞻性研究中發現，選用二磷酸鹽製劑治療後，尿CTX-Ⅱ水平顯著降低。在一項含20l例膝OA患者的研究中發現，套用非類固醇抗炎藥治療後尿CTX-Ⅱ水平下降。Garnero在另一組選用COX-2抑制劑治療的膝OA患者中得到類似結果。

Christgau在212例膝OA患者中研究發現，高CTX-Ⅱ基礎水平患者在使用硫酸氨基葡萄糖治療超過3年後CTX-Ⅱ水平明顯下降。在一項含301例絕經後女性OA患者的研究中，選擇性雌激素受體調節劑可使尿CTX-Ⅱ水平明顯降低。Manicourt發現膝OA患者中，鮭魚降鈣素治療後尿CTX-Ⅱ，C2C和MMP-1，3水平明顯下降。

一旦關於OA患者對於軟骨蛋白活性藥物治療的反應標記物的相關評測得以完善，生物標記物可能提供更多治療對於軟骨循環作用的相關信息，這將極大補充完善由臨床和影像學提供的信息。

研究性標記物

研究性標記物(investigative markers)是一類無足夠依據包含於其他分類中的標記物，採用新的研究方法獲得的標記物可歸於此類。例如，研究發現尿液中存在一種與膝和髖OA密切相關的新型標記物並與K-L評分相關可被歸於此類。然而，數項關於編碼關節軟骨和細胞外基質蛋白基因的研究尚未得到足夠證據去證實這些基因的非同義突變是原發性OA的危險因素。研究性標記物的臨床套用尚有待時機，但它們提供了OA發病機理的新信息，臨床具潛在套用前景。

研究結論

在以往關於OA標記物的研究中，II型膠原降解產物CTX-Ⅱ似乎是迄今為止最有套用前景的標記物之一[6～8，12～16]。由於軟骨中可聚蛋白多糖大量存在且起重要作用，結合測量Ⅱ型膠原和軟骨可聚蛋白多糖合成和代謝產物可能比單一測量某一種標記物提供更多有效信息，發現系列高敏感性，特異性生物標記物組合和簡便行之有效的檢測方法用於OA的早期診斷，監測疾病進展，評估預後將是未來的研究方向。